Diapositiva 1

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Anemia de los procesos crónicos
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Anemia de los procesos crónicos Anemia leve
(moderada) hiporregenerativa
normocítica, normocrómica que se instala en
presencia de patologías - autoinmunes (AR) 6
- infeciosas (SIDA) 35 INFLAMACION -
neoplásicas 19 1ª en frecuencia en
pacientes internados 2º en frecuencia en el mundo
(1ª AF)
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Anemia de los procesos crónicos
Sinonimia Anemia of chronic disorders
(Cartwright 1966 Seminars in Hematology) Anemia
of chronic diseases Anemia de la
inflamación Anemia secundaria ? Las anemias
adquiridas son todas secundarias Anemia
crónica simple
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Citoquinas inflamatorias - afectan
eritropoyesis - IL-1 - FNT? infliximab (AR)
revierte efectos proapoptóticos - Ifn ? -
afectan síntesis de hepcidina - IL-6 - LPS
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Anemia de los procesos crónicos Formas NO?
inflamatorias - Senilidad NHANES III 20
ancianos con anemia tienen criterio APC
Marcadores inflamatorios ? en ancianos
?? en ancianos con anemia "Sindrome de
reutilización defectuosa primaria del
hierro" (sin evidencia de componente
inflamatorio) - Insuficiencia cardíaca
congestiva - Insuficiencia renal crónica
Hiperhepcidinemia por disminución filtrado
glomerular?
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Secuestro de hierro hiperhepcidinemia res
ponsable de anemia? SÍ Modelo murino transgénico
de hepcidina ? APC perfil de hierro anemia
leve NO Enfermedad de Crohn pediátrica - con
enfermedad activa (N 6) - hepcidina urinaria
aumentada - Hb 11.6 g/dL - sin enfermedad
activa (N 10) - hepcidina urinaria normal -
Hb 11.7 g/dL
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Anemia de los procesos crónicos Fisiopatología
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Anemia de los procesos crónicos
Patogenia - Hipoproliferación
eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de
Epo - menor respuesta medular a la Epo -
Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV -
síntesis aumentada de hepcidina - síntesis
aumentada de ferritina - liberación de
lactoferrina - Hiperhemólisis leve
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Anemia de los procesos crónicos Hiperhemólisis
de causa extracorpuscular - GR paciente APC ?
persona normal vida 1/2 normal - GR persona
normal ? paciente APC vida 1/2
acortada Habitualmente la hiperhemólisis es leve
y no detectable por laboratorio.
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Anemia de los procesos crónicos
Inflamación Macrófago activado
IL-1 FNT?
O2 Linfocito T
Fibroblasto Epo
?-Ifn ?-Ifn
CFU-E
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Anemia de los procesos crónicos IL-1 y FNT? - ?
acividad ligante de GATA ? inhibe el promotor
del gen EPO Ifn? y FNT? - desregulan EpoR en
progenitores eritroides - ? sensibilidad de
EpoR a Epo - ? NO sintasa ? ? NO ? inhibición
eritropoyesis
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(No Transcript)
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Anemia de los procesos crónicos 1) Aumento de
síntesis de hepcidina
Alimentos
Fp
Fe
Hf
enterocito
IL-1 IL-6
Fp
Hepcidina
GR
Fe
Cp
macrófago
Fp
Tf
Fe
Cp
hepatocito
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Anemia de los procesos crónicos
2) Síntesis aumentada de ferritina
(reactante de fase aguda) quelante de hierro
sérico?
3) Liberación de lactoferrina de los
gránulos específicos de neutrófilos
Lactoferrina Fe
Transferrina
macrófago
eritroblasto
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Anemia de los procesos crónicos
IL-1
IL-6
Hepcidina
enterocito
macrófago
Fe GR
Fe dieta
Fe
Fe
Fe
Fp
Fp
LfR
Lf
Tf
TfR
Fe
eritroblasto
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Hiposideremia en APC
(hiposideremia ? ferropenia) - Hierro
necesario para - transporte O2 (Hb,
mioglobina) - electrones
(catalasa, citocromos) - síntesis ADN
(ribonucleótido reductasa) - Hiposideremia ?
restringe desarrollo de - microorganismos
( sideróforos) - células tumorales
Hipersideremia ? favorece desarrollo?
