HIV PATHOGENESIS Update 2001

1
Système immunitaire pathologies
Le cas du SIDA
(syndrome dimmunodéficience acquise)
2
Virus de lImmunodéficience Humaine (VIH)
3
Aspects abordés

• Découverte/biologie du virus
• Aspects cliniques
• Mécanismes de la pathogenèse effets au niveau
  du SI
• Facteurs dépendants de lhôte influence sur la
  pathogenèse
• Thérapeutiques actuelles et perspectives/ Notion
  de réservoir viral

4
Découverte du VIH
1981 SIDA à Los Angeles et New York, des cas
dimmunodéficiences inexpliquées chez des hommes
sains sont remarquées par le Centre de Contrôle
des Maladies américain
1982 Groupes exposés homosexuels/ hémophiles

• Montagnier et al isolent un virus à partir
  des ganglions dun patient souffrant de
  lymphoadenopathie LAV

1984 Gallo et al établissent un lien entre le
rétrovirus Human T-Lymphotropic Virus III et
les cas de SIDA sur la base dune étude
séroépidémiologique. LAV et HTLV-III sont
renommés HIV-1.
1985 Clonage et séquençage du génome du VIH-1
(9kb)
1986 HIV-2 Clavel et al isolent un second virus
(VIH-2) à partir de patients d Afrique de
lOuest.
5
Origine du VIH
VIH-1 dérivé de VIScpz. Evidence homologie du
matériel génétique viral geographie des virus.
Au moins 3 transmissions distinctes ont donné
les groupes M, N, O. Le groupe M (Majoritaire)
est estimé avoir infecté lhomme vers 1930.
Groupe O au Cameroun, Guinée équatoriale et
Gabon. Groupe N (non O/ non M) découvert au
Cameroun en 1998.
VIH-2 dérivé de VISsm. Evidence homologie du
matériel génétique viral geographie
6
Classification des lentivirus de primates
7
Global estimates for adults and childrenend 2006

• People living with HIV/AIDS
• New HIV infections in 2006
• Deaths due to HIV/AIDS in 2006

39.5 million
4.3 million
2.9 million
8
Adults and children estimated to be living with
HIV/AIDS as of end 2006
Eastern Europe Central Asia 1.6 million
Western Central Europe 720 000
North America 1.2 million
East Asia 870 000
North Africa Middle East 510 000
Caribbean 300 000
South South-East Asia 7.4 million
Sub-Saharan Africa 25.8 million
Latin America 1.8 million
Oceania 74 000
Total 39.5 (34.1 47.1) million
Source UNAIDS, 2007
9
Biologie du virus
10
Famille des Rétroviridae virus enveloppés avec
génome ARN rétrotranscrit en ADN dans la cellule
hôte
Oncovirus (responsables de tumeurs)
Lentivirus  poison lent 
Homme VIH-1 VIH-2
Homme HTLV-I HTLV-II
Animal SIV, FIV, BIV,
Animal Mo-MLV, MMTV, BLV
11
Le VIH (famille des rétrovirus, sous famille
des lentivirus)
gp120
viral envelope
Viral RNA (ss)
glycoproteins
gp41
(2 copies)
lipid
membrane of
envelope
reverse transcriptase (RT)
(host derived)
matrix (MA) p18
Protease (PR)
capsid (CA) p24
Nef
Integrase (IN)
nucleocapsid (NC) p15
12
Génome du VIH
13
Inhibits APOBEC3G (innate immunity antiviral
factor)
Greene W.C. Peterlin B.M., 2002, Nature Medecine
14
Importance of accessory genes
15
Cycle réplicatif du VIH
16
The Mechanism of HIV Entry
Co-receptor binding
CD4 attachment
Fusion
17
(No Transcript)
18
Homozygote D32 1 de la pop caucasienne Hétérozyg
ote D32 16
19
Classification des souches de VIH (Berger
Weiss, Nature, 1998)

