Diapositiva 1

1
Patologia Molecolare
2
Patologia molecolare
Cerca di spiegare perché un dato cambiamento
genetico dia luogo ad un particolare fenotipo
clinico
3
Patologia molecolare
Ci richiede di elaborare l'effetto di una
mutazione sulla quantità o sulla funzione del
prodotto genico di spiegare perché il
cambiamento è o non è patogeno per ogni
particolare tipo cellulare, tessuto o stadio di
sviluppo
4
Tipi di alterazioni sul DNA

• DELEZIONI da 1 nt a più megabasi
• INSERZIONI
• MUTAZIONI DINAMICHE (unità ripetute in tandem che
  cambiano dimensione quando trasmesse alla prole)
• SLITTAMENTI DEL MODULO DI LETTURA
• SOSTITUZIONI DI SINGOLE BASI
• MUTAZIONI SINONIME (SILENTI)
• MUTAZIONI MISSENSO nel prodotto genico
  sostituzioni di un aa con un altro
• MUTAZIONI NONSENSE sostituiscono codone di un aa
  con codone di stop
• MUTAZIONE NEI SITI DI SPLICING

5
MUTAZIONI NEI SITI DI SPLICING Creano o
distruggono segnali di splicing tra esoni e
introni. Si verificano generalmente nei
dinucleotidi essenzialmente invarianti GT e AG,
localizzati allinizio di un introne (sito
donatore di splicing) o alla sua fine (sito
accettore di splicing)
6
MUTAZIONI CHE ALTERANO LO SPLICING

• Se la mutazione colpisce una sequenza consenso
  dello splicing, il processo di eliminazione degli
  introni non può avvenire normalmente

7
INCIDENZA DELLE DIVERSE MUTAZIONI NEL GENOMA
UMANO
8
NOMENCLATURA PER DESCRIVERE L'EFFETTO DI UN
ALLELE MUTATO

• Allele Nullo o amorfo un allele che non produce
  alcun
• prodotto
• Ipomorfo un allele che produce un ridotto
  quantità
• o attività di prodotto
• Ipermorfo un allele che produce un aumento di
  quantità
• o attività di prodotto
• Neomorfo un allele con una nuova attività o
  prodotto
• Antimorfo un allele la cui attività o prodotto
  antagonizza
• l'attività del prodotto normale.

9
CAMBIAMENTO FENOTIPICO
MUTAZIONE
La mutazione di un gene potrebbe causare un
cambiamento fenotipico in due modi Il prodotto
potrebbe essere ridotto o non avere funzione
(mutazioni loss of function - amorfo o ipomorfo)
Il prodotto potrebbe agire positivamente in
modo anomalo (mutazioni gain of function -
ipermorfo o neomorfo)
10
Loss of function mutation
11
Loss of function mutations
Avvengono quando mutazioni puntiformi in un gene
producono gli stessi cambiamenti patologici di
una delezione
12
Loss of function mutation
13
Loss of function mutation
14
Mutationi loss of function nel gene PAX3
(Waardenburg s.)
15
Ciuffo di capelli bianchi o capelli brizzolati in
età precoce, intorno ai 12 anni.
SINDROME DI WAARDENBURG

• SORDITÀ neurosensoriale (o deficit uditivo di
  vario livello) bilaterale
• ALTERAZIONI nella pigmentazione, sia dei capelli
  (albinismo parziale, in genere piebaldismo) che
  della pelle,
• ANOMALIE nello sviluppo dei tessuti derivati
  dalla cresta neurale
• LATERALIZZAZIONE del canto mediale

