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Réponse Cellulaire Rôle des Protéines du Cycle
Cellulaire
Prolifération Apoptose
La Modulation des Quantités des Protéines
Nucléaires Cycline D, p21/p16 et p53 Explique la
Réponse Cellulaire
2
Tim Hunt Paul Nurse Prix Nobel 2001
Il Existe une Activité qui Déclenche la Mitose
3
Les Mutants Thermosensibles Découverte de cdc2
Chez la Levure
Croissance Malgré la Température Non Permissive
Cdc2/cdk1 Complémente le Défaut de Croissance
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Le Complexe Cycline-cdk
Complexe CyclineB-cdk1 Actif (MPF)
cdk1 est Une Kinase dont l Activité est
Déclenchée Par son Association avec la Cycline B
5
Les Complexes Cycline/cdk
CDK1
CDK2
Cycline A
Cycline A
G2
S
CDK1
Cycline B
CDK2
M
Cycline E
Il Existe des Complexes Cycline/cdk Spécifiques À
Chaque Phase du Cycle
G1
CDK4-6
Cycline D
6
Activation des Complexes Cyclines/cdk Et
Progression du Cycle Cellulaire
Cdk Présente, Cycline Absente
Progression Du Cycle Cellulaire
Formation du Complexe Cycline/cdk Activation
Cdk Présente, Apparition Cycline
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Régulation du Cycle Cellulaire
Le Cycle Cellulaire Est Contrôlé par le Facteur
de Transcription E2F
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E2F Déclenche la Phase S du Cycle Cellulaire
G0
G1
G1
G1/S
S
E2F Inactif
E2F Inactif
E2F Inactif
E2F Actif
Gènes Phase S Inactifs ADN Polymérase, PCNA,
Histones,etc...
Gènes Phase S Actifs
Réplication de l ADN
E2F Déclenche la Phase S
9
E2F Est Inactif Pendant Une Grande Partie de la
Phase G1
10
Rb est un Inhibiteur Du Cycle Cellulaire
11
Rb est un Inhibiteur de E2F
G0
G1
G1
G1/S
S
E2F Inactif
E2F Inactif
E2F Inactif
E2F Actif
Rb Actif
Rb Actif
Rb Actif
Rb Inactif
Rb nest pas Phosphorylé
Rb est Totalement Phosphorylé
Rb Interagit avec E2F Rb Inhibe E2F
Rb n Interagit plus avec E2F E2F est Actif
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Rb Bloque l Activité du Facteur E2F
Rb Bloque lInteraction entre le Facteur de
Transcription E2F Et l ARN Polymérase
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Activation des Complexes Cyclines/cdk Et
Progression du Cycle Cellulaire
Cdk Présente, Cycline Absente
Progression Du Cycle Cellulaire
Formation du Complexe Cycline/cdk Activation
Cdk Présente, Apparition Cycline
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(No Transcript)
15
Activation de E2F au Cours de la Phase G1
G0
Synthèse Cycline D Association avec cdk4
G1
G1
Synthèse Cycline E Association avec cdk2
G1/S
Point de Restriction
S
Réplication de l ADN
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Rôle des Inhibiteurs des Cyclines/cdk
Fonctionnel
Inactivé
Prolifération Anormale
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Rôle des Inhibiteurs des Cyclines/cdk Principe de
Fonctionnement
Activation
Le Blocage des Complexes Cycline/cdk Maintient Rb
sous sa Forme Inhibitrice Non Phosphorylée
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p21waf1 et p16Ink4 Inhibiteurs des Complexes
Cyclines/cdk
Il Existe Deux Grandes Familles dInhibiteurs du
Cycle Cellulaire Pour Deux Mécanismes
Cy
Cy
CyD
p21
p16
Cy
cdk
cdk
cdk
cdk4
Complexe Cycline/cdk
Inhibition de l Activité cdk
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p21waf1 et p16Ink4 Inhibiteurs des Complexes
Cyclines/cdk
G1
p16 Inhibe le Complexe Cycline D1/cdk4 En le
Dissociant, Phase G1
S
G2
M
p21 Inhibe tous les Complexes Cyclines/cdk En se
fixant sur le Complexe Formé Tout au long du Cycle
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Rôle des Inhibiteurs des Cyclines/cdk Principe de
Fonctionnement
Activation
?
Cyclines/cdk Bloquées
Le Blocage des Complexes Cycline/cdk Maintient Rb
sous sa Forme Inhibitrice Non Phosphorylée
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Le Gène Suppresseur de Tumeur p53
Stress Mutations Oncogènes
Arrêt du Cycle Apoptose
Prolifération Anormale
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p53, p21, p16INK4 et Arrêt du Cycle
Stress Mutations Oncogènes Drogues
Activation de la Protéine p53
Arrêt du Cycle
Apoptose
Arrêt du Cycle
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(No Transcript)
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Arrêt du Cycle Cellulaire
Stress Cellulaire (Cassures ADN, Mutations)
Activation p53
Activation p21
p15, p16 INK4, p19ARF, p27
Blocage Cyclin/cdk
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Résumé
CDK1
CDK2
Cycline A
Cycline A
G2
S
CDK1
Cycline B
M
CDK2
E2F-Rb
Cycline E
G1
p21 p16INK4
CDK4-6
Cycline D
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Cell-Cycle Checkpoints As New Drug Targets ?
fumagillin,TNP-470 PRIMA-1, pifithrin a
ecteinascidin 743
UCN-01, SB-218078 debromohymenialdisine isogranula
timide
wortmannin caffeine
nitrogen mustards nitrosoureas mitomycin C
menadione (K3)
p53/MDM2
hydroxyurea cytarabine antifolates 5-fluorouracil
6-mercaptopurine
(R)-roscovitine (CYC202) paullones, indirubins
ATM/ATR
Chk1 Chk2
nucleotide excision repair
Vinca alkaloids taxol/taxotere halichondrin spon
gistatin rhizoxin cryptophycin sarcodictyin
eleutherobin epothilones discodermolide D-24851
? dolastatin combretastatin
Plk1
PD0166285
DNA synthesis
G2
CDC25
S
FK317
HMGA
CDK1
Wee1
camptothecin
topoisomerase I
Aurora
Pin1
tubulin polymerisation/ depolymerisation
podophyllotoxin,doxorubicin etoposide,
mitoxantrone
topoisomerase II
M
CDK2
(R)-roscovitine (CYC202) paullones, indirubins
Cdc7
CDK4
kinesin Eg5
ODC/SAMDC
G1
actin
GSK-3
flavopiridol
Pin1
AhR
monastrol
polyamine analogues
MEK1/Erk-1/2
G0
cytochalasins latrunculin A scytophycins dolastati
n 11 jasplakinolide
paullones, indirubins
Raf
ROCK
DF203
farnesyl transferase
tyrosine kinases
PD98059, U0126
PS-341
proteasome
BAY-43-9006
CT-2584
choline kinase
Y-27632
rapamycin
mTOR/FRAP
R115777 SCH66336
gleevec iressa OSI774
bryostatin, PKC412
PKC
geldanamycin, 17-AAG
HSP90
ATK, MAFP
cytosolic phospholipase A2
trichostatin, FK228
histone deacetylase
hexadecylphosphocholine
phospholipase D