Ensayos clnicos: perspectiva y anlisis crtico

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Ensayos clínicos perspectivay análisis crítico

• Dr. Pedro M. Politi
• Oncólogo clínico,
• Equipo Interdisciplinario de Oncología
• Prof. Adjunto,
• II Cát. Farmacología, Fac. de Medicina, UBA
• www.cancerteam.com.ar

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Ensayos clínicos

• Una pregunta importante.
• Una estrategia para responderla.
• Un experimento con pacientes, en condiciones
  controladas y seguras, con respeto a la Etica.
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Ensayos clínicos

• Ponen a prueba hipótesis.
• Proveen evidencia científica sólida.
• Impactan sobre la práctica médica.
• Consagran un nuevo estándar.
• Generan más preguntas.
• Impulsan el progreso médico.
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Ensayos clínicos el ABC

• Fase I
• Administración inicial a humanos.
• Voluntarios sanos o pacientes. Pocos...
• Búsqueda de dosis- para futuros estudios.
• Perfil de toxicidad Seguridad, seguridad
• Farmacocinética.
• Dilemas éticos propios.
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Ensayos clínicos el ABC

• Fase II
• En patología bien acotada y definida.
• Pacientes 25-50.
• Dosis fija.
• Tratamiento único
• Estimación inicial de actividad.
• Perfil de toxicidad. Quiero retruco?
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Ensayos clínicos el ABC

• Fase III Carrera cuadrera
• Nuevo tratamiento vs. Estándar
• Pacientes. Cálculo del N miles?
• Dosis de la fase II y de la literatura.
• Tratamiento comparación
• Justicia en la carrera estratificación,
  aleatorización, endpoints.
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Ensayos clínicos Fase III

• Gran inversión tiempo y esfuerzo.
• El estándar es el correcto? Placebo?
• Poder estadístico.
• Muerto el Rey, viva el Rey.
• El Rey no tiene ropas. Detalles.
• La hora, referí! Interim analysis, subgrupos
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Ensayos clínicos contribuciones valiosas

• Derribar un estándar miserable o tóxico.
• Quebrar la barrera de la curación.
• Desarrollar una opción gentil y digna.
• Brindar tratamiento eficaz y accesible.
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Ensayos clínicos el lado oscuro

• Sesgo.
• Errores. Reproducibilidad?
• Fraude.
• Influencias ilegítimas.
• Autonomía, Beneficencia, Justicia?
• Ensayos en el Tercer Mundo, para el Primero.
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Ensayos clínicos Justicia?

• Altos estándares científicos Primer Mundo.
• Honorarios Tercer Mundo?
• Pacientes escamoteados por izquierda
• La población que ofreció los pacientes... Qué
  obtiene?
• Captura del recurso humano local tierra
  arrasada
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Ensayos clínicos Como deben ser

• Proveer evidencia científica sólida.
• Impactar sobre la práctica médica.
• Consagrar (o no) un nuevo estándar.
• Impulsar el progreso médico.
• Basar racionalmente las decisiones.
• Beneficiar a todos los involucrados. P. Politi
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Mundos lejanos? Investigación Práctica
clínica
Objetivo Nuevo conocimiento Asistencial Meta A
probación regulatoria Éxito terapéutico Enfoque
Protocolo Singularidad N Decenas -
miles 1 Mito científico
práctico P. Politi
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Tronco comúnInvestigación y Práctica clínica

• Juramento médico
• Derechos de los pacientes
• Principios de autonomía, no-maleficencia y
  justicia
• Búsqueda de soluciones a problemas concretos
• Método para toma de decisiones
• Base bibliográfica y experimental. Evidencia
  racional
• Cuidadosa observación y documentación
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Investigación clínica

• Para obtener registro (para gastar más)
• fármaco, dispositivo
• test diagnóstico
• intervenciones terapéuticas
• Epidemiológicas ej, factores de riesgo
• De resultados (outcomes research gastar
  mejor)
• Mecanística, fisiopatológica
• Vigilancia post-marketing P. Politi
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ATBC

• Prevención primaria
• 29.133
• varones fumadores
• 50-69 años
• factorial 2 x 2
• RR 1.18 cáncer,
• 1.08 mortalidad
• Heinonen OP et al.ATBC NEJM 330 1029-35 1994

16
Ensayo CARET, prevención primaria

• 14.254
• fumadores,
• (40 mujeres)
• y asbestos
• 4060
• factorial
• 4 años
• Omenn GS et al. NEJM 3341150-55 1996

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CARET mortalidad cardiovascular y total

• Omenn GS et al. NEJM 3341150-55 1996

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Aspirina Prevención primaria en mujeres. WHS

• Endpoints
• individuales
• N 39.876
• gt 45 años
• aspirina
• 100 mg qod
• 10 años
• Ridker, PM et al. NEJM 2005 3521293-1304

19
Aspirina Prevención primaria en mujeres. WHS

• Ridker, PM et al. NEJM 2005 3521293-1304

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Dieta y estilo de vida en prevención primaria

• 84.129 mujeres
• Parte del Nurse Health Study
• Cuestionario Dieta, ejercicio, tabaco, alcohol,
  IMC.
• Seguimiento 1980-94
• Cohorte de bajo riesgo (3 del total), RR 0.17 de
  evento coronario versus el resto.
• Comparar con el modesto impacto de consumir
  aspirina...
• Stampfer MJ et al. NEJM 34316-22 2000

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Elementos de análisis crítico de un ensayo I

• Reconociendo un ensayo clínico hipótesis
  experimental asignación intervención
  (u observación) resultados presentación y
  análisis
• Reparos éticos?
• Metodología adecuada para la pregunta?
• Ensayo prospectivo controlado?
• Criterios de inclusión y exclusión

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Elementos de análisis crítico de un ensayo II

• Muestra representativa, adecuada? Cálculo?
• Poder estadístico ( N ) ? Duración? Eventos?
• Evaluación inicial y siguientes estado del
  arte?
• Plan de tratamiento - y ajustes ante
  contingencias
• Estratificación? Aleatorización? Método?
• Doble ciego? Evaluación a ciegas?

