Pr

1
ICTERE NEO-NATAL

• Présenté par
• MURWANASHYAKA Gaspard
• NIRAGIRE Alice
• Hopital de KABUTARE
  Service de Pédiatrie Maternité
• 03 Septembre2008

2
MOTIVATION DU SUJET

• Risque dIctère néonat. élevé chez les
  prématurés par immaturité du système enzymatique
  et fréq.polyGB à la naissance
• Pas mal de cas de Pediatrie et de Matern.de
  lHop.KABUTARE sont ttés ou transferés pour des
  signes révelant lIctère néonat.
• Cplts graves de lIN dont lICTERE NUCLAIRE qui
  cause des lesions cérébr.irréversibles

3

• CADRE
• THEORIQUE

ICTERE NEO-NATAL
4
PLAN

• DEFINITION
• EPIDEMIOLOGIE
• PHYSIOLOGIE
• PHYSIOPATHOLOGIE
• ETIOLOGIES
• CLINIQUE
• COMPLICATIONS
• DG DIFFERENTIEL
• PRISE EN CHARGE
• CONCLUSION ET RECOMMANDATIIONS
• REFERENCES

5

• I.DEFINITIONS

6
DEFINITION

• L'ictère neonat est une coloration jaune des
  tégum.et muqueuses par accumulation anormale ds
  le sang et les téguments de la bilirubine srt
  libre pdt la
• période neonatal(0-28j de vie).
• Ictère physiologique  apparaît après 12heures de
  vie
• chez les prématurés ou gt24h chez les nné à
  terme.
• Ictère pathologique  apparaît lt 12h(prématurés)
  ou lt24h(bébés à terme),
• se prolonge au-delà du 10e jour de vie.
• Hémolyse est la dégradation importante des GR

7
DEFINITION / suite

• BR LIBREBNC a lAcide glycuroniqueBR Indir.
  BNC(BR non conjuguée) peu soluble, liposoluble
  p ê toxique srt ds SNC si le taux gt seuil fixé
  arbitrairement à 350 mmol/L ,
• HyperBNC pathologique si le taux de bilirubine
  est gt 10 du poids du corps pour un enfant de
  PN lt 2.500g (ex 150 mmol/L pour un enfant de
  1500 gr). gt 250 mmol/L pour un enfant de PNnce
  gt 2500 gr.

8
DEFINITION / Suite

• La 1ère caractéristique est que, contrairement à
  l'adulte, l'ictère du nouveau-né est due, dans
  majorité des cas, à bilirubine (BR) indirecte ou
  (BNC) ou BRL
• Ce pigment est potentiellement neuro-toxique
  (chez le nouveau-né).

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Classification

• Hyperbilirubinémie à BNC( B.I) resulte de
• Production excessive/ hémolyse
• Réduction de la conjugaison
• Hyperbilirubinémie à BC( B.D)
• Maladie hépatique
• ?ictère hépatocellulaire
• Maladie des voies biliaires
• ?ictère obstructif

10
II.EPIDEMIOLOGIE
11
Fréquences

• USA
• Les variations sont suivant les caracteristiques
  infantiles
• 
  race, age gestationnel.
• 1986 6.1 denfants avaient Bilirubine
  sériquegt220 mmol/L (12.9 mg/dL).
• 2003 Etude aux USA 4.3 des 47,801 enfants
  avaient bilirubine totale ds valeurs nécessitant
  photothérapie

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Niveau international

• Incidence varie avec la géographie et selon les
  ethnies
• Géographie
• Incidence plus élevée chez Est- Asiatiques et
  Amérindiens
• plus basse chez les Américains dorigine
  africaine.

13
Niveau international

• Grecs vivant en Grèce ont incidence plus élevée
  que celle des Grecs vivant à lextérieur de la
  Grèce.
• Incidence plus élevée chez populations vivant à
  hautes altitudes
• En 1984, Moore et al 32.7 denfants avaient
  Bilirubine sérique gt205 mmol/L (12 mg/dL) à 3100
  m daltitude.

