Diapositiva 1

1
II JORNADAS DE ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE
CON HEPATOPATÍA VIRAL
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C RECEPTORES DE
TRASPLANTE HEPÁTICO
Luis Margusino Framiñán. Servicio de
Farmacia. CHU Juan Canalejo. La Coruña. Marzo
/ Abril 2007.
2

• HCC principal indicación de trasplante
  hepático.
• REINFECCIÓN POR VHC prácticamente universal.

INJERTO HEPÁTICO
SANGRE
VHC
CEL. EXTRA- HEPATICAS
?
VHC
3
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE
HEPÁTICO
Historia Natural de la Hepatitis C Recurrente
Hepatitis aguda
Hepatitis crónica agresiva
Hepatitis crónica leve
Eliminación espontánea
20-50
20
80
20
Pre-TH
Post-TH
1
50
20
50
4
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE
HEPÁTICO
Historia Natural de la Hepatitis C Recurrente
No Trasplante Postrasplante
5
HEPATITIS C PROGRESION A CIRROSIS
PACIENTES TRASPLANTADOS
PACIENTES NO TRASPLANTADOS
50
40
30
Probability of cirrhosis
20
10
0
20
40
0
Years of infection
Poynard, J Hepatol 2003
Gane, Liver Transpl 2003
6
Supervivencia tras trasplante hepático por
Cirrosis por VHC
PACIENTE
1er INJERTO
Wilcoxon Test plt 0.01
Wilcoxon Test plt 0.01
Organización Nacional de Trasplantes,
2005.
7
RECIDIVA DE INFECCION POR VHC
90-95
5-10
HEPATITIS AGUDA
NO LESION / LESION MINIMA
HEPATITIS CRONICA
20 - 40 a 5 años

• Sexo.
• Edad.
• Raza.
• Severidad.
• Tiempo recurrencia.

FORMAS GRAVES Cirrosis Hepatitis colestásica
fibrosante

• Profilaxis rechazo.
• CVP pretx.
• CVP posttx.
• CMV.
• VIH.

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PROBLEMA !!!

• Gran magnitud elevado número de pacientes
  sometidos a trasplante
• hepático se encentran infectados por VHC.
• Reinfección VHC inmediata y universal.
• Modificación de la historia natural enfermedad
• nula eliminación espontánea del VHC.
• mayor cronificación de la enfermedad.
• presencia de una hepatitis crónica colestásica.
• Aceleración de la historia natural de la
  enfermedad
• más rápida progresión de la fibrosis hacia
  cirrosis.
• mayor tasa de descompensación.
• menor supervivencia de injerto y paciente.

9
SOLUCIÓN!!!
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
Erradicación del VHC se asocia a una mejoría del
pronóstico

• RVS (RNA-VHC - 6 meses tras el fin del
  tratamiento) perdura 3 5 años 90.
• Necrosis e inflamación mejoran y perduran desde
  el final del tratamiento.
• Mejorías de fibrosis son evidentes tras 3 5
  años del final del tratamiento.

Bizollon T. Gut 2003 52283-7. Abdelmaleek MF.
Liver Transpl. 2004 10199-207.
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RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE
HEPATICO Momentos posibles de tratamiento
antiviral
5-10
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIA POR VHC
TRASPLANTE Recidiva de infección ? 100
HEPATITIS Inicio 4-12 sem.
FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable
(30 a 5 años)
90-95
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE
PRECOZ (preemptive)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE
TARDIO (tratamiento de hepatitis C)
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RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE
HEPATICO Momentos posibles de tratamiento
antiviral
5-10
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIA POR VHC
TRASPLANTE Recidiva de infección ? 100
HEPATITIS Inicio 4-12 sem.
FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable
(30 a 5 años)
90-95
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
12
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE

• Todos los pacientes se encuentran el lista de
  espera de tx. hepático.
• Entre un 70-80 de los pacientes están
  infectados por genotipo 1.
• Estudios observacionales prospectivos o
  retrospectivos.
• Sólo un estudio especifica que los pacientes son
  naïves al tratamiento.
• Se excluyen un alto porcentaje de pacientes por
  citopenias moderadas.
• Regímenes posológicos y duración de tratamiento
  muy variables.
• No se utiliza una variable común de resultados.