Aumentato spazio tra gli angoli interni degli
occhi (telecanto). Sopracciglia unite
Attaccatura dei capelli frontale molto bassa
Una delle caratteristiche più comuni è il diverso
colore degli occhi (eterocromia), di solito uno
marrone e l'altro blu. Il suo nome deriva da
Peter Johannes Waardenburg, un oculista tedesco
che per primo notò sintomi di ipoacusia in
persone con occhi di colore differente.
4 tipi di WS associazione con altre anomalie WS
I WS II non è presente telecanto WS III sono
presenti malformazioni agli arti WS IV è
presente megacolon (malattia di Hirschsprung)
16
Sindrome Gene Ereditarietà WS I PAX3
(fattore di trascrizione) AD
2q35 WS II MITF (fattore di trascrizione)
AD 3p14.1-p12.3 WS III PAX3 (fattore
di trascrizione) AD 2q35
WS IV EDNRB (recettore endotelina)
AR 13q22 EDN3 (endotelina)
AR 20q13.2-q13.3 SOX10 (fattore di
trascrizione) AD 22q13
17
Mutationi in PAX3 (locus cromosomico 2q35) causa
WSI and WSIII
Mutazioni causative in PAX3 includono
sostituzioni aminoacidiche, frameshifts,
mutazioni di splicing, and in alcuni pazienti
delezioni complete della sequenza PAX3. Tutte
producono lo stesso risultato clinico la perdita
di funzione di PAX3
18
Only relatively few genes show haploinsufficiency
19
Perché relativamente pochi geni sono sensibili al
dosaggio?
A volte, se il prodotto genico è necessario in
grandi quantità, la capacità totale di sintesi
della cellula, anche a livelli massimi di
trascrizione, può essere insufficiente se una
sola copia del gene è presente
Esempio elastina Nei soggetti eterozigoti per
una delezione o mutazione con perdita di funzione
di elastina, per la maggior parte il tessuto
elastico (cute, polmoni, vasi sanguigni) lavora
normalmente, ma spesso l'aorta, un tessuto molto
elastico, mostra un certo grado di restringimento
appena sopra la cuore (stenosi aortica
sopravalvolare), che può richiedere un intervento
chirurgico
20
Modi di ridurre o abolire la funzione di un
prodotto genico
21
EMOGLOBINOPATIE
Tre gruppi principali
1. Talassemie causate da inadeguate quantità di
catene a o ß
Gli alleli sono classificati in quelli che non
producono (a0, ß0) e quelli che producono meno
quantità di proteina (a, ß)
22
Talassemie
normale
La perdita di geni a-globinici porta a forme di
a-talassemia di differente severità
a2-talassemia (portatore silente)
a1-talassemia (anemia non significativa)
Hb H disease (anemia da lieve a severa)
Idrope fetale (morte fetale o in epoca neonatale)
23
(No Transcript)
24
Modi di ridurre o abolire la funzione di un
prodotto genico
25
Deletions in the dystrophin (DMD) gene
26
Delezioni nel gene della distrofina (DMD)
Dimensione della delezione Frameshif produce la
distrofia muscolare di Duchenne letale, in cui
non viene prodotta distrofina Nonframeshif
causa la forma più lieve di Becker, in cui la
distrofina è presente, ma anomala
27
MUTAZIONI CHE CAMBIANO LA FASE DI LETTURA
(FRAMESHIFT)

• Qualunque inserzione o delezione di un numero di
  basi che non sia multiplo di 3 in un esone
  comporta necessariamente una modifica della fase
  di lettura. Tale situazione esita, prima o poi,
  nella comparsa di un codone nonsenso prematuro.
• Se lalterazione ha luogo allestremità 3 della
  sequenza codificante, questa può anche essere
  allungata fino ad un codone nonsenso neoformato
  nella regione 3 non codificante del messaggero.

28
MUTAZIONI CHE ALTERANO LO SPLICING

• Se la mutazione colpisce una sequenza consenso
  dello splicing, il processo di eliminazione degli
  introni non può avvenire normalmente

29
In generale, lesone localizzato a monte di un
sito donatore mutato, o a valle di un sito
accettore mutato, viene eliminato.
30
RITENZIONE DI UN INTRONE
SD
SA
31
SD
SA
ATTIVAZIONE DI UN SITO CRIPTICO DI SPLICING
SPLICE DONOR CRIPTICO
CT GT AG
32
Loss of function mutation
33
Mutazioni di proteine che funzionano come dimeri
o multimeri a volte producono effetti dominanti
negativi
Un effetto dominante negativo si verifica quando
un polipeptide mutante non solo perde la propria
funzione, ma interferisce in un eterozigote anche
con il prodotto dellallele normale
Mutazioni dominanti negative causano effetti più
gravi rispetto a delezioni o mutazioni non-senso
nello stesso gene.
Le proteine strutturali che contribuiscono a
strutture multimeriche sono vulnerabili agli
effetti dominanti negativi
Esempio Collageni
34