14
Niveau international

• Age gestationnel
• Turquie ictère ds 10.5 de nnés terme et 25.3
  de nnés prémat.
• Race
• Incidence plus élevée chez nnés Est-asiatiques,
  Amérindiens, et Grecs où elle environntale
  quethnique

15
Niveau international

• Race
• Les Américians dorigine africaine moins touchés
  que les Blancs américains
• En 1985, Linn et al 49 des Est-asiatiques,
  20 des Blancs americains et 12 des enfants
  Américains dorigine africaine avaient bilirubine
  sérique gt 170 mmol/L (10 mg/dL).

16
A l Hôp MUHIMA

• 55 Nnés admis pour Ictère néonatal sur un total
  1066 cas admis pdt 8 premiers de mois de 2006
  soit 5,16

17
A l Hôp KABUTARE

• INCIDENCE ????
• Certains Nnés admis en Pédiatr ou de Maternité
  ont été tttés ou transférés pour Ictère néonatal.
• Pourtant, bcp de nnés admis présentent un ictère
  sur une autre pathologie, où lictère nest pas
  un Dg principal

18

• III.PHYSIOLOGIE

19
Le métabolisme de la bilirubine
20
Le métabolisme de la bilirubine
21
Le métabolisme de la bilirubinelégende

• Dans le foie La bilirubine est captée au pôle
  vasculaire de l'hépatocyte deux proteines de
  transport Y la ligandine et Z transportent la
  bilirubine qui vient de perdre sa liaison avec
  l'albumine, vers l'hépatocyte.
• Dans l'hépatocyte, la bilirubine sera conjuguée
  à de l'acide glucuronique sous l'influence de
  l'enzyme glycuronyl transférase. L'acide
  glycuronique est un produit intermédiaire du
  cycle de Krebs.
• La bilirubine parvient au pôle biliaire de
  l'hépatocyte, passe dans la voie biliaire puis le
  duodénum.

22
Le métabolisme de la bilirubinelégende

• Dans l'intestin La bilirubine conjuguée va se
  transformer en urobilinogène (qui peut être
  réabsorbé et donner de l'urobiline, éliminable
  dans les urines,) et en stercobilinogène puis
  stercobiline qui colore les selles.
• A noter que certaines bactéries intestin.
  possédent un enzyme la ß-glycuronidase capable de
  redéconjuguer la BR qui repasse alors dans la
  circulation générale

23

• IV.PHYSIOPATHOLOGIE

24
HYPERBILIRUBINEMIE PHSIOLOGIQUE
25
Mécanismes physiopathologiques

• Hyperproduction de bilirubine
• Diminution de la durée de vie des globules
  rouges 
• Fréquente polyglobulie à la naissa(?production
  GR)
• Mère diabétique.Hypertransfusion
  placentaire.Asphyxie foetale?Augmentation
  production GR?Hémolyse??BNC?ICTERE  
• Stimulation par restriction calorique et hydrique
  relative de l'hème oxygénase 
• Hyperhémolyse 
• Bilirubine provenant du catabolisme d'autres
  hémoprotéines.

26
Mécanismes physiopathologiques

• Troubles du transport sérique 
• Diminution de la liaison de la bilirubine à
  l'albumine (Mdcts)
• Défaut de captation de la bilirubine par les
  protéines Y et Z
• Immaturité du système temporaire chez le
  prématuré
• Compétition de fixation (Acides gras)
• Déficit congénital des GR? ? de la durée de vie
  des GR.

27
Mécanismes physiopathologiques

• Défaut de conjugaison de la BR
• Déficit de l'activité uridine diphosphate
  glucuronyl-transferase 
• Déficit en acide glucuronique.

