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1
La Réponse de la Cellule à son Environnement
Prolifération Différenciation Apoptose
2
La Réponse de la Cellule Dépend des Voies de
Signalisation
3
Réponse de la Cellule et Régulation du Cycle
Cellulaire
4
(No Transcript)
5
Le Complexe Cycline/cdk Activateur de la
Prolifération
6
Régulation de la Prolifération Cellulaire
7
Les Complexes Cycline/cdk
CDK2
Régulation  Interne 
Cycline A
CDK1
G2
Cycline B
S
CDK2
M
Cycline E
G1
CDK4-6
Régulation  Externe 
Cycline D
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Les Différents Types de Récepteurs Membranaires
Canal ionique

• Les récepteurs ionotropiques

• Les récepteurs couplées aux protéines G

enzyme
Enzyme activée
protéine G

• Les Récepteurs à Activité Enzymatique

Domaine catalytique actif
Domaine catalytique inactif
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Signalisation Intracellulaire et Phosphorylation
Activateur non phosphorylé (non actif)
KINASE
PHOSPHATASE
(ajout dun groupement phosphate)
(élimination dun groupement phosphate)
Activateur phosphorylé (actif)
La transduction intracellulaire du signal se fait
par un mécanisme de phosphorylations
intracellulaires
10
La Signalisation Intracellulaire se Fait par
Phosphorylations Intracellulaires
Activateur Non Phosphorylé (Inactif)
Tyrosine Thréonine Sérine
Activateur Phosphorylé (Actif)
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Les Récepteurs à Activité Enzymatique

• Différentes Activités Enzymatiques Intrinsèques
  Ont été Mises en Evidence
• . Activité Tyrosine Kinase (PTK)
• Ex le récepteur au PDGF, à lEGF
• . Activité Sérine/Thréonine Kinase
• Ex le récepteur au TGF

Phosphorylation Sur des Tyrosines
Phosphorylation Sur des Thréonines
Transmission du Signal
12
Activation par Phosphorylation
13
Les Problèmes Associés au Recrutement Des
Médiateurs
14
La Phosphorylation Induit le Recrutement De
Médiateurs Intracellulaires
Phosphorylation
Réponse Cellulaire
15
Les Problèmes Associés au Recrutement Des
Médiateurs
Domaines d Interactions
Réponse Cellulaire
Pas de Réponse
16
Prolifération, Cycle Cellulaire et Signalisation
Intracellulaire
17
La Signalisation Intracellulaire Prolifération et
MAP Kinases
1. Le Platelet-Derived Growth Factor (PDGF),
Activateur de la Prolifération Le PDGF est un
Mitogène Le PDGF Augmente lExpression de la
Cycline D
2. Le Récepteur du PDGF Le PDGF est un Récepteur
Tyrosine Kinase Le PDGF Induit la Dimérisation
de son Récepteur Autophosphorylation, Domaines
SH2

