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Chimiothèques académiques et commerciales
Quatrième École Thématique Chimiothèques/criblage
22-24 Septembre 2008 - Roscoff
Marcel Hibert Laboratoire dInnovation
Thérapeutique Faculté de Pharmacie - Strasbourg
(France) mhibert_at_pharma.u-strasbg.fr www.medchem-
strasbourg.com
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Contexte et enjeux
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Contexte et enjeux

• Comprendre le Vivant
• Soigner les vivants

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Contexte et enjeux
Nouveau contexte post-génomique
Comprendre les relations entre
gènes protéines
fonctions maladies
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Contexte et enjeux
Nouveau contexte post-génomique
Comprendre les relations entre
gènes protéines
fonctions maladies
en les perturbant avec de petites molécules
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Contexte et enjeux
Nouveau contexte post-génomique
Comprendre les relations entre
gènes protéines
fonctions maladies
en les perturbant avec de petites
molécules (chemical biology)
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Contexte et enjeux
Nouvel enjeu accélérer la découverte de
molécules biologiquement actives
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Contexte et enjeux
Nouvel enjeu accélérer la découverte de
molécules biologiquement actives
le criblage
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Contexte et enjeux
Nouvel enjeu accélérer la découverte de
molécules biologiquement actives
le criblage
cible
Molécules
essai
criblage
Ligand
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Contexte et enjeux
Nouvel enjeu accélérer la découverte de
molécules biologiquement actives
le criblage
fonction
cible
Molécules
Molécules
essai
essai
criblage
criblage
effecteur
Ligand
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Contexte et enjeux
Nouvel enjeu accélérer la découverte de
molécules biologiquement actives
le criblage
fonction
cible
Molécules
Molécules
essai
essai
criblage
criblage
effecteur
Ligand
Fonction?
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Contexte et enjeux
Nouvel enjeu accélérer la découverte de
molécules biologiquement actives
le criblage
fonction
cible
Molécules
Molécules
essai
essai
criblage
criblage
effecteur
Ligand
Cibles?
Fonction?
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Molécules
Nouvel enjeu accélérer la découverte de
molécules biologiquement actives

• Deux sources
• Molécules de synthèse
• Substances naturelles

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Molécules
Nouvel enjeu accélérer la découverte de
molécules biologiquement actives

• Deux environnements
• privé
• public

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Molécules
Nouvel enjeu accélérer la découverte de
molécules biologiquement actives

• Deux environnements
• privé patrimoine
• synthèse de novo

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Molécules
Nouvel enjeu accélérer la découverte de
molécules biologiquement actives

• Deux environnements
• privé patrimoine
• synthèse de novo
• public patrimoine
• synthèse de novo

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Le patrimoine public

• substances naturelles
• produits de synthèse des laboratoires

• exhumer
• collecter
• trier
• archiver
• formater

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Le patrimoine public
principe
base de données informatisée structure /
activité biologique
collecte des produits dans les laboratoires

• stockage en flacons
• normalisés

copies de la chimiothèque en microplaques à 96
puits
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Extensions
Chimiothèque Nationale
European Compound Library
E C L
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Chimiothèque Nationale
http//chimiotheque-nationale.enscm.fr

• Un réseau de 20 laboratoires de chimie
• Un Groupement dIntérêt Scientifique (GIS
  Chimiothèque Nationale)
• Une Unité Propre de Service CNRS (Direction
  Philippe Jauffret)
• Unité de Gestion de la Chimiothèque Nationale
• Des groupes de travail
• Modélisation et cheminformatique substances
  naturelles Bases de données
• 40 000 molécules
• 12 000 extraits de substances naturelles
• grande diversité
• haut potentiel dactivité biologique

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Chimiothèque Nationale
http//chimiotheque-nationale.enscm.fr

• Points faibles
• Complexité de la contractualisation
• Temps de réponse
• Contrôle qualité
• moyens limités

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Chimiothèque Nationale
http//chimiotheque-nationale.enscm.fr

• Points faibles
• Complexité de la contractualisation
  contrat unique en cours
• Temps de réponse procédures
  renforcées
• Contrôle qualité généralisé sur un
  sous ensemble représentatif
• moyens limités .