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TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
Autor Pacientes Tratamiento
Duración RV Recurrencia
(n/N) (media/mediana) ()
()
Crippin 15/32 - IFNa2b 1 MU/dÍa
(3) 8 semanas 33
100 (2002) - IFNa2b 3 MU/3v-s (6)
- IFNa2b 3 MU/3v-s (6) RBV 400
mg/día Thomas 20/27 - IFNa2b 5 MU/día
14 meses 60
67 (2003) Everson 102 -
IFNa2bRBV dosis crec. 6-12 meses
39 48 (2003) Forns 30/50
- IFNa2b 3MU/día 12 semanas
30 33 (2003) RBV 800
mg/día Mtnez-Bauer 50 - PegIFNa2a/RBV
lt 6 meses 38
33 (2006)
14
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
SELECCIÓN DE PACIENTES CON CIRROSIS-VHC PARA
TRATAMIENTO BASADO IFN
Consideración tratamiento Child-Pugh MELD
Recomendado 7 18 En casos
seleccionados 8-11 18-25 No
recomendado gt 11 gt 25
First International Liver Transplantation
Society Expert Panel Consensus Conf. on Liver
Transpl. and Hepatitis C
Wiesner RH. Liver transplantation, 2003.
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TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE

• Aplicabilidad
• - Cirrosis compensada (hepatocarcinoma).
• - Cirrosis descompensada con buen perfil
  virológico.
• genotipos 2 ó 3.
• genotipos 1 ó 4, con carga viral baja.
• - Sólo el 25 de pacientes VHC en lista de
  espera.
• Tratamiento
• - PegInterferon ribavirina hasta el trasplante.
• Resultados
• - RNA-VHC negativo en el momento del trasplante
  20 - 60.
• Infección VHC recurrente 33 - 100.
• RVS 20-25 .

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RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE
HEPATICO Momentos posibles de tratamiento
antiviral
5-10
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIA POR VHC
TRASPLANTE Recidiva de infección ? 100
HEPATITIS Inicio 4-12 sem.
FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable
(30 a 5 años)
90-95
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO
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TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO
Objetivo Prevención de la infección recurrente
por VHC.
Autor Pacientes Tratamiento
Duración RV Recurrencia
(n/N) (media/mediana) ()
()
Willems,B. 26 Altas dosis (6)
3 meses 0 - (2002)
Bajas dosis (3)
Placebo
(7) Davis, G. 18 Altas
dosis (6) 3 meses
0 - (2005) Bajas dosis (6)
Placebo (6)
18
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE
HEPATICO Momentos posibles de tratamiento
antiviral
5-10
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIA POR VHC
TRASPLANTE Recidiva de infección ? 100
HEPATITIS Inicio 4-12 sem.
FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable
(30 a 5 años)
90-95
TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE
PRECOZ (preemptive o anticipado)
19
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO

• Autor Pacientes Inicio Tratamiento
  Duración Susp. ? dosis RVS
• Singh 12/33 2 sem. IFNa 3 MU,
  3v/s 6 meses - - 0
• Control
• Sheiner 30/71 2 sem. IFNa2b 3 MU,
  3v/s 1 año 27 - 0
• (1998) Control
• Chalasani 26/54 3 sem. PegIFNa2a 180
  mcg/s 1 año 31 - 8
• (2005)
  Control
• Mazzaferro 36 3 sem. IFNa2b 3 MU,
  3v/s 1 año 0 50 33
• RBV 10
  mg/kg
• Sugawara 21/23 4 sem. IFNa2b 3-6 MU,
  3v/s 1 año 29 33 39
• (2004) DV RBV
  400-600 mg/día
• Shergill 51/124 2-6 sem. - IFNa2b ó
  PegIFNa2b 1 año 48 77 5
• (2005) - Idem
  RBV (400-800)
  91 18

20
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO

• Baja aplicabilidad por la situación basal del
  paciente (citopenias, IR).
• Sólo la terapia de combinación obtiene
  resultados satisfactorios.
• Se obtienen mejores resultados en trasplantes de
  donante vivo y
• en la infección por VHC?1.
• Muy baja tolerabilidad, requiriéndose
  modificaciones y suspensiones del tto.
• Posibilidad de sobretratamiento.