28
Mécanismes physiopathologiques

• Augmentation du cycle entero-hépatique de la
  bilirubine 
• Hydroxylation active de la bilirubine conjuguée
  par la ?-glucuronidase de la muqueuse
  intestinale qui persiste chez le nouveau-né
• Faible efficacité de la formation d'urobilinoïdes
  par la flore bactérienne colique
• Le méconium est riche en ?-glucuronidase d'où
  ictère chez les NNés qui éliminent tardivement le
  méconium.

29

• V. ETIOLOGIES

30
Stratégie diagnostique

• ICTÈRE DU NOUVEAU NE
• BILIRUBINE LIBRE BILIRUBINE CONJUGUEE
• Hémolytique Non hémolytique
• 
  
  1.Ictère simple
• 2. Ictère au lait de
  mère
• 3. Maladie de Gilbert
  /Crigler-Najjar
• 4. Hypothyroïdie
• Corpusculaire
• 
  
  Extra corpusculaire
• 
  
  
• 1) anomalie de la membrane
  1.Allo-immunisation ABO et Rh

31
Ictère simple Ictère physiologique

• Hémolyse physiologique plus importante , (masse
  globulaire plus élevée et durée de vie des GR
  plus courte).
• Ictère physiologique du nné
  BNClt200µmol/L BClt20µmol/L
• Augmentation du taux d hème oxygénase
  endotoxines bactériennes, stress post hypoxique.
• Immaturité de la glucuronyl Transferase
• Flore bactérienne se fait progressivement après
  la naissance.
• Protéine Y Z synthétisée en post natal.
• Medicaments qui se lient à lalbumines caféine,
  diazépam, furosemide, digoxine, aminosides.

32
Ictère au lait de mère

• Début vers J5
• Secondaire à lexistence dans le lait dune
  lipoprotéine lipase, inhibant la
  glycuroconjugaison par libération excessive
  dacide gras inhibiteurs compétitifs de la
  bilirubine
• Disparition de lictère à J3 de sevrage, ou après
  chauffage du lait à 56 C
• En pratique on sen fout enfin on explique à
  la maman qui est inquiète

33
Maladie de Gilbert

• Déficit partiel en glucuronyl transférase
• Maladie autosomique dominante
• ictère modéré en période néonatale

34
Maladie de Crigler-Najjar

• Type 1
• Déficit complet et létal de la glucuronyl
  transférase
• Autosomique récessive
• Notion de consanguinité
• Type 2
• Déficit partiel en glucuronyl transférase
• Autosomique dominant à pénétrance variable

35
Hypothyroïdie

• Hormone thyroïdienne nécessaire à la synthèse de
  la Glucuronyl transférase

36
Ictère hémolytique dorigine corpusculaireAnomal
ies congén.des GR

• Anmlie constitution.de la mbne GR
• Anmlie enzymatiq. de la mbne des GR

37
Anomalie constitutionnelle de la membrane des GR

• Maladie de Minkowski-Chauffard ou sphérocytose
  héréditaire
• Elliptocytose familiale
• Stomatocytose héréditaire et anomalies déchanges
  des cations
• Acanthocytose constitutionnelle

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Anomalies enzymatiques de la membrane des GR

• Déficit en G6PD
• Déficit en pyruvate kinase
• Ces enzymes interviennent ds la synthèse de
  l A. GLYCURONIQUE ds le cycle de KREBS.
  

39
Ictère hémolytique dorigine extra-corpusculaire

• Allo immunisation ABO et RHESUS
• Infections Agressions de lhématie par agent
  infectieux

40
Incompatibilité ABO

• Mère O, enfant A ou B
• Passage dagglutinines irrégulières anti A ou B
  dorigine maternelle dans la circulation fœtale,
  acquis lors dune transfusion ou dun contact
  antérieur avec lantigène
• COMMBS direct souvent (-), présence
  dagglutinines anti A ou B

41
Incompatibilité Rhésus

• Mère Rh (-), enfant Rh ()
• Physiopathologie
• Passage trans-placentaire dhématies fœtales
  porteuse de lAg D , chez une mère Rh (-) au
  cours
• Dune grossesse antérieure
• Métrorragie secondaire à
• Décollement trophoblastique
• Hématome retro placentaire
• IVG, GEU
• Prélèvements ovulaires (biopsie de trophoblaste,
  amniocentèse)
• Chir. abdo pelvienne
• Traumatisme abdominal

