Diabte et VIH le risque diabtique en pratique

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Diabète et VIHle risque diabétique en pratique

• Vendredi 12 Octobre 2007
• SFLS Strasbourg

Dr D. ZUCMAN Réseau ville hôpital Val de Seine,
Hôpital Foch (Suresnes)
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Quest-ce que le diabète?

• Augmentation chronique du taux de glucose dans le
  sang
• Le niveau pathologique est fixé par les études
  épidémiologiques des conséquences cliniques de
  lhyperglycémie
• Anomalies micro-vasculaires (rétinopathie,
  neuropathie, néphropathie diabétique)
• Atteinte des grosses artères maladies
  cardiovasculaires

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Définitions (OMS-1999/2003)

• Diabète
• Glycémie à jeun gt ou 1.27 g/L (7 mmol/L)
• Glycémie post-charge gt 2 g/L (11 mmol/L )
• Valeurs mesurées à 2 reprises
•  pré-diabète 
• Hyperglycémie Modérée à Jeun (HMJ)
• entre 1.10 et 1.26 g/L
• depuis 2003 1.00 à 1.26 g/L
• Intolérance au Glucose (IG) définie sur HGPO
• 1.40g/l (7.8 mmol) lt Glycémie post-charge gt 2 g/l
  (11 mmol/l)

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syndrome métabolique définition
2005(International Diabetes Federation
http//www.idf.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrome_d
efinition.pdf))

• Obésité centrale
• Tour de taille 94cm (homme), 80cm (femme)
  (valeurs européennes)
• Plus au moins 2 parmi
• TG 150 mg/dL (1.7 mmol/L) ou traitement
  hypotriglycéridémiant
• HDLc
• homme lt 40 mg/dL (1.03 mmol/L)
• femme lt 50 mg/dL (1.29 mmol/L)
• PA systolique 130 mmHg ou diastolique 85 mmHg
  ou antihypertenseur
• Glycémie à jeun 100 mg/dL (5.6 mmol/L) ou
  diabète de type 2 traité

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Métabolisme du glucose

• Glucose substance énergétique vitale
• cerveau
• Foie stockage/déstockage glycogène
• Muscles
• Glycémie équilibre production/utilisation
• Production du glucose
• alimentation (sucres rapides et sucres lents)
• production hépatique du glucose
• utilisation du glucose
• Oxydation pour fournir de lénergie
• stockage sous forme de glycogène

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Contrôle hormonal de la glycémie

• 4 hormones sont hyperglycémiantes
• Glucagon
• Cortisol
• Adrénaline
• Hormone de croissance
• 1 seule hormone est hypoglycémiante linsuline

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Physiopathologie du DT2
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Gènes impliqués dans le DT2

• Glucokinase hépatique (MODY-2)
• peroxisome-proliferatoractivated receptor
  ?(PPAR?) facteur nucléaire régulant laction de
  linsuline.
• Kir6.2 protéine régulant le canal potassique
  entrant qui détermine la sécrétion dinsuline
• calpaïne 10 cysteine protease dexpression
  ubiquitaire
• hepatocyte nuclear factor 1et 4 facteurs de
  transcription qui régulent la fonction de la
  cellule pancréatique
• transcription factor 7like 2 (TCF7L2) facteur de
  transcription qui régule l expression des gènes
  du pro-glucagon dans les cellules
  entéro-endocrine.
• SLC30A8 transporteur de zinc spécifique Cellule
  ß
• Gènes de développement pancréatique HHEX, IDE,
  EXT2, ALX4.

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Physiopathologie du diabète de type 2 autres
anomalies

• Anomalies mitochondriales notamment musculaires
  (Petersen KT, NEJM 2004 350664-671)
• Hypersécrétion de glucagon et carence de la voie
  des  incrétines 
• Atrophie du tissu adipeux
• Diabètes lipo-atrophiques humains
• Souris transgéniques
• Excès de tissu adipeux viscéral

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(No Transcript)
11
(No Transcript)
12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
(No Transcript)
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H.insulinosensibilisatrice
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Conséquences du diabète

• Symptômes liés au diabète
• Polyuro-polydypsie,
• Amaigrissement, asthénie, faiblesse musculaire
• Augmente le risque cardiovasculaire
• Majoration de hypertriglycéridémie
• Facteur de stéatose hépatique
• Augmentation risque infectieux
• Complications à long terme rétine, fonction
  rénale, système nerveux.
• Dégradation de la qualité de vie

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Diabète et infection à VIH épidémiologie

• Avant ARV diabète rare (excepté pentacarinat de
  lomidine)
• Sous ARV fréquent, augmentation des cas avec
  durée du traitement
• Prévalence du diabète (études transversales)
• 5 à 15 après 3 ans de trithérapie.
• Combien après 15 à 20 ans?
• Incidence annuelle (cohortes)
• Problème population de référence VIH-

