Patogenia de la Nefropata a IgA

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Patogenia de la Nefropatía a IgA

• Curso de Educación Médica Continua
• S.U.N. 2004

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Patogenia Nefropatía IgAGN por inmunocomplejos
Etapas
NIgA conducida por exposición continuada a Ag de
mucosa y (sistémicos) NIgA caracterizada por una
respuesta IgA sistémica anormal a Ag Molécula de
IgA alterada prona a depósito mesangial La
célula mesangial es capital para iniciar la
injuria Los factores que condicionan la
progresión son genéricos a todas las GN
1.- Exposición Ag
Susceptibilidad genética que influencia todos
los aspectos patogénicos
2.- Respuesta sistémica IgA
3.- Depósito mesangial IgA
4.- Inicio GN
5.- Progresión NIgA
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Implicancias de las IgA y sus receptores

• I.- Anomalías de la respuesta inmune IgA
• II.- Interacción anormal de las IgA con el
  receptor CD89 aporte de los modelos murinos
• III.- Mecanismos de fijación de las IgA a las
  células mesangiales expresión aumentada de un
  nuevo receptor de IgA1 por las células
  mesangiales.
• IV.- Factores genéticos en la N. IgA

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I.- Anomalías de la respuesta inmune IgA

• Anomalías de la estructura de la IgA1
• Cuáles son las consecuencias biológicas de la
  hipogalactosilación

• Rol patogénico de los complejos inmunes
  conteniendo IgA
• Anomalías de la regulación de la producción de
  IgA

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1a.- Rol patogénico de los complejos inmunes
conteniendo IgA

• Evidencias de un factor sérico en el origen de la
  enfermedad experiencias en transplante.
• Se sugiere rol patogénico de la propia IgA y
  complejos inmunes (CI)
• IgA sérica aumentada en 50
• Relación aumentada IgA polimérica/monomérica,
• Ac IgA circulantes aumentados contra variedad
  de Ag

• CI con IgA (ausentes en individuos sanos) se han
  aislado en sangre y en glomérulos de pacientes,
  siendo pIgA1 los principales componentes en
  ambos.
• Modelos animales apoyan el rol de CI circulantes
• Parece probable, que en la formación de los CI
  tenga un rol una respuesta inmune excesiva a un
  Ag una anomalía intrínseca del sistema inmune
  conduciendo a un aumento global de la síntesis de
  IgA de tipo 1 y p.

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Ib.- Anomalías en la regulación de la producción
de IgA

• En Nefropatía a IgA habría un disbalance entre
  sistema inmune mucoso y sistémico
• Una anomalía en respuesta inmune afectando
  compartimiento medular aumento exclusivo de
  concentración sérica de pIgA1
• Déficit de respuesta inmune IgA en las mucosas
  responsable
• de un pasaje anormal de Ag en de una
  estimulación antigénica recurrente
• circulación
  determinando producción aumentada de
  
• 
  IgA en sitios sistémicos (médula ósea, cé-
• 
  lulas mononucleares periféricas y céls. T
• 
  circulantes sobreexpresan citoquinas Th2
• 
  IL-10 y TGF ? potentes promotores de IgA y
  
• 
  aumento de células T? ?).
• Habría ruptura de la tolerancia oral (no
  se suprime la respuesta sistémica a Ag mucosos
  derivados de alimentos y bacterias comensales)

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Ic.- Anomalías en la estructura de las IgA1
Fenotipo IgA patogénica

• pIgA1 mesangiales y glom. tienen carga negativa
  defecto de galactosilación por déficit de ? 1-3
  galactosiltransferasa? (demostrado en células
  periféricas, a demostrar en MO)
• La hipogalactosilación produce agregados de CI
  séricos IgA-IgG con afinidad mesangial aumentada,
  que enmascaran los residuos siálicos y su
  depuración hepática.
• Este desvío de produciría por anomalías en
  regulación de células T

Síntesis de IgA en el compartimiento sistémico
que tiene fenotipo de IgA mucosa pIgA1
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(No Transcript)
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Id.- Consecuencias biológicas de la
hipogalactosilación

• Favorece la formación de CI a IgA y su depósito
  en mesangio
• Tienen afinidad aumentada para componentes de la
  matriz mesangial (laminina, fibronectina,
  colágeno tipo IV)
• Los N-acetil galactosamina terminales expuestos
  constituyen neoepítopes para Ac anti IgA-IgG que
  escapan al catabolismo hepático
• Determinan interacción anormal de IgA con los
  diferentes receptores expresados en células
  mesangiales o en otros tipos celulares.

