Diapositiva 1

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II Jornadas de Actualización sobre Insuficiencia
Cardiaca
Fisiología de la secreción de los péptidos
natriuréticos
Dr. Ramón J. Nuviala Servicio de Bioquímica
Clínica H.C.U. Lozano Blesa de Zaragoza
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Homeostasis del sistema circulatorio

• Mecanismos reguladores tradicionales
• Sistema renina-angiotensina-aldosterona
• Vasopresina
• Sistema nervioso simpático

• Actualmente
• Péptidos natriuréticos
• Enlace humoral entre corazón y riñón

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El corazón como glándula endocrinaPéptidos
natriuréticos

• Bold et al. (1981)
• Homogeneizado de miocardio auricular de ratas
• Rápida y potente respuesta natriurética
• Péptido natriurético atrial o auricular (ANP)
• Sudah et al. (1988)
• Experiencias y efectos similares con cerebro de
  porcino
• Péptido natriurético cerebral (BNP)
• Identificada más tarde como una hormona
  sintetizada y liberada casi en su totalidad por
  el ventrículo cardiaco

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La familia de los péptidos natriuréticos

• Se conocen actualmente 4 péptidos con estructura
  y funciones similares
• péptido natriuretico atrial o auricular (ANP)
• péptido natriurético cerebral (BNP)
• péptido natriurético C (CNP)
• urodilatina, forma ligeramente ampliada del ANP

• Estructura bioquímica
• polipéptidos con una estructura común en anillo
  de 17 aa(puente de disulfuro entre dos residuos
  de cisteína)
• 11 de los 17 aa del anillo son homólogos
• estructura anular resulta esencial para su unión
  al receptor y su actividad fisiológica

• Función fisiológica común diferentes efectos en
  tejidos relacionados con
• la regulación del sodio y
• la homeostasis de la presión sanguínea

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Péptido natriuretico atrial o auricular (ANP o
ANF)
Estructura polipéptido de 28 aa Se sintetiza
primariamente en aurículas, pero también en
cerebro, lóbulo anterior de glándula pituitaria,
pulmón y riñón Se almacena en los cardiomiocitos
auriculares en forma de gránulos como prohormona
o pro-ANP (formada por 126 aa) El estimulo para
su liberación es el aumento de tensión de la
pared auricular Tras su secreción a la
circulación se escinde en un extremo
aminoterminal o pro-ANP (98 aa) y el fragmento
carboxiterminal o ANP (biológicamente activo)
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Péptido natriuretico cerebral (BNP)
Estructura polipéptido de 32 aa Se sintetiza en
cardiomiocitos ventriculares aunque también en
cerebro y amnios Se almacena escasamente, por lo
que su sístesis y liberación son casi inmediatas
al estímulo recibido El estimulo para su
liberación es la distensión o el aumento de
presión sobre la pared ventricular Se genera como
un precursor de 134 aa (pre-proBNP) que se
escinde en un péptido de 108 aa (pro-BNP) y un
péptido señal de 26 aa Al pasar a la circulación
se escinde en un fragmento aminoterminal inactivo
o pro-BNP (76 aa) y el fragmento carboxiterminal
o BNP (biológicamente activo)
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Bioquímica del NT-proBNP
-26 aminoácido 108
pre-proBNP
cardiomiocito
1 108
-26 -1
señal
proBNP
1 76
77 108
NT-proBNP
sangre
BNP
La secreción de proBNP y BNP como respuesta a un
aumento de tensión sobre la pared miocárdica es
equimolar
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Bioquímica del NT-proBNP
proBNP
Escisión
NT-proBNP
BNP
COOH
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Péptido natriuretico C (CNP)
Estructura existen dos formas diferentes, una de
22 aa y otra de 53 aa. Difiere del ANP y BNP en
que no tiene la cadena polipeptídica del extremo
carboxiterminal Se sintetiza predominantemente en
las células del endotelio vascular (también en
cerebro, riñón, corazón y pulmón) El estimulo
para su liberación es la distensión mecánica que
ejerce la sangre sobre el endotelio
vascular Aunque no se conoce con total exactitud
su función, parece tener efectos vasodilatadores
y antiproliferativos sobre el músculo liso
preferentemente a nivel local
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Urodilatina
Estructura se trata de una forma ligeramente
ampliada del ANP con un total de 32 aa (ANP 4
aa) Se sintetiza en las células renales y se
excreta con la orina El estimulo para su
liberación se desconoce (?) Su función principal
parece ser la regulación de la reabsorción de
agua y sodio a nivel de los túbulos colectores
(?)
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ANP
NPR-A
GMPc

BNP
Efectos biológicos

NPR-B

NPR-C
CNP
Endocitosis Degradación en lisosomas
ANP, BNP y CNP
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(No Transcript)
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DEGRADACIÓN DE PEPTIDOS NATRIURETICOS(otras
alternativas)

• Mediante endopeptidasas neutras (metaloproteínas
  de Zn),
• localizadas en elevada concentración en

• túbulo contorneado proximal
• endotelio vascular
• músculo liso
• miocitos cardiacos

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(No Transcript)
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ELIMINACION DE LOS FRAGMENTOS N-terminales DE LOS
PEPTIDOS NATRIURETICOS

• Se filtran por vía renal (tamaño molecular
  pequeño)
• La correlación negativa observada entre los
  niveles de NT-proBNP y el aclaramiento de
  creatinina confirma esta vía de eliminación
• La cuantificación tanto del NT-proBNP como del
  NT-proANP en orina podría ayudar en el
  diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca (?)