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Prévalence du syndrome métabolique dans la
cohorte MACS (Palella F. IAS 2005. Abstract
TuPe2.2B18)

• 1278 hommes 710 HIV négatif et 568 HIV positif
  dont 411 sous HAART

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Diabète et infection à VIH épidémiologie USA

• Cohorte MACS (Brown TT Arch Intern Med. 2005
  1179-84)
• Prévalence 14 contre 5 HIV-
• Incidence annuelle 4.7 patients/années HIV
  contre 1.4 HIV-
• Étude WIHS 1785 femmes (Justman J JAIDS
  200332298-302). incidence du diabète
• sous IP 2.8 pour 100 patient/année
• Sous INRT 2 pour
• Naïfs dARV 1.2
• Témoins VIH négatif 1.4

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Diabète et infection à VIH autres cohortes

• Cohorte suisse (Ledergerber B Clin infect Dis.
  2007 45111-119)
• 14 500 patients HIV
• Incidence 0.44 pour 100 patients années
• Cohorte DAD (De Wit S Glasgow 2006 PL9.5)
• 23437 patients inclus
• 435 nouveaux cas de diabète apparus pendant le
  suivi
• Incidence du diabète 0.59/100 patients-année

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Facteurs de risque du diabète sous trithérapie

• Cohortes européennes et USA
• Âge,
• Poids
• D4T,
• Indinavir
• durée du traitement par ARV
• Parfois retrouvé DDID4T, DDItenofovir

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Diabète et infection à VIHcauses du diabète

• Lorigine du diabète est habituellement
  multifactorielle en partie iatrogène
• La responsabilité de la trithérapie concerne
• Les molécules en cours
• Les molécules antérieurement reçues ayant
  provoqué des lipodystrophies séquellaires
  modifiant durablement le métabolisme énergétique
• Lipo-atrophie périphérique
• Accumulation centrale des graisses
• Le rôle des facteurs associés à ne pas
  sous-estimer
• Génétiques (antécédents)
• âge
• Hépatite C, cirrhose, pancréatite
• Corticothérapie, transplantation, Interféron,
  hormone de croissance

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Lypodystrophie et anomalies du métabolisme
glucidique
p0.01
35.2
Pourcentage
p0.001
7.0
5.2
0.5
Intolérance au glucose glycémie à 2h gt140 mg/dL
Diabète glycémie à 2h gt200 mg/dL
Hadigan C et al. Clin Infect Dis 2001 32 130139
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Quels ARV sont  responsables  du diabète

• Les analogues nucléosidiques
• Implication suspectée dès 1993 pour DDI (Munschi
  MN Diabetes Care. 1994316-7).
• Plusieurs mécanismes possibles
• Atteinte pancréatique
• Altération des cellules ß
• Atteinte mitochondirale diffuse (foie, muscles,
  tissu adipeux)
• Par le biais de la lipo-atrophie induite

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Rôle  diabétogène  des INRT

• Effet de la D4T chez le volontaire sain
  (Fleischman A. CROI 2007 abstract 43)
• Essai en double aveugle contre placebo, 30 j
• 16 volontaires sains, D4T 30 ou 40 mgX2
• Clamp euglycémique hyperinsulinique
• Biopsie musculaire J0-J30
• Fonction mitochondriale par spectroscopie P31
  (phosphocréatine)
• Résultats
• DNA mitochondrial -52
• Débit de glucose -0.8 mg/kg/min
• Diminution de la fonction mitochondriale

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Rôle  diabétogène  des IP

• Très nombreux travaux in vitro
• Quelques études chez le volontaire sain
• Mécanismes daction multiples
• Inhibition de facteurs de transcription (SREBP)
  au niveau du tissu adipeux et hépatique (Bastard
  JP, Lancet 2002 1026)
• Inhibition du protéasome par les IP (Liang JS.
  Nat Med. 2001 1327-31).
• Inhibition des transporteurs de glucose GLUT 4
  (Murata H AIDS 2002 859-63)
• Inhibition de la maturation de la lamine (Caron M
  et AIDS. 2003 2437-44)