42
Incompatibilité Rhésus

• Physiopathologie (suite)
• Puis passage trans-placentaire d Ac anti D à
  partir de 20 SA (idem pour les autres
  sous-groupes du système rhésus) ? hémolyse
• Examen
• Coombs direct () chez lenfant
• Prévention
• Passage de Gammaglobulines anti D chez la mère
  dans chaque situation à risque

43
Ictère hémolytique infectieux

• BactérGram- E. coli, Klebsiella,Pseudomon
• ViralesHépatites,herpès,CMV, Rubella,
• Autres infections Palud,Toxo,Syphilis

44
AUTRES CAUSES

• Ictère obstructif
• a) Atrésie congénitale des voies biliaires
• b) Kystes du cholédoque
• c) Sd cholestatique
• d) Fibrose kystique
• e) Déficit en a-1 Antitrypsine
• Galactosémie
• Médic. sulfonamides,analogues vit K(sauf
  K1),novobiocine
• Sd DUBAN-JOHNSON, sd ROTOR
• Oxytociques pendant le travail daccht(hypotheseF
  ragilité osmotique des GR? HEMOLYSE

45

• VI. CLINIQUE

46
ANAMNÈSE 

• Dans l'anamnèse d'une incompat sang
  fœto-maternelle, rechercher les éléments
  suivants
• groupe ABO et rhésus de la mère et du père.
• nombre de grossesses et gpe sang enfants.
• notion d'une transfusion sanguine antérieure.
• mesures prophylact antérieurement, en cas
  d'incompat Rh
• 2. Rechercher infections materno-fœtales
• en cours de grossesse (risque d'embryofœtopathie).
  
• au moment de l'accht (infection bactérienne).

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ANAMNÈSE

• L'évaluat de l'intensité d'une SFA,
• majorant l'hémolyse
• déroulement du travail et de l'accht.
• drogues pdt accht (srt en cas d'anesth générale).
• prématurité.
• score d'APGAR, température, pH.
• 4. Reprendre éléments cliniques du début en
  précisant
• l'heure postnatale d'apparition.
• la rapidité d'évolution.
• la coloration des urines et des selles.

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EXAMEN CLINIQUE

• Rechercher des signes d'hémolyse pathologique
• Pâleur avec reflet ictérique.
• Anasarque fœto-placentaire (œd généralisés,
  épanchts séreux, ascite).
• Hépatomégalie ou hépato-splénomégalie
  (hématopoïèse extra-médullaire).
• Hémoglobinurie avec urines rouges.
• Existence de signes d'infection.
• Retentissement neurologique éventuel, en
  s'inquiétant d'une hypotonie (habituelle) mais
  srt d'une excitation ou hypertonie, de mauvais
  pronostic.

49

• VII.
• COMPLICATIONS

50
COMPLICATIONS

• 1.Ictère nucléaire  atteinte noyaux gris
  centraux
• Le tableau neurologique d'ictère "nucléaire"
  associe
• hypertonie axiale avec paroxysmes en opisthot.
• dystonie mbres avec mvts anormaux
• troubles de l'oculomotricité, avec paralysie de
  la verticalité .
• des crises convulsives.