• Souches utilisant CCR5 (M tropic) R5. Toujours
  présentes au début de linfection
• Souches utilisant CXCR4 (T tropic) X4.
  Apparaissent généralement plus tardivement
• Souches utilisant soit CXCR4, soit CCR5 (dual
  tropic) X4R5. Apparaissent plus tardivement

20
Diversité des souches de VIH au cours de
linfection
Infection VIH
Virus turn over 1010 per day Generation time
2,6 day
Souches plus hétérogènes Apparition de souches
X4 Apparition de souches  Drug resistant 
Souches Homogènes R5
Mutation rate 10-4 to 10-3 bp
Pressions Sélectives SI Traitements
Acute Early Intermediate Late Stage
More homogeneity
More heterogeneity
21
Fusion
22
Décapsidation
23
Reverse Transcription
24
La rétro-transcription de lARN viral en ADN
génère des erreursapparition d1 à 2 mutations /
cycle de réplication.
Pas dactivité exonucléase 35 de la RT
25
Greene W.C. Peterlin B.M., 2002, Nature Medecine
26
HIV breaking the rules for nuclear entry
Segura-Totten M, et al., 2001, Science

• La protéine Vpr permet au HIV dentrer dans des
  cellules qui ne sont pas en division (ex
  macrophages) en créant des ruptures dans la
  membrane nucléaire

27
Integration
28
Transcription
29
Traduction
30
Envelope Processing
31
Assemblage
32
Bourgeonement
33
Maturation
34
Aspects cliniques de linfection par le VIH
35
Phases cliniques de linfection par le VIH
Syndrome de primo-infection aigüe pas de
symptomes ou symptomes similaires à une grippe
(fort taux de réplication virale jusquau
contrôle par le SI). Durée 2-3
semaines Infection asymptomatique pas de
signes extérieurs de linfection. Cette phase
peut persister pendant plus de 10 ans. (mais est
accompagnée dun lent déclin des lympho CD4 et
dune réplication virale active). Existence de
LTNP Infection symptomatique et SIDA le SI
cesse de fonctionner. Limmunodéficience engendre
le développement de maladies opportunistes (ex
pneumonie), de cancers ou dencephalopathie qui
engendrent la mort.
36
Phases de linfection
SIDA
Primo-Infection
(Infections Opportunistes)
Dissémination du virus dans organes lymphoides
Phase asymptomatique
Virus RNA (copies/ml)
0.1 log /an
Augmentation charge virale
0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
11 12
Semaines
Années
Modified from Sabin et al. JAIDS 23172, 2000.
37
Évènements précoces suite à linfection
38
Mode dentrée au niveau des épithéliums
mono-stratifiés (gastro-intestinal, col de
lutérus, rectum)
Cas de lépithélium intestinal
GalCer seul transcytose de virus (R5 or X4)
présenté par cellule infectée (synapse
virologique)
GalCer CCR5 transcytose de virus R5 libre
Virus X4 libre bloqué au niveau épithélial Virus
X4 associé bloqué au niveau sous muqueux par
forte conc SDF-1
Bomsel M David V, Nat Med, 2002
39

• Infection via épithélium pluristratifié (vagin,
  prépuce, anus)
• R5 virus infects
• dendritic cells present within epithelium
• Transport of virus to regional LN
• Transmit to CD4 T cells in regional LN

Walker et al. NEJM 1998
40
HIV
Pölhmann, Baribaud Doms, Trends in Immunology,
2001
41
Cellules dendritiques
DC présentent épitopes HIV via HLA II aux T CD4
Activation de CD4 spécifiques du HIV
Contact des CD4 activés avec HIV fixés à la
surface des DC via DC-SIGN
Geijtenbeek TB et al, 2000, Cell
Infection préférentielle des CD4 spécifiques du
virus
42
Recrutement dautres cellules cibles au site de
linfection par chimiotactisme (interaction gp120
CCR5 et CD4)

• Infection par le VIH en qq jours
• Ganglions
• Circulation sanguine
• Dissémination
• à dautres organes
• Cerveau
• Rate
• Intestin

