Diapositiva 1

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XV CURSO DE SISTEMATIZACION DE CONOCIMIENTOS
MEDICOS Mayo 26, 2005 Qué es Quimioterapia y
como actúa?
Dr. Víctor M. Vázquez Rivera UNAM
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(No Transcript)
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Desarrollo y Progresión en Ca Mama
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Análisis de la Forma de la Curva
Fracción de Crecimiento Baja
Alta Pérdida Celular
Neovascularización
Células Madre Tumorales
Fracción Fase S y Proliferación Altas
Pobre Capacidad Mutagénica

• El cuantificar la proliferación celular busca
  predecir un pronóstico
• o respuesta a la quimio / radioterapia

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Consideraciones Generales

• Para el momento en que un tumor es clínicamente
  evidente, éste ha pasado por la mayor parte de
  su crecimiento
• El seguimiento del tamaño tumoral sólo es posible
  en ciertos sitios anatómicos
• El desarrollo de metástasis puede ocurrir incluso
  antes de la detección del cáncer en sí
• La tasa de proliferación celular en las
  neoplasias es usualmente mayor que la presentada
  en tejidos celulares normales
• El crecimiento tumoral ocurre debido a que la
  proliferación celular es mayor que la pérdida

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(No Transcript)
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Métodos para Cuantificar la Proliferación Celular

• Índice por Marcaje de Timidina (TLI)
• de células en fase de síntesis ? proliferación
  pronóstico/marcador, infraestima
• Fracción de Mitosis Marcadas (FLM)
• Duración del ciclo celular y de cada fase
  fracción de crecimiento, in vivo
• Bromodeoxyuridina (BUdR)
• Marcaje de células durante la síntesis de DNA por
  medio de Ac-antiBUdR
• Citometría de Flujo
• Cuantifica el DNA celular y analiza la
  distribución de éste aneuploidía ? sobrevida,
  contaminación con células no tumorales
• Ki67
• Ac monoclonal contra Ags asociados al ciclo
  celular, excepto fases G0 y G1

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El Ciclo Celular y Diversos Métodos de
Cuantificación y Status de Proliferación Celular
Citometría de Flujo Indice DNA G0/G1
Aneuploidía
Potencial Tiempo de Doblaje Rt
Diferenciación Muerte
BUdR TLI
FLM TLI
G0
Fx Pronóstico
tiempo
FLM cálculo de células en S (proliferación) y
por lo tanto, susceptibles de Qt
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Apoptosis y Enfermedad Maligna

• Incremento inapropiado en la población celular
  
• (transformación maligna)
• ? proliferación ? mortalidad
• Disminución de la apoptosis
• Pérdida o mutación del p53 (mecanismo en el 50
  de las neoplasias)
• Sobre-expresión de Bcl-2 t(1418) ? LNH de bajo
  grado
• Sub-expresión de Bax y Fas
• Agentes quimioterapéuticos estimulan la apoptosis
  mediante la activación de pro-caspasas,
  estimulando a p53 o dañando al DNA

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Resistencia a la Apoptosis y Cáncer
Kataoka S.The Oncologist 19961399-401
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Oncogenes

• Mutaciones de líneas germinales desarrollo
  de una pequeña
• 
  fracción de todos los cánceres
• Mutaciones somáticas responsables
  de la gran mayoría de
• 
  las mutaciones en cáncer
• Proto-Oncogenes ? genes en espera de promover
  carcinogénesis
• Oncogenes Identificados gt Genes Supresores
  Identificados

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Genes Asociados al Cáncer

• Proto-Oncogenes
• genes celulares normales
• promueven el crecimiento normal de la célula
• su mutación o activación aberrante está asociada
  con la formación de tumores
• Oncogenes
• ausentes en tejidos no cancerosos
• generados por la activación de sus
  correspondientes proto-oncogenes
• su traducción celular los clasifica según la
  actividad de sus productos derivados

Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp
875-912
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Genes Asociados al Cáncer

• Genes Supresores de Tumores
• frenan el crecimiento celular
• Deleciones / Mutaciones Inactivadoras
• la pérdida de su función origina un crecimiento
  no controlado
• Genes de Reparación del ADN
• la enzima ADN-polimerasa tiene una tasa definida
  de errores y muchas influencias ambientales
  pueden dañar el ADN
• por lo que, los sistemas de reparación son
  esenciales para proteger la integridad del genoma

Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp
875-912
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Estudios de Impacto y sus Implicaciones en las
Alteraciones Genéticas de Cáncer de Mama
ER-positive
ER-negative
BRCA1
BRCA2
Measure ER, HER2 and other individual
markers Pusztai L, et al. Clin Cancer Res 2003
Distinguishing sporadic BC from BRCA mutant
cases Hedenfalk I, et al. N Engl J Med 2001
Predict response to paclitaxel/FAC preoperative
chemotherapy Pusztai L, et al. ASCO 2003
Detección de Marcadores Existentes Tamizaje para
BRCA Predicen respuesta a Tx De nuevas clases
moleculares Predicen pronóstico
Predicting survival of patients with BC Vant
Veer L, et al. Nature 2002
Grouping BC into luminal and basal epithelial
cell types Sorlie/Perou, et al. PNAS 2001
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Diagnóstico Molecular en Cáncer Futuras
Tecnologías
Siglo 21 (?)
DNA arrays SNP analysis Multiplex PCR
Siglo XIX
1980s
2000
Proteómica
Histología Predictores de un Sólo
Gen Predictores Multi-genéticos (?)
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Activación de Oncogenes

• Oncogenes
• Activación
• Adquisición de Funciones
• Cuantitativas
  Cualitativas

Generación de productos modificados
Mayor generación de productos
Wallis, Y.BMJ.April 199952(2)55-63
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Funciones de los Productos Oncogénicos

• Factores de Crecimiento
• Receptores de Factores
  de
  Crecimiento
• Transductores de Señales
• Factores de Transcripción
• Otros (reguladores de muerte
  celular
  programada)

Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp
875-912
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Futuro Inmediato en el Diagnóstico de Cáncer
Histological confirmation of cancer
CURED
DIAGNOSIS
Serum is normal
SURGERY
P R O T E O M I C S
Low risk
Molecular Dx Risk of relapse ER PR
HER2 BRCA status Optimal chemo regimen
Serum is cancer-like
PREOPERATIVE CHEMOTHERAPY
High risk
POSTOPERATIVE THERAPY
Standard chemo Clinical trial
Improved cure rates
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Tratamiento Oncológico Sistémico

• Quimioterapia
• Antraciclinas, Taxanos, Antimetabolitos, Platinos
• Hormonoterapia
• Tamoxifeno, Inhibidores de Aromatasa, Fulvestrant
  
• Inmunomoduladores Biológicos
• Interferón, Interleucinas
• Terapia Génica
• Trastuzumab, Anticuerpos Monoclonales
• Terapia Antiangiogénica

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Evolución de la Quimioterapia en Ca Mama
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Evolución QT Neo y Adyuvante Ca Mama
JCO 2003, july 1 Vol 21, No 13 2600-2608
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Opciones Terapéuticas de Primera Línea

• Pre-1990
• FAC (CAF, FEC)
• AC (EC)
• CMF
• NFL

• Actual
• Taxane como agente único, Vinorelbine,
  Capecitabine
• FAC (CAF, FEC)
• Antracíclicos/Taxanes
• A/T/Ciclofosfamida
• A/T/Gemcitabine
• Antracíclicos/Vinorelbine
• Taxane/Platino
• Taxane/Fluorouracilo

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TaxanosAgentes Anti-Microtúbulos

• Paclitaxel
• Aislado del abeto del pacífico, Taxus
  brevifolia
• 1er agente de ésta clase
• 1962, Wani describe su estructura
• 1979, Schiff mecanismo de acción
• Mediados 80s, US NCI patrocinó su desarrollo

• Docetaxel
• Taxano semisintético
• 10-desacetil-bacatina III, derivada del abeto
  europeo Taxus baccata
• 2do agente de ésta clase
• Mediados 80s, desarrollo francés
• 1990, estudios clínicos

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TaxanosMecanismos de Acción

• Promueven la polimerización de la tubulina e
  inhiben la despolimerización microtubular
  (Fase de Mitosis G2)
• Estabilizando los microtúbulos del huso mitótico
• Inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas
• (Inhiben Mitosis y División Celular)
• Inhibición de la replicación y proliferación
  celular

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(No Transcript)
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Toxicidad más común Grado 3 por Paclitaxel