• Struttura del collageno
• Unità costitutiva è il tropocollageno (? 300
  kDa) formato dallunione di 3 catene
  polipeptidiche avvolte in una tripla elica
  destrorsa molto stretta (elica del collagene) di
  300 x 1.5 nm.
• Struttura primaria generale di una singola
  catena (c.a 103 residui) Gly-X-Y330 circa 100
  residui X sono Pro/Lys e 100 residui Y sono
  4-OH-Pro/5-OH-Lys
• Struttura secondaria di una singola catena
  elica sinistrorsa (struttura ordinata né ? né ?)
  stabilizzata da ponti H 3 residui per giro

35
Il collagene di tipo I è un eterotrimero,
composto da due catene alpha1 e una catena
alpha2, ciascuna caratterizzata dalla ripetizione
della tripletta (Gly-X-Y)338, dove X è spesso
prolina e Y idrossiprolina. Il ripiegamento
ottimale delle catene a formare unelica richiede
che il terzo aminoacido nella tripletta sia
glicina, dal momento che la piccola dimensione
della sua catena laterale può adattarsi ad
occupare linterno della tripla elica senza
generare distorsioni.
36
Segue struttura

• 3 eliche sinistrorse sono avvolte una
  sullaltra a formare unelica destrorsa (avvolta
  in senso orario), lunità di tropocollageno,
  stabilizzata da legami deboli (ponti H) e anche
  covalenti ? molto resistente alla trazione, ma
  non elastica

• La polimerizzazione spontanea (extracellulare!)
  delle unità di tropocollageno forma le fibrille
  collagene.
• Periodicità allineamento genera striature di 64
  nm.

37
Tipi di collageno (almeno 12 tipi)
38
Collageni fibrillari, le principali proteine
strutturali del tessuto connettivo, sono
costruite in triple eliche di catene
polipeptidiche, a volte omotrimeri, a volte
eterotrimeri, che vengono assemblati reticolati
strettamente imballati a formare fibrille rigide
39
Riepilogo della sintesi del collageno
40
Un polipeptide che forma complessi con catene
normali, ma poi distruggendo la tripla elica può
ridurre la produzione del collagene funzionali
ben al di sotto del 50
41
Mutazioni in questi geni producono solitamente
l'osteogenesi imperfetta (OI)
42
Osteogenesi imperfetta
Deformità ossee, deficit accrescimento, fratture
multiple spontanee, sordità, dentinogenesi
difettosa.
43
Mutazioni in questi geni producono solitamente
l'osteogenesi imperfetta (OI)
Mutazioni frameshift e nonsense producono OI di
tipo 1, la forma più lieve, mentre sostituzioni
aminoacidiche nelle unità ripetute Gly-XY si
osservano nei tipi più gravi di OI II, III e IV.
44
Mild OI frameshifts and nonsense mutations
Severe OI amino acid substitutions in the
Gly-X-Y repeated
45
osteogenesi imperfetta
46
Skipping dell'esone 6 (di COL1A1 o COL1A2) ha un
effetto molto diverso
Viene perduto il sito per la scissione del
propeptide N-terminale e il collagene anomalo
prodotto provoca la sindrome di Ehlers Danlos
tipo VII (lassità della pelle e delle
articolazioni)
47
Ehlers-Danlos syndrome
48
(No Transcript)
49
Un altro esempio di strutture multimeriche che
sono soggette a effetto dominante negativo
canali ionici delle membrane cellulari
50
Mutazioni Loss of function (2)

• L'effetto fenotipico dipende dal livello di
  prodotto del gene residuo

• Molte sostituzioni di amminoacidi hanno poco o
  nessun effetto, mentre alcune mutazioni
  aboliscono totalmente la funzione