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Chimiothèque Nationale
http//chimiotheque-nationale.enscm.fr

• Points faibles
• Complexité de la contractualisation
  contrat unique en cours
• Temps de réponse procédures
  renforcées
• Contrôle qualité généralisé sur un
  sous ensemble représentatif
• moyens limités .
• Points forts
• Nombre significatif de molécules (40 000
  X00 000?)
• Excellent rapport ltnombre/diversitégt
• Expertise et intérêt des laboratoires
  fournisseurs partenariat possible
• Source de multiples collaborations académiques
  et de valorisation

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Autres chimiothèques académiques accessibles
National Cancer Institute NIH -
http//www.cancer.gov/
Repository Chemical Reagents Chemical
Carcinogen Reference Standards Repository Carcinog
ens, chemopreventive agents, chemical biomarkers,
standards Natural Products Repository More than
50,000 plant samples more than 10,000 marine
invertebrates and algae samples Pure Chemicals
Repository Library of 140,000 synthetic and pure
natural compounds for developing new agents to
treat cancer
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Autres chimiothèques académiques accessibles
National Cancer Institute NIH -
http//www.cancer.gov/
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Autres chimiothèques académiques accessibles
National Cancer Institute NIH -
http//www.cancer.gov/

• Diversity Set
• Derived from the 140,000 compounds available on
  plates.
• Only compounds for which at least one gram of
  material is available were considered.
• The 71,756 compounds meeting this criterion were
  then reduced to the final set using the program
  Chem-X (Oxford Molecular Group) based on
  representation of diverse 3 point pharmacophoric
  patterns.
• This procedure resulted in the selection of 1990
  compounds.

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Autres chimiothèques académiques accessibles
National Cancer Institute NIH -
http//www.cancer.gov/

• Points forts
• Diversité
• Accessibilité
• Pas de contraintes
• faible coût
• Points faibles
• Molécules peu drug-like, souvent cytotoxiques
• Pas de partenaires chimistes associés pour
  loptimisation des touches

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Autres chimiothèques académiques (accessibles ?)
The NIH Clinical Collection http//www.nihclinical
collection.com/index.php

• 450 small molecules that have a history of use
  in human clinical trials (Phase 1-3).
• The collection was assembled by the National
  Institutes of Health (NIH) through the Molecular
  Libraries Roadmap Initiative.
• 850

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Autres chimiothèques académiques (accessibles ?)
The Johns Hopkins Clinical Compound Screening
Initiative http//www.jhccsi.org/contact.html

• launched in 2002 as a joint collaboration between
  Johns Hopkins Pharmacology and the Malaria
  Research Institute at the Johns Hopkins Bloomberg
  School of Public Health.
• Aim finding new uses for existing drugs.
• 1500 FDA-approved molecules
• long term aim acquire each of the 11,000 drugs
  ever used in medicine
• Cost 5000
• Mais
• We are currently working with our tech transfer
  office to create the necessary documentation to
  transfer the library to other institutions. For
  more information, please contact The Johns
  Hopkins Clinical Compound Screening Initiative
  .
• Department of Pharmacology and Molecular Sciences
  
• The Johns Hopkins University School of Medicine
• 725 North Wolfe Street , Hunterian 516
• Baltimore , MD 21205
• Tel.  [phone] Fax.  [phone]
• E-mail  cchong_at_jhmi.edu

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Chimiothèques commerciales
Smart libraries
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Chimiothèques commerciales
Smart libraries
Prestwick Chemical

• Smart libraries
• The Prestwick Chemical Library
• Greenpharma Natural Compound Library
• Prestwick C. elegans Library
• Prestwick Peptide Library
• Building blocks and custom synthesis
• Contract research services in medicinal chemistry
  

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Chimiothèques commerciales
Smart libraries
Prestwick Chemical

• Smart libraries
• The Prestwick Chemical Library
• Greenpharma Natural Compound Library
• Prestwick C. elegans Library
• Prestwick Peptide Library
• Building blocks and custom synthesis
• Contract research services in medicinal chemistry
  

Smart Marie-Louise
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Chimiothèques commerciales
Smart libraries

• Biomol
• Collections focalisées de molécules actives
• Neurotransmetteurs
• métabolites
• Inhibiteurs de kinases
• Ligands de canaux ioniques
• Inhibiteurs de protéases.

