Socrates Castillo, MD outstanding lecture

1
NEUROCIENCIA DE LAS ADICCIONES

• SOCRATES CASTILLO, MD FAAP ASAM
• MEDICO INTERNISTA/ SUB ESPECIALISTA EN
  ADICCIONES/ ESPECIALISTA EN SALUD MENTAL

2
(No Transcript)
3

4
IMÁGENES IMPORTANTES EN MEDICINA DE ADICCION

• A continuacion, mostraremos imagenes relevantes
  para entender las adicciones como enfermedades
  del cerebro, con implicaciones Psicologico/Psiquia
  tricas

5
El Centro del problema
6
Cerebro reptiliano Sistema limbico
7
Cannabis Sativa
8
Factores que inciden en el consumo descontrolado
9
La marihuana hace el doble de dano
10
Victima de la sociedad y de un mal manejo medico
mi amigo ido a destiempo
11
Sitio especifico de accion de las drogas de abuso
12
Vias de Dopamina y Serotonina afectadas en las
adicciones
13
CIRCUITO DE ADICCIONES donde reside parte del
problema
14
NEUROBIOLOGIA DEL CRAVING( o Hambre por la
droga). Imagenes captadas luego de administrar
cocaina radiactiva
15
ROLE DE LAS PROTEINAS EN LA ADICCION la
evidencia de un marcador que revele el uso se
drogas 9 no importando el tiempo transcurrido)
16
NEURONAS DEL NUCLEUS ACCUMBENS EN ANIMALES MAYOR
SENSIBILIDAD EN DENDRITAS (engrosamiento
dendrital)
17
Despues de usar drogas de abuso hay
necesariamente que repararlo.
18
Al inicio razones para no usar..
19
PSICOLOGICASBIOLOGICASSOCIALES ESPIRITUALES

• Adiccion es una compleja enfermedad cerebral con
  las precedentes implicaciones

20
En su esencia es un proceso biologicoincluye un
agente y un substrato biologicosNestler and
Ahjanagian, 1997

• ADICCION

21
Agentes biologicos

• Drogas, las cuales se unen a receptores
  especificos
• Directa o indirectamente aumentan la transmision
  de dopamina

22
Objetivos de los agentes biologicos

• Neuronas en el nucleus acumbens experimentan un
  RUSH de dopamina
• Cambios celulares despues de una exposicion
  cronica
• Disminucion de la transmision de dopamina
• Otros cambios estructurales y funcionales

23
Neurociencia de las adicciones

• Craving
• Compulsion
• Problemas cognitivos
• Pobre entendimiento de la enfermedad por parte
  del paciente ( poor insight into illness)

24
Revision de las metas de esta presentacion

• Parte 1 neurociencia
• Revision del cerebro
• Circuito de recompensa
• Cambios derivados del uso de drogas
• Quien se convierte en adicto?
• Intervienen factores geneticos
• Factores ambientales

25
Parte 2 neurociencia aplicada

• Entendiendo el craving
• Correlacion de la compulsion
• Aspectos cognitivos del uso de drogas
• Farmacologia emergente para tratamiento de las
  adicciones

26
Circuitos cerebrales de la adiccionCorteza pre
frontal Control de los impulsosN.
Accumbens Motivacion (
DRIVE)Circuito de recompensa. N.
Accumbens y area Ventral / tegmental Circuito de
memoria . Amigdala e hipocampo


ACG
27
Cadena de circuitos de importancia en las
adicciones

• Circuito de recompensa ( nucleus accumbens y VTA)
• Circuito motivacional ( cuerpo estriado)
• Circuito de memoria y aprendizaje ( amigdala e
  hipocampo)
• Control de impulsos ( corteza frontal)

28
Que caracteristica en comun tienen esos circuitos?

• Todos reciben directamente dopamina de las
  neuronas especializadas productoras
• Conectadas unas a otras a traves de proyecciones
  neuronales, directa o indirectamente
• Transmision de glutamato
• No detectables por marcadores de PET scan

29
Estructuras Basicas de esos circuitos

• Nucleo accumbens
• Amigdala
• Cerebro anterior/lobulo frontal
• Area ventral tegmental

30
Parte II neurociencia aplicada

• Entendiendo el craving
• Correlacion con la compulsion
• Aspectos cognitivos del uso de drogas
• Tratamientos farmacologicos emergentes contra las
  adicciones

31
Craving ( hambre por la droga)

• Es el componente mas insidioso y persistente de
  la enfernmedad adictiva.
• Cita Dakis amd OBrien, 2005

32
Ciclo de la adiccion DROGAS
33
Imagenologia del craving
34
Activacion de corteza orbitofrontal
35
Neuroimagen funcional y craving

• El craving relacionado al uso de drogas esta
  intimamente ligado a reenforzadores naturales
  como la comida y el sexo
• PET scans y resonancia magnetica funcional
• Acivacion de la amigdala y la corteza del cingulo
  anterior
• Grado de activacion cerebral relacionado a la
  posibilidad de recaidas y a la severidad del
  craving
• Cocaina/ alcohol/heroina y nicotina