• Una mutazione può essere presente in una o
  entrambe le copie di un gene

Quando entrambi le omologhi sono colpiti,
possono essere influenzati in maniera disuguale -
le persone con condizioni autosomiche recessive
sono spesso eterozigoti composti, con due
differenti mutazioni Se entrambe le mutazioni
causano la perdita di funzione, ma in misura
diversa, l'allele meno grave detterà il livello
di funzione residuale
51
Quattro possibili relazioni tra il livello della
funzione genica residua e il fenotipo clinico
52
A. Condizione recessiva semplice
Persone eterozigoti per una mutazione del gene
che abolisce totalmente la funzione sono
fenotipicamente normali, a condizione che il
loro allele residuo non sia molto difettoso
53
B. Condizione dominante causata da
aploinsuffcienza
54
C. Una condizione recessiva con gravità graduata
Examples

• mutants in the X-linked hypoxanthine guanine
  phosphoribosyl
• transferase (HPRT) gene

55
MALATTIA DI LESCH-NYHAN   sindrome da deficit di
ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi
Il deficit ereditario di ipoxantina-guanina
fosforibosiltransferasi (HPRT), causa, a seconda
della quota di attività enzimatica residua,tre
sindromi cliniche sovrapponibili   Forma
classica di malattia di Lesch-Nyhan mancanza
pressochè totale dellenzima con iperproduzione
di acido urico ed il caratteristico fenotipo
neurocomportamentale (atteggiamenti impulsivi ed
autoaggressivi)   Varianti della malattia di
Lesch-Nyhan Attività enzimatica residua (tra 1,5
e 8) con iperuricemia, alterazioni
neurologiche, no alterazioni comportamentali
  Iperuricemia HPRT-correlata più del8 di
attività enzimatica con iperuricemia, no
alterazioni neurologiche e comportamentali
56
(No Transcript)
57
La grande maggioranza dei pazienti presenta, tra
i 3 e i 12 mesi di età, ritardo motorio, più
spesso ipotonia o difficoltà a raggiungere le
normali tappe di sviluppo motorio
Altri pazienti sono identificati per la comparsa
di movimenti involontari o di aumento del tono
muscolare.
Una minoranza di pazienti può presentare
complicanze legate alla iperproduzione di acido
urico
58
Una piccola parte del labbro inferiore è stata
deturpata per il continuo mordere
La parte distale di diverse dita sono ridotte per
automutilazione
59
SKELETAL Feet Gout SKIN, NAILS,
HAIR Uric acid tophi NEUROLOGIC
Central nervous system Motor delay
Hypotonia Self-injurious
behavior, median onset age 2 years
Extrapyramidal signs Choreoathetosis
Dystonia Basal ganglia
dysfunction Spasticity, hyperreflexia
Opisthotonus Dysarthria
Dysphagia Mental retardation (IQ
45-75)
GROWTH Height Short stature Other
Growth retardation
ABDOMEN Gastrointestinal Vomiting
GENITOURINARY External genitalia, male
Testicular atrophy Kidneys Nephrolithiasis