Walker et al 1998
43
Cellules cibles du virus

• Lymphocytes CD4 (CD4, CCR5, CXCR4) cellules
  T helper, centrales dans la réponse immunitaire.
  Produisent le virus quand activés ou sont
  infectés de façon latente (génome viral non
  exprimé dans CD4 mémoires et donc infection non
  détectée par SI)

• Macrophages (CD4, CCR5, CXCR4) sont infectés
  et produisent le virus sans être lysés
  (constituent un réservoir). Transportent le virus
  dans divers tissus

• Cellules dendritiques (DC-SIGN, CD4, CCR5,
  CXCR4)

• Cellules exprimant les récepteurs Fc ou du
  complément fixation du virus via les Ac

• Cellules du cerveau cellules microgliales (CD4,
  CCR5, CCR3, CXCR4), astrocytes (T tropic. How
  unknown)
• Cellules épithéliales intestinales (CD4-,
  GalCer, CCR5) et du colon (CD4-, GalCer,
  CXCR4)

44
Mécanismes de la pathogenèse
45
The loss of CD4 T cells eventually creates
immune deficiency and inability to control HIV
46
Comment le virus cause la déplétion en lympho CD4
?
Intervention de plusieurs mécanismes
47
La cause la évidente destruction directe des
CD4 par le virus

• Pendant la phase asymptomatique, forte
  production de virus associée à fort turnover des
  lympho CD4 (Ho D Shaw G 1995, Nature)
• En présence de traitement virus CD4
• Le VIH a un effet cytopathogène en culture
  (souches T-tropic)

48

• Mais
• Peu de cellules produisent du virus in vivo (1
  sur 10 000) (Harper Gallo, PNAS, 1986
  Embretson Haase, Nature, 1993)
• Effet cytopathogène relativement lent pour
  souches X4 (Cloyd et al, Virology, 1990, 1991)
  mécanisme de nécrose. Pas deffet cytopathogène
  pour souches R5 (Weiss Levy, AIDS, 1988).
• Observation dans les ganglions de patients
  lympho CD4 meurent par apoptose (Muro-Cacjo
  Fauci, J Immunol, 1995). Ces cellules ne
  produisent pas de virus (Finkel Kupfer, Nat
  Med, 1995).

49
Interactions VIH/T CD4 (I)

• Destruction des cellules infectées
• lyse cellulaire directe par le virus
• destruction des cellules infectées par le SI
  réponse cellulaire et humorale.
• Induction de lapoptose par des protéines du VIH
  (Tat, Nef, Env)

Mais bcp de cellules en division et détruites
que de cellules infectées (Chun, 1997, Nature,
Fleury, 2000, PNAS Hellerstein, 1999, Nature Med)

• Destruction des cellules non-infectées
  (bystanders)
• Induction de lapoptose par protéines virales
  solubles (Tat, gp120) (Li et al, Science, 1991
  Wang etal, Eur J Immunol, 1994)
•  Kiss of death  fusion des membranes entre
  cellules infectées et non-infectées (syncitia) ?
  (Lifson et al, Science, 1986)
• Destruction autoimmune (homologie entre HLA lI
  et gp41) ? (Golding et al, J Exp Med, 1988)

50
Interactions VIH/ T CD4 (II)

• La production de lympho est affaiblie (effet sur
  les cellules précurseurs)
• Biopsies de moëlle osseuse anormales (Moses,
  1998, Blood) infection ou apoptose des
  précurseurs CD34
• Thymus dépletion des thymocytes. HIV visualisé
  dans thymocytes (McCune, 1991, Cell).
• Rôle prépondérant du thymus dans restauration de
  la pop CD4 naïve (Cheynier, 2005) Bonne
  activité thymique chez patients avec taux CD4
  stable et diminution quand lymphopénie
  (augmentation prolif CD4 naives par réaction
  homéostatique chez ces patients)

