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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Les Différents Types de Récepteurs Membranaires

• Les Récepteurs à Activité Enzymatique

Domaine catalytique actif
Domaine catalytique inactif
. Activité Tyrosine Kinase (PTK) Ex le
récepteur au PDGF, à lEGF . Activité
Sérine/Thréonine Kinase Ex le récepteur au TGF
Phosphorylation Sur des Tyrosines
Phosphorylation Sur des Thréonines
Transmission du Signal
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Les Récepteurs à Activité Tyrosine Kinases
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PDGF-? PDGF-? CSF-1R KIT/SCFR FLK2/FLT3
VEGFR1/FLT1 VEGFR2/KDR/FLK1 VEGFR3/FLT4
EGFR ERBB2/HER2/neu ERBB3 ERBB4
FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4
IR IGF-1R IRR
MET RON SEA
TRKA TRKB TRKC
AXL/UFO MER TYRO3
EPHA1 EPHA2 EPHA3 EPHA4 EPHA5 EPHA6 EPHA7 EPHA8 EP
HB1 EPHB2 EPHB3 EPHB4 EPHB5 EPHB6 EPHB7
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LActivation des Récepteurs à Tyrosine Kinase
PDGF
PDGF
PDGF
P
P
P
Dimérisation du récepteur
Activation de lactivité kinase
Autophosphorylation du récepteur sur des Tyrosines
La dimérisation du récepteur déclenche lactivité
tyrosine kinase du récepteur
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(No Transcript)
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L Activation des MAP Kinases et de
PI3-K Augmente l Expression de la Cycline D1
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Activation de Ras par Sos Transfert de GTP sur
Ras-GDP
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Activation de la Voie des MAP Kinases
Grb2
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La MAP Kinase Erk Active l Expression du Gène de
la Cycline D1
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Activation de la Prolifération par le PDGF I.
Recrutement de la PI3-Kinase
LAutophosphorylation des Tyrosines crée des
Points dAncrage pour les Molécules de
Signalisation Intracellulaires PI3-Kinase, GAP,
PLC-g
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La voie de la PI3-kinase/Akt

• La protéine PI3-kinase est constituée de deux
  sous-unités
• une sous-unité régulatrice, p85 elle contient
  deux domaines SH2
• une sous-unité catalytique p110, à activité
  kinase

PDGF
La PI3kinase est recrutée au niveau du récepteur
via les domaines SH2 de p85
P
PI3K
P
p85
P
p110
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La PI3 Kinase Active la Prolifération Cellulaire
Via la Kinase Akt
La PI3 Kinase Active la Kinase Akt MAIS De
manière Indirecte
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Activation de la Protéine Kinase Akt
La Phosphorylation des Lipides Sous Membranaire
Crée des Points d Ancrage Pour Akt/PKB
La Kinase PDK1 est Egalement Recrutée à La
Membrane PDK1 Phosphoryle et Active Akt/PKB
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La Kinase Akt Bloque la Dégradation De la Cycline
D1 dans le Noyau
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La Réponse de la Cellule Dépend des Voies de
Signalisation les MAP Kinases
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La Signalisation Intracellulaire Vers la
Différenciation
1. Différenciation et Sortie du Cycle
Cellulaire Présentation des Inhibiteurs du
Cycle lexemple de p21
2. Premier Exemple de Translocation de Facteurs
de Transcription Le Modèle de
l Interleukine-6 L IL-6 comme Agent de
Différenciation L IL-6 augmente lExpression de
p21 Le Récepteur de l IL-6 la molécule gp130,
les JAK Kinases Les Facteurs de Transcription
STAT3, Domaines SH2 STAT3 Active l Expression
de p21 et Induit la Différenciation