HEMATOLOGY Anemia Megaloblastic
anemia LABORATORY ABNORMALITIES
Hyperuricemia Hyperuricosuria
60
Il deficit di ipoxantina-guanina
fosforibosiltransferasi (HPRT) è ereditato come
condizione recessiva legata allX il gene è
stato mappato a livello di Xq26-q27 Lintero
gene è stato clonato e sequenziato e sono state
identificate più di 200 mutazioni responsabili
della malattia
61
Loss of function
Modificazione epigenetica può abolire la funzione
del gene, anche senza un cambiamento nella
sequenza del DNA
Modifiche ereditabili che non dipendono da
variazioni di una sequenza di DNA sono chiamati
epigenetiche
Es la metilazione del DNA è un meccanismo
epigenetico che svolge un ruolo importante nel
controllo dei geni nei mammiferi, che agisce come
un metodo generale di mantenere la repressione
della trascrizione.
62
Cambiamenti nella configurazione della
cromatina imprinting
Geni Imprinted sono un esempio particolarmente
interessante di modificazioni epigenetiche
La loro espressione è controllata da patterns di
metilazione, che variano secondo l'origine
parentale del gene
Quando sia il meccanismo di malfunzionamento
dellimprinting o l'origine parentale non è come
previsto, la perdita di funzione patogenetica o
linappropriata espressione può verificarsi in
geni intatti.
Diverse malattie umane coinvolgono geni imprinted
(Prader-Willi and Angelman syndromes)
63
Metilazione del DNA
Sindrome dell X Fragile
64
Cariotipo maschile con sito fragile Xq27.3
65
La sindrome dellX fragile è causata da un gene
in Xq27.3
Il gene che causa la condizione si trova alla
fine del cromosoma X e mostra come un sito
"fragile"- sembra come se la punta del cromosoma
è rotto, ma non del tutto separato. Questo sito
fragile dà il suo nome alla sindrome
66
FRAXA phenotype
67
(No Transcript)
68
Metilazione del DNA
Nella sindrome X-Fragile, il gene FMR1 viene
silenziato dalla metilazione, anche se in questo
caso la metilazione è innescata da un cambiamento
locale della sequenza del DNA, l'espansione di
una ripetizione trinucleotide
Quando il numero di sequenze ripetute raggiunge
il numero di 200-600, le citosine si
metileranno, portando al silenziamento del gene
FMR1
69
Malattie da espansione di triplette
Le malattie da espansione di triplette sono
dovute ad una espansione anomala di una sequenza
ripetuta (frecce rosse) di DNA
70
Errori di appaiamento per scivolamento durante la
replicazione del DNA causano inserzioni o
delezioni
71
(No Transcript)
72
Generalità delle malattie da espansione di
triplette
Mutazioni dinamiche Spesso associate al
fenomeno dell anticipazione comparsa piu
precoce e spesso aggravamento dei sintomi in
generazioni successive di una stessa famiglia
(es. DM distrofia miotonica) Espansione
preferenziale nelle trasmissioni materne (FRAXA,
distrofia miotonica) o parterne (corea di
Huntington) Tendenza al rapporto lineare fra
numero di repeats e gravita del quadro clinico,
in genere disordini neurologici
73
Mutazioni Gain of function
74
(No Transcript)
75
Delezione o mutazione loss of function del gene
PMP22 è osservato nei pazienti con neuropatia
tomaculare
Un paziente omozigote per la duplicazione della
malattia è molto grave
Alcuni pazienti hanno solo due copie del gene
PMP22, ma una sola copia porta una mutazione
attivante.
76
Mutazioni Gain of function
L'acquisizione di una nuova funzione è rara
nelle malattie ereditarie, ma comune nel cancro
Il meccanismo che genera comunemente nuovi geni
funzionali è un riarrangiamento cromosomico che
unisce moduli funzionali di due geni diversi
Molti riarrangiamenti cromosomici acquisiti
tumore-specifici producono geni chimerici con
nuova attività che portano alla proliferazione
cellulare incontrollata
77
(No Transcript)
78
Over-espressione potrebbe essere patogenetica
Over-espressione generale di alcuni geni è
comune nelle cellule tumorali. I meccanismi con
cui le mutazioni genetiche somatiche producono
over-espressione comprendono ripetizione completa
del gene o trasposizione di un gene normalmente
espresso a basso livello in un ambiente in cui
la cromatina è altamente attiva
79
La natura modulare di malattie genetiche
Vi è ora una buona prova (analisi
bioinformatiche) che malattie genetiche umane
possano essere raggruppate sulla base delle loro
somiglianze fenotipiche e che tale raggruppamento
rappresenti le reali relazioni biologiche dei
geni coinvolti
Si potrebbe usare tale somiglianza fenotipica per
prevedere e quindi testare il contributo di geni
apparentemente non collegati allo stesso modulo
funzionale
80
La natura modulare di malattie genetiche
RELAZIONI TRA GENI E FENOTIPI
Molte sindromi possono essere causate da
mutazioni nel gene stesso, e un singolo disordine
può essere causato da mutazioni in geni diversi
Diversi alleli di geni differenti in diversi
individui si integrano in modo diverso tra loro
per creare diversi fenotipi
81
Questa è la base della diversità umana fenotipica
e un fattore importante che contribuisce al fatto
che non esistono due individui identici
Geni fortemente correlati potrebbero comportare,
se mutati, identici o simili fenotipi, causando
potenzialmente il fenomeno delle famiglie di
sindromi
82
RELAZIONI TRA GENI E FENOTIPI
83
La sindrome di Marshall e la displasia
oto-spondilo-oto-megaepifisaria hanno simili
caratteristiche facciali e scheletriche come
quelle della sindrome di Stickler, ma
differiscono per altre caratteristiche come la
sordità o la cecità