• Toxicidad
  1515 pacientes
• Neurosensoriales
  14
• Artralgias/Mialgias
  11
• Neuromotoras
  7
• Día 1 Granulocitopenia
  4
• Neutropenia Febril
  2
• Infección
  2
• Eventos Tromboembólicos
  2
• Reacciones de Hipersensibilidad
  1

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Antraciclinas

• Drogas antineoplásicas ampliamente usadas y
  efectivas
• Agentes no específicos del ciclo celular
• Su uso clínico es impedido por la resistencia
  tumoral y la toxicidad
• La modificación del anillo estructural resulta en
  sus diferentes análogos
• Doxorrubicina, Epirrubicina, Daunorrubicna y
  Idaurrubicina
• Su actividad está relacionada con la inhibición
  de la topoisomerasa II
• Existe formación de radicales libres ? efecto
  antitumoral / toxicidad

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(No Transcript)
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AntraciclinasMecanismos de Resistencia

• Expresión aumentada del gen de resistencia a
  múltiples fármacos (P170)
• (Aumento del flujo del fármaco hacia el espacio
  extracelular)
• Disminución de la expresión de la topoisomerasa
  II
• Mutación en la topoisomerasa II con disminución
  de la afinidad de unión al fármaco
• Expresión aumentada de proteínas sulfhidrilo
  incluyendo glutation y enzimas dependientes de
  éste

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Beneficio de Qt en la Supervivencia por Cáncer de
Mama
Age 50-69
Evidence-Based Oncology.2003.BMJbooks
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Principios de Quimioterapia Neoadyuvante

• Incrementa índices de control local, R 6080
• Reduce el tumor primario a un tamaño operable, RC
  20-30
• Posibilita un tratamiento conservador
• Tumor gt3cms, sin respuesta hormonal
• Disminuir ó eliminar micrometástasis-mejorar
  sobrevida (?)
• Evalúa respuesta del tumor al tratamiento
• Evalúa eficacia del tratamiento inicial
• Wright-Hortobagy Tumor 1996 82187-192

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Quimioterapia Neoadyuvante

• Respuesta Clínica supervivencia sin recurrencia
  
• 74 a 5 años
• Respuesta Radiológica mastografía y ultrasonido
• RMN evalúa
  enf. Residual
• Respuesta Patológica mejor predictor del
  resultado
• que la
  respuesta clínica
• 93 a 5 años

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Puntos Clave

• Los objetivos del tratamiento son paliativos
• La quimioterapia mejora la sobrevida y la calidad
  de ésta
• Los pacientes valoran considerablemente, aún
  pequeñas mejoras en dichos parámetros
• La quimiterapia debe continuarse en ausencia de
  progresión de la enfermedad o de efectos
  secundarios significativos
• Signos, síntomas y calidad de vida del paciente,
  deben ser cuidadosamente considerados y
  monitorizados

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Agentes Terapéuticos Demostrados en Aumentar la
Sobrevida en el Cáncer de Mama Metastásico

• Terapia de Primera Línea
• Antracíclicos
• doxorrubicina
• pirrubicina
• Taxanes
• paclitaxel
• Trastuzumab
• Hormonas
• anastrozole
• letrozole

• Terapia de Segunda Línea
• Taxanes
• docetaxel
• Fluoropirimidinas
• capecitabine
• Hormonas
• inhibidores de aromatasas

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Combinación Racional de los Agentes Terapéuticos

• Existe sustento para desarrollar y evaluar
  combinaciones
• terapéuticas que comúnmente tienen interacciones
  sinérgicas
• Capecitabine Taxanes
• Trastuzumab y Taxanes
• Trastuzumab y sales de platino
• Combinaciones basadas en oportunidades, son
  comúnmente menos exitosas

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Combinaciones Simultáneas vs SecuencialesVentajas
y Desventajas

• Simultáneas
• Mayor rango de respuesta
• Mayor rango de respuesta completa al tratamiento
• Mayor tiempo para la progresión
• Cubre múltiples mecanismos de resistencia
• Explota interacciones sinérgicas
• Genera mas eventos adversos

• Secuenciales
• Supresión de efectos tóxicos aditivos o por
  sobreposición
• Programas mas sencillos
• Mediana de sobrevida similar (?)
• Menor rango de respuesta
• Menor tiempo para la progresión