21
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO

• AUTOR PACIENTES
  TRATAMIENTO RECHAZO p .
• Singh 12/33 IFNa 3 MU, 3v/s
  8 NS
• Control
  8
• Sheiner 30/71 IFNa2b 3 MU, 3v/s
  57 NS
• (1998) Control 56
• Chalasani 26/54 PegIFNa2a 180 mcg/s
  12 0,5
• (2005)
  Control 21
• Mazzaferro 36 IFNa2b 3 MU, 3v/s
  0
• RBV 10
  mg/kg
• Sugawara 21/23 IFNa2b 3-6 MU, 3v/s
  26
• (2004) DV RBV
  400-600 mg/día
• Shergill 51/124 - IFNa2b ó PegIFNa2b
  11
• (2005) - Idem
  RBV (400-800)

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TRATAMIENTO ANTIVIRAL ANTICIPADO O PREVENTIVO
Recomendaciones generales

• Podría considerarse en pacientes que requieren
  un retrasplante hepático
• secundario a una enfermedad recurrente por VHC
  progresiva o pacientes
• coinfectados con VIH.
• Considerar los siguientes factores en el
  paciente candidato
• Estabilidad clínica del paciente (no durante su
  estancia en UCI).
• Parámetros hematológicos adecuados.
• No contraindicación a IFN y/o RBV.
• Definir antes del inicio del tratamiento las
  variables para interrupción
• del tratamiento.
• Extremar la precaución si se trasplanta otro
  órgano (corazón, riñón), por
• la probabilidad de incrementar la incidencia
  de rechazo.

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RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE
HEPATICO Momentos posibles de tratamiento
antiviral
5-10
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIA POR VHC
TRASPLANTE Recidiva de infección ? 100
HEPATITIS Inicio 4-12 sem.
FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable
(30 a 5 años)
90-95
TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE
TARDIO (tratamiento de hepatitis C)
24
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE POSTTX
HEPÁTICO
RVS IFN monoterapia 0
8 Wright-1994 Feray-1995Gane-1998 Cotler-2001
Stravitz-2004 Saab-2004 RBV
monoterapia 0 Gane-1998 PegIFNa2a
monoterapia 12 Chalasani-2005 IFNa2bRBV
5 - 30 Vera-2001 Shakil-2002 Lavezzo-2002
Firpi- 2002 Samuel- 2003 Bizollon-2003 Burra-2
006
25
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE POSTTX
HEPÁTICO
26
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE
Recomendaciones generales

• Es la estrategia terapéutica de elección en el
  entorno del trasplante hepático.
• Tratamiento elección Peginterferón
  Ribavirina.
• Tratar a los pacientes en la fase crónica cuando
  se evidencie fibrosis.
• Utilizar factores de crecimiento más precozmente
  que en el paciente
• inmunocompetente, principalmente EPO.

27
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE
HEPATICO Momentos posibles de tratamiento
antiviral
5-10
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIA POR VHC
TRASPLANTE Recidiva de infección ? 100
HEPATITIS Inicio 4-12 sem.
FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable
(30 a 5 años)
90-95
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE
PRECOZ (preemptive)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE
TARDIO (tratamiento de hepatitis C)
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RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE
HEPATICO Momentos posibles de tratamiento
antiviral
5-10
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIA POR VHC
TRASPLANTE Recidiva de infección ? 100
HEPATITIS Inicio 4-12 sem.
FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable
(30 a 5 años)
90-95
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE
PRECOZ (preemptive)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE
TARDIO (tratamiento de hepatitis C)
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RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE
HEPATICO Momentos posibles de tratamiento
antiviral
5-10
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIA POR VHC
TRASPLANTE Recidiva de infección ? 100
HEPATITIS Inicio 4-12 sem.
FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable
(30 a 5 años)
90-95
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE
TARDIO (tratamiento de hepatitis C)
30
ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes. 2.-
Selección del tratamiento antiviral
combinado. 3.- Régimen posológico. 4.- Duración
del tratamiento. 5.- Monitorizacion de la
efectividad del tratamiento. 6.- Monitorización
de la seguridad del tratamiento. 7.- Utilización
de terapias soporte.
31
ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.