• Miopia
• Distacco di retina
• Sordità
• Palatoschisi
• Artropatia

84
All three genes, COL2A1, COL11A2 and COL11A1
encode fibrillar collagens that associate to form
a single trimeric collagen-11 protein molecule.
? COL2A1 may be tested first in individuals with
ocular findings including type 1 congenital
vitreous anomaly and milder hearing loss ?
COL11A2 may be tested for in individuals with
craniofacial and joint manifestations and
hearing loss, but lacking ocular findings ?
COL11A1 may be tested first in individuals with
typical ocular findings including type 2
congenital vitreous anomaly and significant
hearing loss
85
Other phenotypes associated with mutations in
COL2A1

• Achondrogenesis type II (AD)
• ?Absence of ossification in the vertebral column,
  sacrum, and pubic bones
• Marked shortening of the limbs and trunk, with a
  prominent abdomen
• and hydropic appearance
• ? Death in utero or in the early neonatal period

Hypochondrogenesis ? Mild variant of
achondrogenesis
Spondyloepiphyseal dysplasia congenita (SED
congenita-AD) ? Skeletal changes similar to those
seen in Stickler syndrome, but more severe short
stature ? Flat facial profile, myopia, and
vitreoretinal degeneration
86
Other phenotypes associated with mutations in
COL2A1 (2)

• Spondyloepimetaphyseal dysplasia (SEMD) Strudwick
  type (AD)
• ? Severe short stature with severe pectus
  carinatum and scoliosis, cleft
• palate, and retinal detachment
• Irregular sclerotic changes ("dappled") in the
  metaphyses of the long
• bones (alternating zones of osteosclerosis and
  osteopenia)

Kneist dysplasia (AD) ? Disproportionate short
stature, flat facial profile, myopia and
vitreoretinal degeneration with cleft palate ?
Kyphoscoliosis ? Variety of radiographic changes
Spondyloperipheral dysplasia ? Short stature,
radiographic changes with a spondyloepiphyseal
dysplasia ? Brachydactyly E
87
Other phenotypes associated with mutations in
COL2A1 (3)
Early-onset arthropathy
Rhegmatogenous retinal detachment (ARDD) ?
Pathologic myopia and vitreoretinal degeneration
88
(No Transcript)
89
MUTATIONS IN FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR 3
(FGFR3)
Achondroplasia
ÞAll achondroplastics have one of two mutations
in the fibroblast growth factor receptor gene
FGFR3, both of which cause the same amino acid
change, G380R ÞOther mutations in the same gene
produce other syndromes ÞFor unknown reasons,
the mutation rate for G380R is extraordinarily
high, so that achondroplasia is one of the
commoner genetic abnormalities, despite requiring
a very specific DNA sequence change
90
Diseases associated with the fibroblast growth
factor receptor 3 gene
Achondroplasia Hypochondroplasia Thanatophoric
dysplasia, types I and II Crouzon syndrome with
acanthosis nigricans Muenke syndrome Bladder
cancer Colorectal cancer, somatic Cervical
cancer, somatic
91
El Nino de Vallecas Museo del Prado, Madrid
Velázquez
L'acondroplasia è la più comune causa di nanismo
nell'uomo con una prevalenza 1/25 000 nati vivi
Caratterizzata da un mancato sviluppo armonico
della cartilagine di accrescimento delle ossa
lunghe degli arti con quindi gravi disturbi
della crescita
92