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Impact des IP sur la sensibilité à linsuline
ATV/r vs LPV/r chez des volontaires sains
clamp euglycémique hyperinsulinémique
ATV/r 300/100
LPV/r 400/100
À linclusion
ATV/r
LPV/r
0
180
n 23
n 24
Aire sous la courbe à 120 min 111,1 7,7
160
-5
140
110,6 8,5
-10
120
- 9
P 0,132
100
Diminution du taux délimination du glucose
stimulé par linsuline à J10 ()
-15
80
Taux de glucose moyen par OGTT (mg/dl)
95,3 6,5
-20
60
40
-25
- 25
20
P lt 0,05 par rapport à linclusion
P lt 0, 001
-30
0
P 0,023 (ATV/r vs LPV/r)
-20
0
20
30
60
90
120
150
180
Minutes
Noor MA. Lipodystrophy Workshop 2005, Dublin,
Abs. 16.
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Impact des IP sur la sensibilitéà linsuline
ATV/r vs ATV
clamp euglycémique hyperinsulinémique
ATV/r vs LPV/r 1
ATV vs LPV/r 2
ATV/r 300/100
LPV/r 400/100
ATV 400
LPV/r 400/100
0
0
n 23
n 24
n 20
n 20
-5
-5
lt -1
P NS
-10
-10
- 9
Diminution du taux délimination du glucose
stimulé par linsuline à J10 ()
P 0,132
-15
-15
-20
-20
-25
-25
- 25
- 24
P lt 0, 001
P 0, 008
-30
-30
P 0,023
1. Noor MA. Lipodystrophy Workshop 2005, Dublin,
Abs. 16 2. Noor MA. AIDS. 2004182137-2144.
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Quels sont les patients sous trithérapie à risque
de diabète

• Âgés
• Antécédents familiaux de diabète
• Surpoids
• Lipodystrophie
• Lipo-hypertrophie abdominale
• Lipo-atrophie périphérique
•  syndrome métabolique 
• Hépatite C, cirrhose, pancréatite,
• Antécédents thérapeutiques D4T, DDI, Indinavir,
  corticoïdes

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Comment dépister le risque de devenir diabétique

• Dans la population générale
• Les intolérants au glucose (IG) sont plus à
  risque de devenir diabétiques que les
   hyperglycémie modérée à jeun  (HMJ).
• risque de devenir diabétique à 12 ans
• 9,1 pour les HMJ,
• 32 pour les IG
• 44 pour les patients qui associent les 2.
• Pas de données disponibles pour les patients HIV

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Comment dépister le risque de devenir diabétique
en pratique

• Mesure le la glycémie
• À jeun
• Après charge en glucose (cas particuliers)
• Mesure le lhémoglobine glyquée
• Fixation du glucose sur lhémoglobine
• Dépendante de
• Glycémie moyenne
• Durée de vie des globules rouges (moyenne 3
  mois)
• Valeur normale lt6

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Hyperglycémie Provoquée par voie orale HGPO

• Mesure de la glycémie après prise orale de 75 g
  de glucose
• Permet de dépister le diabète
• Inconvénients rester 2 h à lhôpital, goût
  écurant
• Indiquée si glycémie à jeun  limite

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Intérêt de lHGPO chez 175 patients sous
trithérapie (Poizot-Martin Antiviral Therapy
2005 10L22.)

• 175 patients, âge moyen 40 ans, 39 femmes, BMI
  médian 22.3
• Résultats de lHGPO
• 10.9 diabète
• 12.6 intolérance au glucose
• 26.3 des patients présentent une résistance à
  linsuline
• 13.7 Insulinorésistance et intolérance au
  glucose
• 36.6 HGPO normale
• La surface du tissu adipeux viscéral diffère
  selon les groupes
• HGPO normale 97.4 /- 58.9
• Insulinorésistant 127.2 /- 69.5
• Intolérants au glucose 134.5 /- 79
• Insulinorésistance et intolérance au glucose
  173.5 /- 67.2
• diabétiques 164.8 /- 74.3

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Méthodes de mesure de linsulinorésistance

• Insulinorésistance-hyperinsulinisme
• Nombreuses définitions non consensuelles
• Insulinémie à jeungt15 mU/l
• Insulinémie après charge en glucose
• gt52.5 µU/ml femme
• gt 72 µU/ml homme
• Indice de HOMA (Homeostasis Model Assesment)
  glycémie à jeun (en mmol/l) x insulinémie à jeun
  en µU/ml/22.5) Rgt3
• Clamp euglycémique hyperinsulinique

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(No Transcript)
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Difficultés pratiques dinterprétation des tests

• Qualité mesure insulinémie
• Qualité du jeûne
• Hypertension portale

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Diabète et infection à VIHprévention

• Choisir les ARV les moins toxiques
• Dépister tôt les anomalies métaboliques
• Alimentation pauvre en sucre rapide
• éviter le surpoids
• Faire de lexercice
• Prendre en charge tous les facteurs de risque
  cardiovasculaire

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Diabète et infection à VIHconclusions

• Problème fréquent
• Mécanisme multi-factoriel en partie iatrogène
• Gravité propre
• Répercussion psychique et sur qualité de vie
• Prise en charge multi-disciplinaire