3. Une 1ère Deuxième Voie de Signalisation le
PDGF Active les MAP Kinases Les Adaptateurs Grb2
et Sos Activation de ras La Cascade des MAP
Kinases La MAP Kinase Erk Augmente l Expression
du Gène de la Cycline D
4. Une Deuxième Voie de Signalisation le PDGF
Active la PI3-Kinase Recrutement de la
PI3-Kinase La PI3-Kinase Phosphoryle et Active
Akt Akt Stabilise la Cycline D et Augmente son
Expression
18
(No Transcript)
19
Activation de la Prolifération par le PDGF
20
La Réponse de la Cellule à son Environnement
1. Activation Membranaire
21
(No Transcript)
22
LActivation des Récepteurs à Tyrosine Kinase
PDGF
PDGF
PDGF
P
P
P
Dimérisation du récepteur
Activation de lactivité kinase
Autophosphorylation du récepteur sur des Tyrosines
La dimérisation du récepteur déclenche lactivité
tyrosine kinase du récepteur
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Les Récepteurs à Activité Tyrosine Kinases
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PDGF-? PDGF-? CSF-1R KIT/SCFR FLK2/FLT3
VEGFR1/FLT1 VEGFR2/KDR/FLK1 VEGFR3/FLT4
EGFR ERBB2/HER2/neu ERBB3 ERBB4
FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4
IR IGF-1R IRR
MET RON SEA
TRKA TRKB TRKC
AXL/UFO MER TYRO3
EPHA1 EPHA2 EPHA3 EPHA4 EPHA5 EPHA6 EPHA7 EPHA8 EP
HB1 EPHB2 EPHB3 EPHB4 EPHB5 EPHB6 EPHB7
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L Activation du Récepteur Induit Son
Autophosphorylation Intracytoplasmique
25
Les Problèmes Associés au Recrutement Des
Médiateurs
26
Activation et Translocation
Cellule Inactive
Cellule Activée
Médiateur
Récepteur
Récepteur Activé
Médiateur
Inhibiteur
Inhibiteur
Le Médiateur est Maintenu dans des Compartiments
où Ses Cibles Ne sont pas Présentes
La Voie dActivation Libère Le Médiateur Et
Permet l Accessibilité aux Cibles et leur
Activation
27
(No Transcript)
28
Les Problèmes Associés au Recrutement Des
Médiateurs
Domaines d Interactions
Réponse Cellulaire
Pas de Réponse
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Configuration Tridimensionnelle Récepteurs/Domaine
SH2
Jaune Récepteur Rouge Phosphate
(portée par la Tyrosine) Blanc Domaine SH2
Le Phosphate Est Une Charge Négative Qui Vient
s Insérer Dans une  Poche  Positive Présente
dans le Domaine SH2
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L Activation du Récepteur Induit Deux Voies de
Signalisation
La Prolifération est Médiée par les Deux Voies de
Signalisation
31
Recrutement Intracytoplasmique Après Activation
du Récepteur
Tyrosines Phosphoryléees
(MAP Kinases) (PI3 Kinase)
(MAP Kinases) (PI3 Kinase)
32
Activation de la Prolifération par le PDGF I.
Recrutement
33
Activation de la Prolifération par le PDGF I.
Activation de la Voie des MAP Kinases
LAutophosphorylation des Tyrosines crée des
Points dAncrage pour les Adaptateurs Sos et Grb2
34
Activation de Ras par Sos Transfert de GTP sur
Ras-GDP
35
Activation de Raf par Ras
I. LActivation de Ras-GTP Permet le Recrutement
à la Membrane de la Kinase Raf II. La Fixation de
Raf à la Membrane Déclenche son Activité Kinase
36
Activation de la Voie des MAP Kinases
37
Activation de la Voie des MAP Kinases
La Majorité des Mitogènes Activent la Voie des
MAP Kinases
Fixation du Ligand sur son Récepteur Dimérisation
puis Intraphosphorylation du Récepteur
Cascade des MAP Kinases
Activation de Ras
Activation de Raf
Phosphorylation et Activation de MEK
Phosphorylation et Activation de Erk
Translocation de Erk dans le Noyau
Activation des Gènes de la Prolifération
PROLIFERATION
38
(No Transcript)
39
La Phosphorylation de Erk Démasque Son Signal de
Localisation Nucléaire
40
LActivation des MAP Kinases Induit la
Translocation de Erk dans le Noyau
I.
II. Dans le Noyau, Erk Active des Facteurs
de Transcription
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La MAP Kinase Erk Active l Expression du Gène de
la Cycline D1
42
Les Voies de Signalisation Activées par Les
Mitogènes
43
Activation de la Prolifération par le PDGF II.
Recrutement de la PI3-Kinase
LAutophosphorylation des Tyrosines crée des
Points dAncrage pour les Molécules de
Signalisation Intracellulaires PI3-Kinase, Grb2,
etc...
44
La PI3 Kinase Active la Prolifération Cellulaire
Via la Kinase Akt
La PI3 Kinase Active la Kinase Akt MAIS De
Manière Indirecte
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La voie de la PI3-kinase/Akt

• La protéine PI3-kinase est constituée de deux
  sous-unités
• une sous-unité régulatrice, p85 elle contient
  deux domaines SH2
• une sous-unité catalytique p110, à activité
  kinase

PDGF
La PI3kinase est recrutée au niveau du récepteur
via les domaines SH2 de p85
P
PI3K
P
p85
P
p110
46
La PI3-Kinase Phosphoryle Les Lipides Membranaires
PI3 kinase (p110)
PI3 kinase (p110)
PI3 Kinase est Composée de deux Sous-Unités p85
Sous Unité Régulatrice p110 Sous Unité
Catalytique
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Activation de la Protéine Kinase Akt
La Phosphorylation des Lipides Sous Membranaire
Crée des Points d Ancrage Pour Akt/PKB
La Kinase PDK1 est Egalement Recrutée à La
Membrane PDK1 Phosphoryle et Active Akt/PKB
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La Kinase Akt Augmente La Quantité de Cycline
dans le Noyau
49
(No Transcript)
50
(No Transcript)
51
(No Transcript)
52
La Kinase Akt Bloque la Dégradation De la Cycline
D1 dans le Noyau
53
(No Transcript)
54
L Activation des MAP Kinases et de
PI3-K Augmente l Expression de la Cycline D1
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Les Voies de Signalisation Activées par Les
Mitogènes
56
La Réponse de la Cellule Dépend des Voies de
Signalisation
PI3 Kinase