• Clinical features
• Short stature
• Rhizomelic (proximal) shortening of the arms and
  legs with redundant skin folds on limbs
• Limitation of elbow extension
• Trident configuration of the hands
• Genu varum (bow legs)
• Thoracolumbar gibbus in infancy
• Exaggerated lumbar lordosis, which develops when
  walking begins
• Large head with frontal bossing
• Midface hypoplasia
• The radiologic findings of achondroplasia in
  children include
• Narrowing of the interpediculate distance of the
  caudal spine
• Notch-like sacroiliac groove
• Circumflex or chevron seat on the metaphysis

93
The penetrance of the gene is 100, meaning that
all individuals who have a single copy of the
altered FGFR3 have achondroplasia.
Achondroplasia is the most common form of
inherited disproportionate short stature. It
occurs in one in 15,000 to one in 40,000 live
births.
94
Obesity is a major problem in achondroplasia.
Excessive weight gain is manifest in early
childhood. Until a height of about 75 cm is
reached, the mean weight-to-height ratio for
children with average stature and children with
achondroplasia is virtually identical
Above a height of 75 cm, the weight-to-height
ratio for patients with achondroplasia exceeds
that of the general population. In adults,
obesity can aggravate the morbidity associated
with lumbar stenosis and contribute to
nonspecific joint problems and possibly to early
mortality from cardiovascular complications.
95
Differential Diagnosis
Hypochondroplasia
Skeletal dysplasia characterized by short stature
with disproportionately short arms and legs.
The skeletal features are very similar to
achondroplasia but usually tend to be milder.
Medical complications common to achondroplasia
(e.g., spinal stenosis, tibial bowing,
obstructive apnea) occur less frequently in
hypochondroplasia but deficits in mental
capacity and/or function may be more prevalent.
96

• Physical features 
• The most common clinical features of
  hypochondroplasia include
• Short stature (adult height 128 - 165 cm 2-3 SD
  below the mean in children)
• Stocky build
• Shortening of the proximal (rhizomelia) or middle
  (mesomelia) segments of the extremities
• Limitation of elbow extension
• Broad, short hands and feet (brachydactyly)
• Generalized, mild joint laxity
• Large head (macrocephaly) with relatively normal
  facies
• Less common but significant clinical features
  include
• Scoliosis
• Bow legs (genu varum) (usually mild)
• Lumbar lordosis with prominent abdomen
• Mild to moderate mental retardation
• Learning disabilities
• Adult onset osteoarthritis

97
(No Transcript)
98

• Normal gene product
• The FGFR3 è un recettore tirosino chinasico ed è
  un membro della famiglia dei recettori di
  crescita dei fibroblasti. FGFR3 è localizzato a
  livello del braccio corto del cromosoma 4, in
  posizione 4p16.3, è lungo 16.5 kb ed è costituito
  da 19 esoni. Mutazioni a suo carico sono
  generalmente associate a specifici fenotipi,
  anche se alcune alterazioni mostrano una notevole
  variabilità di espressione.
• I fattori di crescita dei fibroblasti (Fibroblast
  Growth Factors FGF) costituiscono una famiglia
  di 9 polipeptidi ad attività mitotica, che
  inducono diverse risposte cellulari in numerosi
  sistemi biologici
• This family comprende 4 genei nei mammiferi
  (FGFRs 1-4) con una struttera altanmente
  conservata.

99
Thanatophoric dysplasia
I bambini con displasia tanatofora hanno un
fenotipo simile a quello degli omozigoti
acondroplasici, con grave nanismo rizomelico,
importante ipoplasia medio-facciale, e coste
cortissime per cui il torace è molto stretto.
Generalmente è presente idrocefalo, evidenziabile
già in epoca prenatale. Lidrocefalo può essere
associato a fusione precoce delle suture coronali
e lambdoidee, producendo una caratteristica
deformità del cranio chiamata cranio a
trifoglio.
100
Sulla base degli aspetti clinici e molecolari ne
sono stati distinti due tipi (DTI e DTII). DTI si
caratterizza per la presenza di micromelia, grave
curvatura del femore e meno frequentemente cranio
a trifoglio, mentre nelle forme di DTII è sempre
presente micromelia, non è generalmente presente
curvatura del femore, e si associa cranio a
trifoglio.
101
FGFR3 è il solo gene responsabile
la DTI mostra eterogeneità allelica, mentre
tutti i casi finora descritti di TDII sono
causati dalla mutazione K560E localizzata nel
dominio tirosin-chinasico.
102
Penetrance The penetrance of mutations in the
FGFR3 gene is 100. Prevalence Thanatophoric
dysplasia occurs in approximately 1/20,000 to
1/50,000 births
103
I 4 tipi di recettori FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3
e FGFR4) hanno una struttura comune
caratterizzata dalla presenza di un dominio di
legame extracellulare che contiene 3 anse (loops)
simili a quelli presenti nelle immunoglobuline,
di un dominio transmembranoso, e di un dominio
catalitico tirosin-chinasico intracitoplasmatico.
La prima e la seconda ansa immunoglobulino-simil
i sono separate da una regione acida
104
Crouzon syndrome with acanthosis nigricans