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Eritropoyesis hierro-restricta - Adquirida
- ferropenia - absoluta - falta de aporte -
? pérdidas - ? requerimientos -
malabsorción - relativa rHuEpo -
secuestro - ? Hpc - APC - adenomas
hepáticos - ? Cp - deficiencia de cobre -
Congénita - mutaciones DMT1 - deficiencia de
hem oxigenasa - enfermedad por
ferroportina - IRIDA (? hepcidina) -
hipotransferrinemia - aceruloplasminemia -
mutaciones ALAS2
Blood 2010-116-4754
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Anemia de los procesos crónicos Diagnóstico
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Anemia de los procesos crónicos 2
pilares fisiopatológicos freno de
la secuestro eritropoyesis de hierro
1 pilar diagnóstico secuestro de
hierro Siempre están presentes los dos pilares?
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Anemia de los procesos crónicos Diagnóstico -
NO hay estudio confirmatorio positivo hiperhep
cidinemia?? - gt lt sospecha a partir del perfil
de hierro (no siempre presente) - Descartar
otros mecanismos de anemia
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Anemia de los procesos crónicos
Eritropoyesis Reservas de Fe
hierro-restricta normales
Ferremia baja Cap.transporte ?

sat. normal Ferritina normal o
? Protoporfirina eritrocitaria libre ?
sTfR normal o ? Sideroblastos MO ?
Hemosiderina MO
normal o ?
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Diagnóstico diferencial
AF APC Astenia -- Hb ? - ???
? VCM ? - ??? N Fe ? - ??? ? Tf
? ? sat ??? N Ft ?
? HS -- ? SB --
-- Hpc ? ?
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APC Observaciones diagnósticas - VCM bajo sin
evidencia de talasemia y con perfil de hierro
dudoso es muy sugestivo de ferropenia y amerita
prueba terapéutica con hierro. - La ferremia
es un estudio con mayor margen de error que la
transferrina. - Hipertransferrinemia es muy
sugestiva de ferropenia - Hipotransferrinemia es
muy sugestiva de APC. - Ferremia muy disminuída
con transferrina disminuída es más sugestiva
de hiperhepcidinemia que de ferropenia. -
Hiposideremia (dato semiológico) NO es
sinónimo de ferropenia (enfermedad carencial)!!!
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APC /- ferropenia Dosaje de ferritina - lt 30
ug/L ferropenia en 100 de casos - lt 60 ug/L
sugestiva de ferropenia - 100-200 ug/L 1/3
tienen ferropenia sTfR requerimiento de hierro
de los EB sTfR / log Ft ? ? 0.8 APC
? ? 5.4 AF /- /- 3.2 AF
APC Hepcidina gt ? por ferropenia que ? por
inflamación Prueba terapéutica con
hierro oral? intramuscular? endovenoso)
Corte 2.0
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Epo predictible según hematocrito
Epo (mU/l) 10000 1000 100
10 1
APC
rango de referencia
IRC
20 40 60
Hto()
Anemia Síntesis - Consumo
Epo sérica
(riñón) (MOE) IRC - APC ?
lt predictible AAS -
AEP - SMD ? -- gt
predictible AF - AM - AH ?
predictible
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Anemia de los procesos crónicos Reactantes
de fase aguda Positivos Proteína C reactiva
(VSG) Ferritina Ceruloplasmina Haptoglobi
na Fibrinógeno Negativos Transferrina
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Hepcidina potencial diagnóstico y
terapéutico Condición Hpc sat Ft Manejo
Fe Hepcidina A. ferropénica ? ? ? Fe
oral/EV No APC ? ? N? Fe
EV Antagonist AF APC N? ? ?N? Fe
EV Antagonist IRC ? Var Var Fe
EV Antagonist Ferrop. funcional ? ? Var Fe
EV Antagonist IRIDA ? ? ? Fe
EV Antagonist A c/sobrecarga Fe ? ?
? Quelantes Agonista A c/sobrec. FeTf N? ?
? Quelantes Agonista
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Diagnóstico sintomático fisiopatológico etioló
gico Anemia ferropénica por... Anemia megalobl
ástica por... Anemia de la inflamación por...
!!!