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Efectos biológicos de los PN sobre el sistema
cardiovascular

• Disminución de la resistencia vascular periférica
• Aumento de la permeabilidad vascular
• Inhibición de la endotelina I
• Efectos antiproliferativos sobre el músculo liso
• Efecto final VASODILATACION

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Efectos biológicos de los PN sobre el riñón

• Inhibición de la secreción de renina-angiotensina
• Dilatación de las células mesangiales
• Dilatación de la arteriola renal aferente
• Constricción de la arteriola renal aferente
• Efecto final AUMENTA EL FILTRADO GLOMERULAR

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Efectos biológicos de los PN sobre la corteza
suprarrenal

• Inhibición de la sístesis de Aldosterona
• Aumenta la eliminación de Na (natriuresis)
• Aumento de la diuresis
• Efecto final DISMINUYE LA SOBRECARGA CIRCULATORIA

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Efectos biológicos de los PN sobre el Sistema
Nervioso
Sistema Nervioso Central

• Disminuye la secreción de corticotropina y
  vasopresina
• Reduce la avidez por la sal y la ingesta de agua

Sistema Nervioso Autónomo

• Disminución del tono simpático

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Funciones de los péptidos natriuréticos
Aumento del volumen sanguíneo
Osmolalidad plasmática ?
Eliminación de agua Eliminación de sodio

-
Dilatación miocárdica
-

Filtración glomerular

Vasopresina
ANP / BNP

Resistencia vascularperiférica
-
-



Renina
Angiotensina II
Aldosterona
-
Pérdida de sodio
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Por qué el péptido natriurético BNP y no el ANP?
ANP BNP
Localización cardíaca Aurícula Ventrículo
Secreción cardíaca basal
Respuesta de la transcripción genética al estímulo lenta rápida
Aumento en relación con la insuficiencia cardíaca
Vida media (min) 3 20
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Liberación cardíaca de los péptidos natriuréticos
Corazón normal
Insuficiencia cardíaca
ANP NT-proANP
BNP NT-proBNP
El corazón normal segrega (NT-pro)ANP y, en menor
medida, también (NT-pro)BNP. Esta es la razón por
la que se detecta (NT-pro)BNP en la sangre de
sujetos sanos.
En la insuficiencia cardíaca se liberan
(NT-pro)ANP y en mucha mayor cantidad
(NT-pro)BNP, lo que provoca un mayor gradiente de
concentración entre el corazón normal y el
afectado. Por ello, (NT-pro)BNP posee una mejor
sensibilidad clínica que (NT-pro)ANP.
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El NT-proBNP frente al BNP
BNP NT-proBNP
Utilidad clínica Comparable Comparable
Vida media (min) 20 60-120
Concentración plasmática
Variación intraindividual
Estabilidad in vitro a cualquier temperatura
Resistencia a ciclos de congelación/descongelación - 2-3 ciclos
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Diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca
Cut-offs del proBNP en función del colectivo de
pacientes en el que se utilice
125 pg/mL
300 pg/mL
Executive summary of the guidelines on the
diagnosis and treatment of acute heart failure
.The Task Force on Acute Heart Failure of the
European Society of Cardiology .European Heart
Journal Feb 2005

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Estudio ICON. Am Coll Cardiol 2005
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Variabilidad biológica de los PN en ausencia de
patología cardiaca

• Intraindividual (CV)
• BNP 43,6-58,6
• NT-proBNP 33,3
• Interindividual (CV)
• BNP 27,9-44,2
• NT-proBNP 36,5
• En mediciones seriadas se habla de cambios
  significativos ante aumentos de
• BNP 123-169 respecto al valor basal
• NT-proBNP 92 respecto al valor basal
• Wu et al. (2003) Am J Cardiol 92628-31

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Factores que afectan a las concentraciones de
péptidos natriuréticos

• Se ha comprobado aumento de su concentración con
• Ejercicio intenso
• Ingesta elevada de sal de forma continuada
• Inmersión en agua
• Edad de 3 a 5 veces más altas en gt75 años
• Mujeres ligeramente superiores (cambios en la
  estructura y función diastólica?)

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(No Transcript)
29
(No Transcript)
30
ANP
NPR-A
GMPc

BNP
Efectos biológicos

NPR-B

NPR-C
CNP
Endocitosis Degradación en lisosomas
ANP, BNP y CNP