3. Deuxième Exemple de Translocation de Facteurs
de Transcription Le Modèle du TGF-b Le TGF-b
comme Agent de Différenciation Le Récepteur du
TGF-b est un Récepteur Sérine/Thréonine
Kinase Activation des Facteurs de Transcription
Smad Les Smad Activent lExpression de p15
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(No Transcript)
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Les Complexes Cycline/cdk
CDK2
Cycline A
G2
CDK1
Cycline B
S
CDK2
M
Cycline E
G1
CDK4-6
Cycline D
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Le Complexe Cycline/cdk Activateur de la
Prolifération
21
Cycline/cdk et Inhibition du Cycle
Il Existe des Mécanismes dInhibition du Cycle
Cellulaire Qui Bloquent l Activité des Complexes
Cyclines/cdk
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p21, Inhibiteur du Cycle Cellulaire
Cdk Présente, Cycline Absente
Progression Du Cycle Cellulaire
Formation du Complexe Cycline/cdk Activation
Cdk Présente, Apparition Cycline
p21 Inhibe l Activité des Complexes cycline /cdk
Progression Du Cycle Cellulaire
Complexe Inactif
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p21, Inducteur de la Différenciation
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L IL-6 Induit la Différenciation Cellulaire
Système Immunitaire
Système Osseux
Système Embryonnaire
Système Nerveux
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L IL-6 Induit la Différenciation Cellulaire
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L IL-6 Induit la Différenciation Cellulaire
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L IL-6 Induit la Différenciation Cellulaire En
Activant l Expression de p21
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Activation des Kinases Sous Membranaires JAK
Changement de Conformation Qui Permet lAccès de
lATP
Nature 2001, 411355
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(No Transcript)
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Un Facteur de Transcription est une Protéine Qui
va Transmettre la Signalisation dans le Noyau Les
Facteurs de Transcription sont Cytoplasmiques ou
Nucléaires
Ce Facteur se Fixe sur l ADN et Active la
Transcription des Gènes Cibles De la Voie de
Signalisation
STAT3 est un Facteur de Transcription STAT3 est
Responsable de la Transmission du Signal de
l IL-6 dans le Noyau
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Site (s) de Phosphorylation
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(No Transcript)
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La Phosphorylation sur la Tyrosine Induit la
Translocation Nucléaire de STAT3
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La Phosphorylation sur la Tyrosine Induit la
Translocation Nucléaire de STAT3
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Fixation d un Facteur de Transcription Sur l ADN
Domaines Hélice-Tour Hélice Homéodomaine Domaine
bHLH, etc
La Liaison à l ADN d un Facteur De
Transcription est Instable et Doit Etre
Stabilisée
Facteur De Transcription
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La Phosphorylation sur la Tyrosine Stabilise la
Liaison à l ADN de STAT3
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Les Facteurs de Transcription STAT3 Activent
l Expression de p21
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LIL-6 Active lExpression du Gène p21 et Bloque
la Phase G1
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La Réponse de la Cellule Dépend des Voies de
Signalisation la Voie JAK/STAT
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Le TGF-b Induit la Différenciation Cellulaire
Le TGF-b Joue un Rôle Important dans le
Développement Embryonnaire
Mésoderme, Endoderme, Ectoderme
Gastrulation
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Le Récepteur du TGF-b est Composé De Deux Chaînes
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La Stimulation par le TGF-b Induit la
Phosphorylation du Récepteur de Type I
Le Rapprochement Permet la Phosphorylation De la
Partie Intracytoplasmique Du Récepteur de Type I

Phosphorylation Du Récepteur
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Le Récepteur TGF-b de Type II est une
Sérine/Thréonine Kinase
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Le Récepteur TGF-b de Type II est une
Sérine/Thréonine Kinase
La Phosphorylation Permet le Recrutement des
Facteurs De Transcription Smad2 et Smad3
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Le TGF-b Active les Facteurs De Transcription Smad
Phosphorylation Des Smad par Le Récepteur
L Activation du Récepteur Permet le Recrutement
Et la Phosphorylation des Facteurs De
Transcription Smad2 et Smad3
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Le TGF-b Active les Facteurs De Transcription Smad
Complexe Smad2/Smad4
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Les Facteurs de Transcription Smad Activent
l Expression de p21 et p15
La Fixation du Complexe Smad2/Smad4 active
lExpression de lARNm de p21
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Le TGF-b Active lExpression du Gène p15 et
Bloque la Phase G1
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Différenciation Cellulaire IL-6/JAK/STAT et
TGF-b/Smad
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Voies de Signalisations vers la Différenciation
et la Prolifération
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Activation de la Transcription Les Problèmes Posés
Orientation
?
?
?
?
?
?
?
?
Gène 1
Etc..
Gène 2
Etc..
Les Gènes sont Innacessibles
Comment se Fait le Choix ?
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Activation de la Transcription Les Problèmes Posés
Etc..
Ouverture
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Activation de la Transcription Les Problèmes Posés
STAT3, Smads, etc...
?
?
?
?
?
?
?
?
Etc..
STAT3
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Fixation d un Facteur de Transcription Sur l ADN
Domaines Hélice-Tour Hélice Homéodomaine Domaine
bHLH, etc
Fixation
Facteur De Transcription