51
Interactions VIH/T CD4 (III)
Lympho CD4 quittent la circulation sanguine
Linfection abortive ou le contact de CD4
mémoires avec le VIH provoque un retour dans les
ganglions Gp120 CD4 ou chemokine R
Homing R
Fas
Apoptose
Fas
Retour anormal dans ganglion des T mémoires
52
La théorie comparée à la réalité Observations
chez les patients

• Diminution dabord des T CD4 dans le sang. Pas
  concomittante à diminution dans les ganglions (
  tardive)
• Cellules meurent par apoptose dans les ganglions
  mais pas dans le sang
• Dans ganglions, les cellules ne produisant pas
  de virus sont les principales cellules qui
  meurent
• Au cours de la maladie, diminution des cellules
  naïves quiescentes et augmentation relative des T
  mémoires
• Après traitement par tri-thérapie, réapparition
  dans le sang de lympho T mémoires principalement.

53
Réponses immunitaires à linfection
?
54
Évolution de linfection
Niveaux relatifs
Plasma HIV Viremia
4-8 semaines
2-12 années
2-4 années
Primo-infection
SIDA
55
Importance de la réponse CTL dans le contrôle de
linfection

• Singes sains Ac anti-CTL (déplète CTL) pas de
  contrôle de la virémie suite à linfection
  (Schmitz JE, Science 1999).
• Singes en phase chronique Ac anti CD8 taux
  de virus augmente jusquà ce que lAc soit
  éliminé (Jin X, J Exp Med, 1999)

• In vivo, apparition fréquente de souches qui
  échappent à la reconnaissance CTL (Phillips RE,
  Nature ,1991 Evans DT, Nature Med)

• Réponse CTL forte progression plus lente de la
  maladie (cas des LTNP) (Pantaleo, New Eng J Med,
  1995). Cas des prostituées séronégatives de
  Nairobi (Rowland-Jones et al, J Cin Invest, 1998)

• Corrélation inverse entre quantité de virus et
  nombre de CTL HIV-spécifiques (Ogg et al,
  Science, 1998)

56
Cellule infectée
Epitope viral
CMH Cl I
Fas
57
Pourquoi les CTL ne parviennent pas à éradiquer
linfection?
58

• Primo-infection
• CTL spécifiques du VIH (Wilson et al, AIDS,
  2000)
• Mais CTL restreints à quelques clones (ne
  reconnaissent que qq antigènes du virus)
  (Pantaleo, Nature, 1994).
• CTL monoclonaux mauvais prognostic (Pantaleo,
  PNAS, 1997)
• Infection chronique
• 1-2 CTL circulants spécifiques dun épitope.
  Stimulation continue de lexpansion clonale par
  rencontre avec lantigène.

59
Interférences VIH / CTL
Greene W.C. Peterlin B.M., 2002, Nature Medecine
60
Interférences du VIH avec les CTL (I)

• Nef réduit expression HLA Cl I moins bonne
  reconnaissance par CTL (Collins, Nature, 1998)

• Nef inhibe apoptose moins bonne destruction par
  CTL (Collins, Nature, 1998)

• Nombreuses mutations du virus échappe à la
  reconnaissance par les CTL

• Infection latente pas reconnue par CTL

• Apparition de souches X4
• entrée non inhibée par b chimiokines.
• apoptose CTL via interaction gp120/ CXCR4

61
Interférences du VIH avec les CTL (II)

• Mauvais trafficking CTL en majorité dans le
  sang, alors que cellules infectées en majorité
  dans ganglions
• Production altérée Atteinte des précurseurs ?
  Épuisement de la prolifération clonale?