36
Efectos persistentes de las drogas memoria de
las drogas.Como resultado de cambios
intracelulares, el cerebro previamente adicto a
cocaina ha alterado persistentemente su
funcionamiento ( Craving)
37
Imagen funcional del craving

• Activacion del lobulo frontal con
• Adictos a cocaina viendo un video al respecto
• Sujetos normales viendo video de sexo
• Sujetos normales hambrientos en respuesta a
  pensamientos de deseo de comer

38
Recompensa esperada Craving

• El proceso de recompensa se inicia por neuronas
  dopaminergicas activadas en el nucleus accumbens.
• Las memorias al deseo de usar drogas son
  procesadas por la amigdala y el hipocampo
• Las recompensas esperadas por las drogas
  sobrepasan en mucho a otros re enforzadores ( ej,
  comida, sexo)

39
Memoria y craving

• Personas/ lugares y cosas otro estimulo natural
  que puede disparar el CRAVING
• Aprendizaje condicionado nucleus accumbens y
  amigdala
• Habitos aprendidossecuencias bien aprendidas que
  se convierten en automaticascaudado/putamen (
  vecinos al accumbens y el cuerpo estriado)

40
Corteza orbito frontal Baja actividad durante
sindrome de abstinenciaSobre actividad en el
cravingGrado de actividad proporcional a la
intensidad del craving
41
Corteza Orbito- Frontal y Craving
42
Cambios cerebrales a largo plazo en abusadores de
cocaina

• Sobre 3 meses en abstinencia
• Disminucion del metabolismo del lobulo frontal en
  estudios comparativos/ control
• Disfuncion cerebral Clinicamente silente
• Craving?
• Disminucion funciones ejecutivas?
• Fuente Volkow, Nora et al 1992

43
Otro aspecto del Craving

• Neuroadaptacion
• Deplecion de dopamina en N. Accumbens

44
Correlacion con la compulsion

• Se debilita el FRENO CEREBRAL , es decir, los
  mecanismos que inhiben el control que tenemos de
  no excedernos en una conducta
• Hay un deseo de falta de pensamiento racional
  dondequiera que los humanos busquemos el placer?

45
Biologia del DRIVE ( impulso vital)

• Impusos naturales comida / sexo/ Sed
• El amor romantico puede superponerse al proceso
  de ADICCION
• Dopamina
• Lado obscuro depresion y suicidio

46
Relacion directa con la compulsion

• Caracteristica de toda conducta adictiva
• Fuente de estigma social
• Se presenta aun despues de desaparecida la fuente
  de placer

47
Compulsion e hipofrontalidad

• La adiccion se asocia con reduccion del
  metabolismo basal en el lobulofrontal
• La misma region se convierte en hipermetabolica
  cuendo experimentamos el CRAVING
• Pobre funcionamiento del lobulo frontal puede
  contribuir a
• A- Pobre control de los impulsos
• B- Pobre poder de decision

48
Aspectos cognitivos al uso de drogas

• Impacto de los cambios cognitivos
• El dano cognitivo esta relacionado no solo al
  tiempo y cantidad de uso , sino tambien a la
  frecuencia de abandono de tratamiento
• Los tests neuropsicologicos pueden ayudar a
  elaborar tratamiento adecuado a la realidad del
  paciente en cuestion

49
Recuperacion de transportadores de dopaminaPET
Scans revelan niveles de transportadores de
dopaminaBajos niveles de estos transportadores
se relacionan con pobre desempeno en tests de
memoria y habilidades motorasHabra continuidad
en los danos a memoria y habilidades
motorasVolkow et al, 2001
50
El cerebro humano
51
Mas conclusiones por imagenes

• Durante la exposision a las drogas, la memoria de
  la recompensa esperada da como resultado la
  sobreactivacion de los circuitos de memoria y
  recompensa , al mismo tiempo que disminuye la
  actividad en los circuitos de controles
  cognitivos.
• Esto se refleja en incapacidad de inhibir ( se
  dana el freno cerebral ) para buscar
  compuslivamente sexo y drogas de abuso
• Volkow/ Fowler / Wang , 2003

52
Sumario

• Los diferentes circuitos envueltos en la
  enfermedad de la drogadiccion interactuan entre
  si a saber
• Circuito del CRAVING
• Circuito de Memoria que dispara el proceso
• Circuito del control de impulsos

53
Tratamientos farmacologicos emergentes para
tratar las adicciones
54
Objetivos identificables hacia donde dirigir
las estrategias teraperuticas

• Euforia
• Craving
• Respuesta a pensamientos maladaptativos (cues)
• Impulso
• Negacion

55
Bloqueo de la euforia

• Cada droga de abuso tiene un receptor cerebral
  especifico, el cual necesita unirse para ejercer
  su efecto
• Que pasaria si dicho receptor no estuviese
  disponible para que dicha union ( droga/receptor)
  pueda efectuarse?