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Efectos de la Quimioterapia en el Cáncer de Mama
Avanzado
38
Esquema NSABP B-28
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Sobrevida Libre de EnfermedadTodos los Pacientes
76
72
RR 0.83 p 0.008
AC 1528pts, 461 eventos
AC-T 1531pts, 400 eventos
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Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico

• La diferencia entre cáncer de mama metastásico y
  no-metastásico se encuentra delimitada dentro de
  la etapa I y nó, entre las etapas III y IV
• La diferencia existente en tratar el cáncer de
  mama primario y el ya metastásico, es
  cuantitativa y no cualitativa dependiendo ésto,
  más de nuestra habilidad para detectar y
  monitorizar enfermedad residual

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Quimioterapia de Segunda y Tercera Línea para
Cáncer de Mama Metastásico

• No existe evidencia en estudios controlados que
  asegure mayor efectividad de esquemas de
  quimioterapia combinada
• Terapias mediante 1 agente único son el estándar
  del tratamiento
• Esquemas de rescate mas efectivos deben ser
  desarrollados en pacientes previamente tratados
  con cáncer de mama metastásico

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Combinación Quimioterapéutica en Ca Mama
MetastásicoSimultánea o Secuencial?Conclusiones

• Pacientes con rápida progresión, el cáncer de
  mama metastásico sintomático se benefician de
  esquemas de quimioterapia combinada secuencial
• Pacientes con cáncer de mama metastásico limitado
  sin quimioterapia previa, buen estado funcional y
  ninguna condición de comorbilidad deberían ser
  considerados para terapias de modalidad combinada
  incluyendo quimioterapia combinada simultánea
• Otros pacientes con cáncer de mama metastásico
  son buenos candidatos para quimioterapia
  secuencial o de un solo agente con fines
  paliativos

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Nuevos Agentes Biológicos
Vías de señales de transducción
Vasculatura Tumoral

• Terapias Seleccionadas

Angiogénesis
Apóptosis
Expresión Genética
Blancos por ser más efectivos y menos tóxicos que
los estándares comunes
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Blanco EGFR

• La sobre-expresión del EGFR es común en el cáncer
  de mama y pulmonar no de células pequeñas
• La expresión del EGFR en tumores ha sido
  correlacionada con la progresión de la
  enfermedad, pobre respuesta al tratamiento y por
  consiguiente, pobre sobrevida
• EGFR estimula el crecimiento celular,
  proliferación, invasión y metástasis y por otro
  lado, inhibe la apóptosis

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Señal de Transducción EGFR
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Blanco Angiogénesis

• Inhibición de la formación de nueva vasculatura
  sanguínea a partir de capilares ya existentes
• La angiogénesis es crítica para el crecimiento y
  la proliferación de las metástasis de tumores
  sólidos
• La angiogénesis y la expresión de factores de
  crecimiento angiogénico (VEGF), se asocian con el
  desarrollo de metástasis y un pobre pronóstico

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Cascada de la Angiogénesis
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Papel Fundamental del VEGF en la Angiogénesis
Tumoral
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La Validación de Blancos Terapéuticos es Crítica
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Características Específicas de la Vasculatura
Tumoral

• Rápida proliferación
• Caóticos y con filtración
• Inmaduros
• - Deficiencia en el soporte de pericitos
• - Confianza en el citoesqueleto de tubulina
• - Expresión de distintos antígenos

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Agentes más novedosos para el Ca de Mama están en
desarrollo clínico
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Un paradigma nuevo el uso de terapias
específicas para el Cáncer de Mama Recurrente
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El más reciente paradigma para el Ca de Mama
metastásico avanzado uso de terapias biológicas
dirigidas mas quimioterapia
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(No Transcript)
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Objetivos Terapéuticos de Nuevos Agentes
Anti-HER2 MAbsHerceptin, OmnitargTM
HER signalling
Ras signalling
Farnesyl-transferase inhibitorsR115777,
SCH66336,BMS 214662
HER tyrosine-kinase inhibitors TarcevaTM,
gefitinib
Apoptosis
Tumour-activatedchemotherapyXeloda
TP
VEGF signalling
Anti-VEGF MAbs AvastinTM
Apoptotic agents
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El Siglo 21

• Ataque Directo al Cáncer sin Daño al Paciente
• Terapias específicas dirigidas contra blancos
  críticos
• Prevención y diagnóstico temprano
• Inmunomodulación
• Corregir las mutaciones adquiridas del genoma
  humano
• ASCO 2003 Conferencia Magistral