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II.- Interacción anormal de IgA con
CD89 Anomalías de CD 89 en pacientes con N.IgA
Presente en células epiteliales mucosas y
glándulas exócrinas

• CD89 1º receptor de IgA identificado, que fija
  s/t pIgA1, participa en defensas inmunes
  (fagocitosis de partículas opsonisadas
  recubiertas de Ac, presentación de Ag a células
  competentes y en catabolismo de IgA).
• La expresión disminuida de CD89 en superficie de
  monocitos-macrófagos periféricos y en PMN.
• En sangre de pacientes hay evidencia de una forma
  soluble de CD89 ligado a IgA formando
• CI CD89-pIgA1

Presente sobre células hepáticas
Multiespe cíficoIgM IgA.
Receptor de transfe-rrina
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II.- Nuevos modelos murinos de Nefropatía a IgA
el ratón transgénico para el receptor CD89 humano

• Ratón azul el transgen está bajo control de un
  promotor específico de la línea monocitaria
  macrofágica desarrolla patología similar a NIgA
  (tienen una forma soluble de CD89 y CI CD89-IgA)
• Ratón SCID Inmunodeficiente (sin IgA sérica), el
  gen del CD89 es expresado, pero CD89 soluble es
  indetectable.
• Ratón SCID Tg

El CD89 soluble y la IgA anormal son necesarios
para desarrollar NIgA
No trasmite la enfermedad si el suero es
deplecionado en CD89
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II. Rol del CD89 en el desarrollo de la
Nefropatía IgAModelo fisiopatológico (Monteiro y
col)

• La fijación de IgA anormal sobre el CD89
  determina liberación de la parte extracelular
  del receptor y una disminución de CD89 de
  membrana
• Se forman CI p IgA1-CD89
• Estos CI se depositan en el glomérulo por unión a
  receptores de superficie de células mesangiales
• Habría coagregación de CD89 con una proteasa de
  membrana

• En NIgA secundaria a cirrosis, SIDA y
  espondiloartritis hay aumento de IgA sérica y CI
  a IgA, disminución de expresión de membrana de
  CD89, pero no hay CD89 soluble.
• El CD89 podría participar en el desarrollo de
  depósitos mesangiales de IgA en NIgA primitivas o
  secundarias indirectamente (defecto catabolismo
  IgA) o directamente (CI IgA-CD89).

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III.- Mecanismos de fijación de IgA a células
mesangiales expresión aumentada de un nuevo
receptor de IgA1 en células mesangiales

• Nuevos receptores de IgA
• Rfc?/? fija mIgA y pIgA, IgM (dudoso
  valor patogénico)
• RTf o CD71 (receptor de la tranferrina)
  pIgA1, expresión aumentada en el mesangio de
  pacientes con NIgA o púrpura reumatoideo con
  nefropatía. Indetectable en riñón normal

• Clearance de IgA
• Para que se desarrolle acúmulo de IgA, la tasa
  de depósito mesangial excede la de depuración.
• La célula mesangial es el principal contributor
  de la depuración mesangial de IgA

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III.- Mecanismo de inicio y progresión de la
inflamación glomerular

• No se descarta transformación fenotípica de
  célula mesangial (CM) proinflamatoria y
  profibrótica.
• Consecuencias de la fijación de IgA al mesangio
• Proliferación mesangial
• Secreción de citoquinas pro inflamatorias
  (IL-6, IL-1, TNF?, TGF?) y quimioquinas como
  IL-8, proteína inflamatoria macrofágica (MIP) e
  interferón inducible por proteína 10 (IP-10)
• Activación del complemento (C3) por vía
  alterna (MBL)
• C3 y MBL se depositan y se generan localmente
  podocito y CM

CM sintetiza proteínas reguladoras del
complemento para frenar la injuria. La
downregulación del receptor1 del complemento
(CR1) hace que el podocito sea muy sensible al
ataque del complemento Infiltración del
mesangio por céls sanguíneas mononucleares y
determinación de inflamación. El Nº de macrófagos
y células T activadas se asocia a semilunas y a
IR. Si hay daño podocitario post injuria
mesangial mayor daño y progresión.
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IV.- Factores genéticos en la nefropatía IgA

• Según Ghavari A y col encontraron formas
  familiares de IgA en más de 50 de los casos.
• Asociación estrecha entre nefropatía a IgA y el
  locus 6p22-23 en 60 de las familias analizadas.
• En estudio el rol de
• Ag sistema HLA
• Polimorfismo de receptor célula T, del promotor
  del gen que codifica el CD89 o la IgA,
  polimorfismo del gen de TGF?1
• Polimorfismo del gen de la ECA y del
  angiotensinógeno en la progresión de la nefropatía

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Conclusiones
Modificación cuantitativa y estructural de la IgA
en respuesta a antígenos Aumento de la
concentración sérica de IgA polimérica (pIgA1) y
anormalmente glicosilada (hipogalactosilada) Induc
en anomalías funcionales de los diferentes
receptores de IgA de las células sanguíneas
circulantes (CD89) y de las células mesangiales
(CD71) IgA anormales inducen liberación de CD89
soluble que participa en la formación de
Complejos Inmunes circulantes que se depositan
secundariamente en el mesangio por fijación a un
segundo receptor sobreexpresado (CD71)
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Esquema hipotético del rol patogénico del
receptor CD89 y del receptor de transferrina en
NIgA
IgA1 patológica
expresión del receptor RTf en mesangio IgA
polimérica
CD89
clivado y libe ración de la parte extracelular
del receptor catabolismo IgA
CI circulantes
Depósitos
IgA-CD89 mesangiales
Nefropatía

IgA IgA
Disminución de expresión del receptor CD89