• Intellect Normal
• Craniofacial Significant proptosis, external
  strabismus, mandibular prognathism,
  craniosynostosis
• Extremities Normal (although radiographic
  metacarpal-phalangeal profile may reveal
  shortening
• Cutaneous The 5 of individuals with Crouzon
  syndrome who have acanthosis nigricans are said
  to have Crouzon syndrome with acanthosis
  nigricans. Acanthosis nigricans can be present in
  the neonatal period or appear later.

105
oxycephaly
acanthosis nigricans
the mutation in the transmembrane region of FGFR3
was detected in this syndrome
106
FGFR3
107
Muenke syndrome

• Some individuals with a disease-causing mutation
  have no clinical problems and are identified only
  on clinical, radiographic, or molecular genetic
  evaluation after the birth of an affected child.
• Intellect Normal
• Craniofacial Variable may see uni- or bilateral
  coronal craniosynostosis, or only megalencephaly
  mild-significant midface hypoplasia ocular
  hypertelorism
• Extremities Variable carpal-tarsal fusion is
  diagnostic when present but is not present in
  every case brachydactyly, carpal bone
  malsegregation, coned epiphyses may occur.

108
Muenke syndrome
Characterized by the premature closure of certain
bones of the skull (coronal synostosis), which
affects the shape of the head and face. The
primary feature of this disease is prematurely
fused skull bones along the coronal suture, the
growth line which goes over the head from ear to
ear. People with Muenke syndrome may also have
mild abnormalities of the hands or feet, and
hearing loss has been observed in some cases.
Journal of Medical Genetics 200239764-766
Six to seven percent of people with the gene
mutation associated with Muenke syndrome have
no closure of the sutures or other signs or
symptoms of syndrome
Journal of Medical Genetics 200239764-766
17 months
33 years
109
Bladder cancer
110
Colorectal cancer, somatic
111
Cervical cancer, somatic
112
Patologia molecolare delle anomalie cromosomiche

• Sindromi da microdelezioni autosomiche
• causate dallaploinsufficienza di più geni
• Sindrome di Wiliams facies tipica, ritardo di
  crescita, ipercalcemia, stenosi sopravalvolare
  aortica, modesto ritardo mentale,socievolezza,
  capacità musicali, incapacità nel riconoscere e
  manipolare le forme
• delezione in cr 7 di 1-2 Mb di DNA, che
  comprendono lelastina

Sindromi da delezione di geni contigui del
cromosoma X nei maschi microdelezioni cr X
producono sindrome da delezione di geni contigui
più estese sono le delezioni, maggiore è il
numero di geni rimossi e più numerose sono le
malattie incluse nella sindrome
113
Esempio di sindrome da geni contigui
114
Soggetti con aploinsufficienza per SHOX (inclusi
i soggetti 45,X) hanno bassa statura (inferiore
al 3 percentile) e, discondrosteosi di
Leri-Weill con, eventualmente, la deformità di
Madelung
115
Xp22 nullisomy associated phenotypes
CHONDRODYSPLASIA PUNCTATA 1, X-LINKED
(ARSE) Aberrant bone mineralization,
Underdevelopment of nasal cartilage, Epiphyseal
stippling, Distal phalangeal hypoplasia
MENTAL RETARDATION, X-LINKED NONSPECIFIC
116
(No Transcript)