Tebu-Bio
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Chimiothèques commerciales
Ref - Assessing the scaffold diversity of
screening libraries, Rognan et al., J. Chem. Inf.
Model. 2006, 46, 512-524 - Managing,
profiling and analyzing a library of 2.6 million
compounds gathered from 32 chemical providers
Aurélien Monge, Alban Arrault, Christophe
Marot and Luc Morin-Allory Mol Divers, 2006, 10,
389-403
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Chimiothèques commerciales
Classification des collections en fonction de
leur taille et de leur diversité relative (PC50C)
Ref - Assessing the scaffold diversity of
screening libraries, Rognan et al., J. Chem. Inf.
Model. 2006, 46, 512-524 - Managing,
profiling and analyzing a library of 2.6 million
compounds gathered from 32 chemical providers
Aurélien Monge, Alban Arrault, Christophe
Marot and Luc Morin-Allory Mol Divers, 2006, 10,
389-403
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Chimiothèques commerciales
taille
de molécules drug-like
diversité
comparaison du potentiel dactivité biologique
( drug-likeness ) des différentes
chimiothèques commerciales ou publiques dont la
Chimiothèque Nationale actuelle (code  CNRS).
(Daprès Didier ROGNAN, non publié)
Comparaison de la diversité et de la taille des
chimiothèques accessibles (commerciales ou
publiques) dont la Chimiothèque Nationale (code 
CNR). (Daprès Didier ROGNAN, non publié).
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Chimiothèques commerciales

• Points forts
• Taille
• Diversité
• Accessibilité
• Pas de contraintes
• Points faibles
• bien choisir sa chimiothèque
• investissement lourd pour un laboratoire - coût
  des chimiothèques
• Une touche, et après?
• Coût de loptimisation dune touche 150 000 à
  300 000 par ETP/an
• Pas de partenaires chimistes académiques
  associés pour loptimisation des touches

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Chimiothèques de laboratoires français
Bilan quantitatif Sept. 2005 (très sous estimé)

• Scientifique
• 70 projets de collaboration initiés entre
  équipes de chimistes et de biologistes,
• 146 criblages effectués,
• 95 touches validées,
• 20 publications,
• 13 brevets,
• 24 réponses aux appels doffre français,
• 6 réponses aux appels doffres européens 3
  retenus
• 1 réponse à un appel doffre américain (NIH
  présélectionnée, non retenue).
• Partenariat avec le GISMaladies Rares
  (Directeur Alain Fischer)
• Axe de Génopole et Poles de Compétitivité
• Label RIO, IBiSA
• Valorisation
• transfert de molécules
• partenariat
• 26 projets en partenariat industriel

5 Septembre 2005
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gènes protéines
fonctions maladies
Une stratégie intégrée et opérationnelle
Plate-forme de phénotypage
Plate-forme de criblage
Plate-forme de Techniques Pharmaceutiques
Plate-forme biotechnologies
essais fonctionnels in vivo
Outils de recherche
ADME-tox
gène
cible
essai
ligand
criblage
pharmacochimie
molécules
essais fonctionnels in vitro
Candidats pré-cliniques
Gènothèque
Criblothèque
Valorisation scientifique Valorisation
industrielle
Ciblothèque
Chimiothèques
Approche rationnelle cristallographie,
modélisation, etc
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Chimiothèques académiques et commerciales
Quatrième École Thématique Chimiothèques/criblage
22-24 Septembre 2008 - Roscoff
Marcel Hibert Laboratoire dInnovation
Thérapeutique Faculté de Pharmacie - Strasbourg
(France) mhibert_at_pharma.u-strasbg.fr www.medchem-
strasbourg.com