• Lista espera 3-4 meses.
• Child ? 7.
• No citopenias moderadas.
• No depresión.
• No insuficiencia renal.
• Cirrosis no descompensada.
• Genotipos 2 ó 3 ( 1 y ? CVP).

TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE

• HCC recurrente.
• gt 6-12 meses post-tx hepático.
• Evidencia progresión fibrosis.
• Fibrosis ? 2.
• No contraindicaciones tto.
• Factores predictivos respuesta.

TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE
TARDIO (tratamiento de hepatitis C)
32
ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO

• 1.- Criterios de selección los pacientes.
• 2.- Selección del tratamiento antiviral
  combinado
• Peginterferón alfa2a ó Peginterferón alfa2b
  p
• 41 52 NS
• Ribavirina
  Ribavirina

Palau A, et al. Gastroenterol Hepatol. 2007 30
(Supl 1) 119-89.
33
ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO

• 1.- Criterios de selección los pacientes.
• 2.- Selección del tratamiento antiviral
  combinado.
• 3.- Régimen posológico
• Peginterferón alfa2a ..... 180 mcg/semana.
• Peginterferón alfa2b ..... 1,5 mcg/kg/semana.
• Ribavirina ..... 800-1200 mg/día (ajustada IR)

34
ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes. 2.-
Selección del tratamiento antiviral
combinado. 3.- Régimen posológico. 4.- Duración
del tratamiento
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE

• Hasta el trasplante hepático.
• (Modulación momento trasplante).

• Genotipos 1 ó 4 48 semanas.
• (RVT)
• Genotipos 2 ó 3 24 semanas
• (RVT)

TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE
TARDIO (tratamiento de hepatitis C)
35
ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes. 2.-
Selección del tratamiento antiviral
combinado. 3.- Régimen posológico. 4.- Duración
del tratamiento. 5.- Monitorizacion de la
efectividad del tratamiento PCR RNA-VHC
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE

• CVP pretrasplante hepático.
• CVP post-tx inmediato.
• CVP 6 meses post-trasplante.

TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE
TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

• CVP temprana (semana 12).
• CVP fin de tratamiento.
• CVP 6 meses fin tratamiento.

36
ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO

• 1.- Criterios de selección los pacientes.
• 2.- Selección del tratamiento antiviral
  combinado.
• 3.- Régimen posológico.
• 4.- Duración del tratamiento.
• 5.- Monitorizacion de la efectividad del
  tratamiento.
• 6.- Monitorización de la seguridad del
  tratamiento
• Sintomatología general síndrome pseudogripal,
  respiratorio, digestivo....
• Administración inflamación y enrojecimiento.
• Anemia, leucopenia y trombopenia.
• Parámetros de coagulación.
• Depresiónutilización de antagonistas de
  recaptación serotonina/reducción
• dosis IFN o suspensión
  temporal.
• Infecciones suspensión temporal o definitiva.
• Función hepática suspensión en caso de
  deterioro confirmado por biopsia.
• Rechazo Suspensión permantente de tratamiento.
  

37
ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO

• 1.- Criterios de selección los pacientes.
• 2.- Selección del tratamiento antiviral
  combinado.
• 3.- Régimen posológico.
• 4.- Duración del tratamiento.
• 5.- Monitorizacion de la efectividad del
  tratamiento.
• 6.- Monitorización de la seguridad del
  tratamiento.
• 7.- Utilización de terapias soporte
• Anemia ..... Sintomática ó ? Hb basal de 3 g/dl.
• EPO 40.000 ui/semana hasta Hcto. 36 o Hb basal.
  
• Considerar reducción 50 RBV o suspensión si no
  respuesta.
• Neutropenia ..... Leucocitos lt 1000 cel/ml.
• G-CSF 5 mcg/kg/semana hasta resolución.
• Considerar reducción IFN.

38
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE
HEPATICO Otros posibles tratamientos

• Tratamientos indefinidos.
• Retrasplante hepático.

Muchas gracias.