• CTL non-fonctionnels ex vivo, moins de 15 des
  CTL spécifiques contiennent perforine (Appay, J
  Exp Med, 2000). Seuls 33 des CD8 anti-HIV
  sécrètent IFNg

62
Stratégies développées par le VIH pour échapper
au SI
(Desrosiers, Nature Medecine, 1999)
63
Pourquoi les cellules infectées ne sont pas
éradiquées
1. Le virus se cache -
infection de sites immunoprivilégiés cellules
microgliales - infection latente
cellules T mémoires
2. Le virus rend les cellules infectées
 invisibles  - Nef diminue CMH Cl I -
mauvaise reconnaissance anticorps
3. Le virus attaque le SI - apoptose des
cellules non infectées bystanders Nef, Tat et
Env augmentent Fas ligand des cellules
infectées. Fas exprimé par cellules non
infectées, dont CTL. - destruction des CD4, en
particulier CD4 spécifiques du virus (cellules
activées) - infection Mo/Macr interfère avec
présentation Ag (Tat diminue CMH Cl II)
64
Facteurs impliqués dans lévolution de la maladie
65
Patterns of HIV Disease Progression
7-10 years
Typical Progressors
90
HIV Infection
lt5
Rapid Progressors
lt3 years
Long-term Non-progressors
lt1-5
gt10-15 yr
Normal, Stable CD4
66
Long-term non progressors
Definition nbre CD4 stable gt 10 years
Pas de symptomes de la maladie Concerne
environ 1-5 des individus infectés Baltimore,
D. N. Engl. J. Med., 1995. Explications?
Facteurs viraux ? infection avec souches
atténuées (Nef defectif mutation dans Vpr réduit
apoptose)
Facteurs de lhôte ? facteurs génétiques (ex
hétérozygotes CCR5D32, haplotypes MHC) bonne
réponse CTL (nombre variété des CTL
spécifiques) activation SI limitée (rôle des T
régulateurs )?
67
Facteurs Genetiques Humains

• Allele Mode Effet
• 1. CCR5 delta 32 Recessif Empêche infection
• (souchesR5)
• CCR5 delta 32
• CCR5 wt Dominant Retarde SIDA
• 2. CCR5 P1 Recessif Accelere SIDA
• 3. CCR2b 64I Dominant Retarde SIDA
• 4. SDF1 3'A Recessif Retarde SIDA?
• 5. HLA A,B,C Co-dominant Accelere SIDA
  "Homozygote"
• 6. HLA B35 Co-dominant Accelere SIDA
• 7. HLA C04 Co-dominant Accelere SIDA
• 8. IL10 5'A Dominant Accelere SIDA

Stephen J. O'Brien, Medscape Annual Update 2000
68
Cibles des traitements antirétroviraux
69
Inhibiteurs de la réplication virale
Inhibiteur de la Protease SQV,RTV, IDV, NFV, AMV,
LPV/rtv
6
ds DNA
Integrase
Genomic RNA
vpr
Protease
HIV
5
DNA
3
Proviral DNA
2
RT
1
Transcription
4
RNA
mRNA
Polyprotein Protein
Spliced mRNA
70
Inhibiteurs de la RT
Inhibiteurs Nucleosidiques (NRTIs)
(pas de partie 3OH)
Inhibiteurs Non Nucleosidiques (NNRTIs)
Richman DD, Nature, 2001
71
Inhibiteurs de la Protéase (PIs)
Action par compétition avec lenzyme
Richman DD, Nature, 2001
72
Problèmes potentiels liés aux inhibiteurs des
récepteurs du VIH

• CCR5
• nécessité inhibiteur sans activité agoniste.
  Activité antagoniste anti-inflammatoire
  souhaitable?
• pas dutilisation en monothérapie (inhibiteurs
  CXCR4, RT)

Points - Résistance à CCR5 ninduit pas
forcément de switch de récepteur (Kuhmann, 2004)
Moore Stevenson, Nature reviews Mol Cell Biol,
2000
73
Highly active antiretroviral therapy (HAART)
Utilisation dune combinaison de drogues
(tri-thérapie) En général 2
inhibiteurs nucléosidiques de la RT 1
inhibiteur de la protéase
74
HIV-RNA
Monotherapy
- 0.5 log
Dual nucleoside
- 1.5 log
Below detection
Triple combinations
time
75
(No Transcript)
76
Problèmes des polychimiothérapies
77