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Elementos de análisis crítico de un ensayo III

• Rama control adecuada y creíble?
• Línea de llegada endpoints apropiados,
  representativos?
• Tratamiento Muestra representativa, adecuada?
  Cálculo?
• Poder estadístico ( N ) ? Duración? Eventos?
• Estratificación? Aleatorización? Método?
• Doble ciego? Evaluación a ciegas?

24
Elementos de análisis crítico de un ensayo IV

• Flujo y contabilidad de todos los pacientes?
• Cuantificación del efecto de la intervención?
• Conclusiones soportadas por los datos?
• Responde la pregunta? Aplicable?
• Reproducible? (ensayo confirmatorio). Volver
  sobre poder estadístico, errores, sesgos.
• Qué nuevas preguntas plantea?

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Elementos de análisis crítico de un ensayo V

• Integridad y transparencia
• Influencia del sponsor en el comité editor?
• Influencia del sponsor en la realización?
• Resultados auditados en forma independiente?
• Reportes negativos no publicados?
• Reporte de la totalidad del ensayo? (ver Class)

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Hoy tenemos ensayos clínicos...
a. para gastar más (nuevas drogas) b. para
gastar menos (terceros pagadores) Faltan
ensayos para saber qué conviene hacer (no todo es
aprobación y consumo) www.cancerteam.com.ar
27
Cuándo se arruinó la investigación clínica?

• Con el primer fraude? Con el afán de lucro?
• Con el sesgo de publicar ensayos positivos?
• Con la relajación de estándares FDA 1997 ?
• Con la creciente apropiación de los expertos
  por la industria farmacéutica?
• Con el decreto 150/92 ?
• Con el modelo de salud como mercado?
• P. Politi www.cancerteam.com.ar

28
Grandes fraudes en investigación clínica

• Argentina, años 90 Pacientes inexistentes,
  mellizos duplicación del ECG de ingreso.
  Ensayo enoxaparina en angina inestable
• Sudáfrica, 90s Pacientes inexistentes, historias
  inexistentes, ensayo inexistente trasplante de
  médula ósea en cáncer mamario.
• USA, 90s Reporte selectivo solo los primeros 6
  meses, que lucen bien. Celecoxib, Pfizer.
• Silverstein. JAMA. 20002841247
• Sean prudentes como serpientes
• P. Politi www.cancerteam.com.ar

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Ensayos clínicos fraude

• Ensayo CLASS
• Celecoxib 800 mg/d
• Diclofenac 150
• Ibuprofeno 2400
• en OA y/o AR
• N 7968
• Silverstein FE et al. JAMA 2000 284 1247-55
• Juni PJ et al. BMJ 2002 324 1288-9

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Graves transgresiones éticas en investigación
clínica

• USA, años 50 Voluntarios sanos, malaria
  inducida, para testear antimaláricos
• USA, años 40-60 Pacientes sifilíticos, pobres,
  en el Sur observación de historia
  natural... Habiendo penicilina! (Ensayo
  Tuskegee)
• USA-Africa-Tailandia Ensayos contra placebo en
  HIV/SIDA.... Habiendo terapia efectiva!
• Fawzi.NEJM 2004 35123, Angell NEJM 342967
• Rohtman. NEJM 1987 3171195

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Grandes fracasos en investigación clínica y en CT

• Argentina. Investigación en Chagas
• Más de treinta años sin desarrollar un nuevo
  fármaco
• Políticas de CT y Salud
• Nifurtimox no disponible en el Cono Sur
• Benznidazol sin stock.
• Se pidió re-etiquetar un lote vencido, para una
  licitación.
• Laboratorios de producción pública bloqueados
• P. Politi www.cancerteam.com.ar

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La regulación y la bioética no bastan...

• Si los ensayos clínicos con resultados
  desfavorables son escondidos
• Si no hay un registro internacional de ensayos
• Si no se procede en forma transparente
• Si no se declaran los conflictos de interés
• Si el patrocinador puede modificar el texto a
  publicarse
• www.cancerteam.com.ar

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La regulación y la bioética no bastan...

• Si no hay quien se haga responsable por la
  integridad de los datos y del manuscrito
• Si no hay contralor independiente y experto
• Si no se cumple con el registro internacional de
  ensayos nada se pierde--
• Si no hay justicia, María Pilar (Teresa Parodi)
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Cómo tomar los resultados de la investigación
clínica?

• No creerles nada?.
• No prescribir nada de lo que no se esté
  convencido luego de apropiado análisis
  crítico.
• En Dios confiamos.
• Todos los demás, muestren los datos P. Politi
  www.cancerteam.com.ar

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En contacto...

• cancerteam_at_fibertel.com.ar
• pedropoliti_at_gmail.com
• politi_at_fmed.uba.ar