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Anemia de los procesos crónicos Tratamiento
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APC Necesidad de corregir anemia? Relación
lineal entre - anemia y -
morbimortalidad causa o efecto? La mejoría de
la anemia NO mejora la - morbimortalidad ni
la - expectativa de vida La mejoría de la anemia
/- mejora la - calidad de vida
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Anemia de los procesos crónicos Tratamiento -
Corregir el freno eritropoyético - Agentes
estimulantes de la eritropoyesis? - Corregir el
secuestro de hierro - Hierro? -
Antagonistas de la hepcidina?
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Anemia de los procesos crónicos Indicaciones de
ESAs - Anemia por quimioterapia en cáncer -
Anemia por azidotimidina en HIV - Anemia
prequirúrgica ESAs en IRC ? sólo efecto
beneficiosos ESAs en APC efectos
beneficiosos deletéreos
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Cancer y anemia
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(No Transcript)
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rHuEpo en cáncer 3 instancias - Aumentar Hb
para mejorar eficacia de RT - QT Hipótesis de
la reducción de la hipoxia - Tratamiento de la
anemia del cancer Objetivos - mejorar valores
eritrocíticos - mejorar síntomas NO
disminución del requerimiento transfusional ?
Indicación NO aprobada - Tratamiento de la
anemia inducida por quimioterapia Disminución
del requerimiento transfusional en un 50 ?
Indicación aprobada
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Estudios (2007 - 2011)que relacionaron -
agentes estimulantes de la eritropoyesis
con - sobrevida libre de progresión o con -
sobrevida global
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Eritropoyetina en APC Dosis - epoetina
450 UI / Kg / semana o 10000 UI 3 veces por
semana o 40000 UI 1 vez por semana -
darbepoetina 2.25 ug / Kg / semana
o 200 ug cada 2 semanas o 500 ug cada 3
semanas NO iniciar Epo con Hb gt 10 g/dL
NO elevar Hb en más de 1 g/dL en 2 semanas
NO elevar Hb más allá de 12 g/dL NO
continuar si ? Hb lt 1 g/dL en 6-8
semanas Agregar hierro si - ferritina lt 60
ug/L - saturación Tf lt 20 - TfR/log Ft
gt 3.2 - hemosiderina disminuída en MO
parenteral si - malabsorción por enfermedad
subyacente - intolerancia al hierro
oral - anemia severa o sintomática
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Anemia de los procesos crónicos Tratamiento con
hierro El tratamiento con hierro NO es
esencial para la efectividad de rHuEpo en
APC Spivak - J Clin Onc 20112997-105
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Hepcidina diana terapéutica - Agonistas de
la hepcidina ? anemias con sobrecarga de
hierro - Antagonistas de la hepcidina ?
anemias hierro restrictas
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Agonistas de la hepcidina (anemias con
sobrecarga de hierro) - péptidos pequeños que
imitan la acción de la hepcidina (minihepcid
inas) Unión entre - hepcidina 9 aminoácidos
iniciales - ferroportina 4º loop extracelular
que contiene C326 - Estimulantes de la
síntesis de hepcidina - BMP6 requiere dosis
altas Tratamiento crónico ? calcificaciones
peritoneales - inactivación transgénica
parcial de matriptasa (Inactivación completa ?
IRIDA)
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Antagonistas de la hepcidina - Antagonistas de
la regulación por hierro (BMP) -
glicanos glucosaminoglicano heparina o
proteoglicanos sulfatados - noggina de la
familia BMP - forma soluble de hemojuvelina
- componente ALK3 del receptor BMP tipo I -
dorsomorfina antagonista actividad kinasa del
BMP-R - Antagonistas de la regulación por
inflamación (IL6) - Ac anti IL6, IL6-R, vía
señalización (mejora APC) - Antagonistas de la
regulación por eritropoyesis - ESAs -
inhibidores prolilhidroxilasas ? ? HIF ? ?
hepcidina - Inhibidores síntesis hepcidina
basados en ácidos nucleicos - oligonucleótidos
antisentido o Si ARNs dirigidos contra hepcidina
y/o sus reguladores - AcMo anti hepcidina (Lilly
- Amgen) - AcMo anti loop extracelular de
ferroportina (LY2928059) - Andamiajes
proteicos/no proteicos atrapantes de hepcidina
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Muchas gracias