• Contraignants pb dadhérence

• Coût pas accessible aux pays en développement

• Effets secondaires importants

78
Metabolic and Morphologic Complications

• Fat accumulation
• increase visceral fat
• buffalo hump
• lipomatosis
• gynecomastia
• Fat atrophy
• face, extremities, buttocks
• Lactic acidosis
• Osteopenia
• Avascular necrosis of hips

• Lipid metabolism
• increased triglycerides
• increased cholesterol, LDL, cholesterol/HDL ratio
• decreased HDL
• Glucose metabolism
• insulin resistance
• glucose intolerance
• diabetes mellitus

Lipodystrophie
Pb cardiovasculaires
79
Réplication virale résiduelle chez les patients
traités
80
SS Female, on HAART (gt4 yrs)
CD4 count (cells/mm3)
Plasma HIV-RNA (copies/ml)
Viral load
CD4
1000000
1000
872
AZT/ddI/NFV
100000
800
10000
600
Lipodystrophy
AZT/ddI/EFV
1000
400
VL lt50
100
200
263
10
0
janv-
mars-
août-
déc-
avr-98
janv-
avr-00
août-
déc-
97
98
98
98
00
00
00
81
Evidences for low level ongoing replication in
patients with HAART

• Viremia measurable with specialized assays
  (Dornadula et al., Yerli et al.)
• Occasional blips (many studies)
• RNA cells in tissue (Hockett et al.)
• Detection of recently infected cells by 2LTR
  circle assays (Furtaldo et al., Sharkey et al.)
• Evidence for sequence evolution (Zhang et al.,
  Gunthard et al.)

82
HIV-1 dynamics after interruption of HAART
Davey RT, et al PNAS 1999 9615109-14 Long-term
suppression of HIV-1 by HAART does not confer on
the host the ability to ultimately control viral
replication once drug therapy is withdrawn. How
to deplete HIV virus from sequestered sites
throughout the body ?
Off HAART
83
Apparition de résistances
84
TW Male, on HAART (gt2 years)
CD4 count (cells/mm3)
Plasma HIV-RNA (copies/ml)
Viral load
CD4
370
1 000 000
400
AZT/3TC/NFV
350
100 000
300
250
10 000
AZT/3TC/EFV
200
1 000
150
100
VL lt50
100
50
7
10
0
sept-98
nov-98
févr-99
juil-99
déc-99
juin-00
déc-00
85
En France, environ 15 des patients contaminés en
2005 sont infectés avec un virus résistant au
moins à une drogue
86
Réplication virale résiduelle
Virus pas éradiqué
Reprise de la virémie à larrêt du traitement
Apparition de mutations (résistances)
Transmission de souches résistantes
Échappement au traitement
Pourquoi?
Existence de réservoirs viraux T mémoires,
macrophages, cerveau, tractus génital
87
Reservoirs of HIV Infection

• Conceptually divided into 2 categories
• I. Cellular Reservoirs
• Resting memory CD4 T cells (virus latent)
• Macrophages
• Follicular dendritic cells (FDC)-bind virus
• Other cells? (epithelial, astrocytes, neurons,
  renal tubules, endothelial, myocytes)

88
Cellular reservoirs
Finzi D, Siliciano R., 1998,Cell
Free virion
Productively infected CD4 T lymphoblasts
Resting CD4 T cells with unintegrated HIV-1 DNA
Virion on FDC
Resting CD4 T cells with integrated HIV-1 DNA
43 Months
Infected macrophage
0 30 60 90 120 ? Half-life (days)
89
Reservoirs of HIV Infection
Conceptually divided into 2 categories

• I. Cellular Reservoirs
• Resting memory CD4 T cells (virus latent)
• Macrophages
• Follicular dendritic cells (FDC)-bind virus
• Other cells? (epithelial, astrocytes, neurons,
  renal tubules, endothelial, myocytes)