56
Objetivos de la medicacion anti euforia

• Metadona y Buprenorfina activan receptores
  opioides
• Naloxone bloquea receptores opioides
• Nicotina ( parches/ goma de mascar) activa los
  receptores nicotinicos

57
El craving como un fenomeno biologico

• Craving en la abstinencia GABA/ Glutamato
• Memoria euforica Dopamjna/ endorfinas/ glutamato
• Estress serotonina, ( Dopamina ? )

58
Naltrexona farmaco ideal anti craving?

• Nada menos cierto en realidad reduce la euforia
  producida por las drogas ( en especial el acohol
  etilico)
• Naltrexona no afecta el craving su uso puede
  inducir recaidas debido a que al disminuir la
  euforia , esto conduce al adicto a detener la
  administracion de Naltrexone y , por tanto, la
  recaida es lo que seguira.
• Produce reduccion notable en beber a diario
  debido a al bloqueo del efecto de las endorfinas
  en el receptor Mu y posterior reduccion de
  recompensa producido por la ingestion de alcohol
• Reduccion significativa en el beber diariamente

59
Drogas anti opioides y craving

• Nada nuevo debajo del sol la vieja droga
  METADONA y la relativamente reciente SUBOXONE
• Ambas requieren licencia especial para su
  administracion
• En RD aun no estan disponibles, oficialmente,
  para su segura administracion en pacientes
  adictos a derivados de opio

60
Euforia y Craving

• Buprenorfina es efectiva para tratar ambos
  fenomenos en adictos a opioides
• Actua como agonista parcial / antagonista de los
  receptores Mu, bloueando el acoplamiento y el
  fenomeno de CRAVING
• Controla el craving pero persiste algo de euforia
• Mas segura que la Heroina y no tan adictiva
• Mas facil de manejar que la metadona y permite
  tratamiento en oficina medica

61
Buprenorfina naloxoneFacil absorcion sub
lingualNaloxone no se absorbe sub lingual pero
si se inyecta Buprenorfina se puede precipitar
sindrome de abstinencia
62
Buprenorfina bloquea los sitios de union con el
receptor cerebral
63
Efectividad probada de la buprenofina/naloxone
64
Efecto de techo no hay probalididad de
sobredosis, al usar Suboxone
65
Esquema de como actua la Buprenorfina a nivel
cerebralLos opioides se unen al receptor y
conducen a liberacion de dopaminaEstimulacion
del sistema de recompensa
66
Ma alla de la farmacologia

• Re enforzadores naturales
• Devaluacion de los re enforzadores a las drogas
• Aumentando la efectividad del control inhibitorio
  ejercido por el lobulo frontal
• Aumentando el control de las fuciones ejecutivas

67
Devaluacion a los re enforzadores

• Aun si la euforia que producen las drogas es
  bloqueada, que podriamos hacer para hacer lo
  mismo con los pensamientos mal adaptativos (
  CUES) motivadores de la busqueda de las drogas?
• Como devaluar la percepcion biogica de bienestar
  que los adictos han aprendido sobre las drogas?

68
Vacunas para combatir las adicciones?

• En realidad contamos con ellas siendo la mas
  conocida aquella que precluye la formacion de
  anticuerpos contra particulas de Cocaina, con el
  fin de impedir su llegada al cerebro a traves de
  la barrera hemato encefalica
• Al no ser 90 o mas efectivas, se han quedado
  rezagadas y solo tienen un valor cientifico
  limitado.
• Todas precluyen el uso del sistema inmune animal
  para manufacturar anticuerpos especificos contra
  la droga en cuestion

69
Cual entonces seria la medicacion perfecta?

• Cuales serian sus propiedades generales?
• Cuales serian los objetivos neurobiologicos a que
  irian dirigidos los nuevos medicamentos?
• Cuales serian sus hipoteticos mecanismos de
  accion?

70
Futuro de la farmacologia de las
adiccionesFuente Volkow, Nora 2003
71
Bibliografia de la presentacion

• Dackis, C and OBrien, C. Neurobiology Of
  addiction treatment and public policy
  ramifications. Nature Neuroscience 811 1431-36
• Everitt ,B J and Robbins , T W neural sistems of
  reinforcement for drug addiction. Nature
  neuroscience 811 1481-89
• Nestler E, and Ajhajan, G ( 1997), Molecular and
  cellular basis of addiction. Science 278 58-63
• Volkow, N. and LI, T ( 2005) The neuroscience of
  addiction. Nature Neuroscience 811 1429-30
• Kreek M J., Nielsen DA., Butelman ER. And La
  Forge S. ( 2005). Genetics influence on
  impulsivity , risk taking , stress responsibity
  and vulnerability to drug abuse and adicction.
  Nature Neuroscience 811 1450-57
• Nestler E. and Ajhajan, G. Molecular and
  cellular basis of addiction .science 278 ,58-63
• Volkow,N., Fowler J., and Wang, G. 2003. The
  addicted human brain Insigh from imaging
  studies . The Journal Of Clinical Investigation
  111, 1444-51

72
Gracias por escucharme..Preguntas , por favor