90
Immunotherapie (IL2- Récemment IL7) Permet
de faire sortir le virus latent de sa cachette
active les CD4 infectés de façon latente. Permet
production virus et élimination par
chimiothérapie. Brève interruption treatment pour
permettre réplication puis reprise.
91
Autre pb majeur des traitements
Pas de stimulation antigénique du SI

• Perte des réponses immunitaires spécifiques
  anti-VIH (CD4/CTL)

92
Problèmes des traitements actuels

• Coût pas accessible aux pays en développement
• Très contraignants
• Effets secondaires importants
• Traitement à vie (virus nest pas éradiqué)
• Apparition de résistances due à mutation du
  virus reprise virémie/transmission- Nouveau
  traitement nécessaire
• Perte ou réduction de la défense immunitaire
  spécifique

93
Vaccins
94
Principe fondateur de la vaccination basé sur
observation empirique une infection guérie
protège dune nouvelle infection
Pb Dans le cas du VIH (mais aussi HCV, Herpès,
tuberculose, parasites), pas dexemple de
guérison spontanée
95
Principe vaccinal induction dune réponse
immunitaire adaptative, le plus souvent de type
humorale (Ac)
Mémoire des structures antigéniques du pathogène
permet réponse rapide
96
3 types de vaccins possibles

• Induction dune protection totale (sterile
  immunity) Aucune réplication virale. Pas de
  séroconversion autre que celle induite par le
  vaccin. Aucune transmission
• Diminution de la réplication virale et prévention
  de lapparition de la maladie (cas de la part
  des vaccins) Intervention rapide du SI ne permet
  quune réplication virale très faible. Charge
  virale trop faible pour développer symptômes
  cliniques. Transmission possible?
• Immunisation thérapeutique  boost  du SI pour
  permettre contrôle de linfection déjà établie

97
Challenges des vaccins contre le VIH

• Grande diversité du virus. Nombreux sous-types et
  souches de virus différentes recombinants.
  Epitopes communs?
• Si protection incomplète, risque échappement du
  virus par mutation rapide pdt réplication.
  Protection totale possible?
• Nécessité dune réponse cellulaire en plus de la
  réponse humorale intervention CTL primordiale
  dans le contrôle de linfection
• Induction dune protection aux sites de
  linfection (muqueuses)
• Induction dune mémoire de longue durée (cas des
  Ac mais CTL?)

98
HIV Vaccine Approaches
99
Bojak A et al, Drug Discovery Today, 2002
100
INCONVENIENTS
Pas de réponse CTL
Potentiellement dangereux
Pas de réponse CTL
Difficile à produire
Difficile à produire
Instable. Qté HIV matériel limitée
Difficile à produire
Risque dintégration
101
Etapes de développement dun vaccin
Dévelopement preclinique
Essais Cliniques
Recherche fondamentale
Phase III
Phase II
Phase I
Efficacité grande échelle
Vérif inocuité et optimisation
Essai toxicité
102
Vaccins contre le VIH
1er vaccin (rgp160) avec essai clinique de phase
I en 1987 Depuis, différentes formules ont été
testées et ont conduit à - 70 essais cliniques
de Phase I - 5 essais cliniques de Phase II -
2 essais de Phase III
103
Vaccination thérapeutique

• Principe Induire ou amplifier les réponses
  immunitaires contre le VIH chez les individus
  infectés.
• Objectifs - Obtenir un contrôle de la
  réplication virale par le SI
• - Permettre larrêt du traitement
  antirétroviral
• Difficulté induction dune nouvelle réponse de
  qualité dans la phase chronique ou seulement
  augmentation réponse existante?
• Méthode Vaccination thérapeutique dindividus
  dont le SI est protégé des effets du VIH par les
  traitements antirétroviraux

104
Sites Web
Vaccins www.iavi.org/trialsdb/basicsearchform.as
p
Diapos cours VIH (N.Dejucq-Rainsford) www.perso.u
niv-rennes1.fr/Nathalie.Dejucq-Rainsford/