51
Ictère nucléaire Complication grave de l'ictère
à BI

• Phase 1 (1-2 ème jour)
• Difficultés de téter
• Hypotonie
• Convulsions
• Phase 2 (moitié de la première semaine)
• Hypertonie des extenseurs du cou
• Opisthotonos
• Fièvre 
• Phase 3 (après 1ère semaine)
• Hypertonie généralisée 

52
Ictère nucléaire Evolution

• Première année
• Hypotonie
• Augmentation des ROT
• Cou hypertonique
• Retard psychomoteur
• Après la première année
• Mouvements anormaux
• Perte de l' audition à des degrés variables 

53
Ictère nucléaire Facteurs de risque

• Infection
• Hypoxie
• Acidose
• Hypo albuminémie
• Médicaments liés à lalbumine

54
COMPLICATIONS suite-

• 2. Cirrhose biliaire

55

• VIII.
• DIAGNOSTIC
• DIFFERENTIEL

56
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

• Dg correct par âge de lapparition ictère
• Ictère dans les premières 24 h de vie
• DD
• Isoimmun Rh? ictère paleur
• Mld hémolyt assoc. à incomp ABO
• Infections non bactér. transplacentaires
• Toxo, CMV, Herpès, Rubéole, rarement Syphilis

57
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

• 2. 2ème ou 3ème jour
• Ictère physiologique (Dg dexclusion)
• 3. Ictère après 4ème-5ème jour de vie
• Généralement, ictère non hémolytique
• Infection urinaire bactérienne
• Septicémie
• Infections vir/protozoa
• Interférence mdcts
• Déficit en G-6PD

58
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

• 4. Ictère persistant après la 1ère semaine
• Hyper BNC
• Ictère par lait maternel
• Hypothyroïdisme
• galactosémie
• Hyper BC
• Ictère obstructif
• Hépatite néonatale

59

• IX.
• EXAMENS
• COMPLEMEN- TAIRES

60
BIOLOGIE COURANTE
- Bilirubine directe et indirecte souvent mixte au départ car il persiste une composante de type physiologique  mixte aussi dans galactosémie hypothyroïdie 
- Enzymes de cytolyse caractère hépatitique, infection virale ? 
- Enzymes de cholestase ?GT  atteinte voies biliaires, soit par obstacle, soit par prolifération 2aire dans certaines maladies métaboliques (alpha 1 antitrypsine, cholestase familiale,.....)
-Protéinogramme , à la coagulation fonction de synthèse perturbée hépatite sévère  ou cirrhose néonatale (infections virales, tyrosinémie, hémochromatose,.. )
- NFS, CRP cause infectieuse ?
- Hypoglycémies causes endocriniennes, chaîne respiratoire, galactosémie
- Hypercholesté-rolémie Alagille, cholangites sclérosantes, atrésies autres obstructions
- Tests spécifiques selon étiologie individuelle
61
Tests spécifiques selon étiologie individuelle

• Bilirubinémie sériqueTOTALBNCBC
• HémogrammeHb
• GS et Rhésus de la mère,
• GS et Rhésus du Nné,
• Coombs Directe chez le Nné,
• Recherches dAgglutinines irrégulières chez la
  mère,
• Bilan infectieux en fx du contexte clinique.

62
Investigations et leurs interprétations -1-

• Nné Rh et Mère Rh- Coombs?AC rhésus sont
  responsables
• Nné Rh et Mère Rh Coombs? incompa ABO
• Nné Rh- et Coombs? Ac systèmes Kelly, Duffy
• Pas incompatib Rh, Coombs ?ictère physiol, autre
  cause

63
Investigations et leurs interprétations -2-

• Si infection bactérienne considérée
• Prélèvement ORL, ombilic?culture sensib.
• ECBU
• Hémoculture
• P.L.? étude LCR
• Sérologie virale Toxo CMV congénit.

64
Investigations et leurs interprétations -3-

• Frottis sang? anomalies congén. GR
• Dosage G-6PD
• HyperBC persistante?étio obstruct (atrésie voies
  bili)
• Tests Fn hépat
• Echoraphie
• Biopsie hépat (ictèregt1 mois)
• Laparoscopie / laparotomie explorative
• Cholecystangiographie

65

• X. PRISE EN CHARGE

66
Traitement des ictères à BNC

• 1. Les agents médicamenteux
• Métalloporphyrines récent et possible voie
  d'avenir
• ? inhib l'hème oxygénase ? limitant la
  production de biliverdine puis de bilirubine.
  Plutôt réservées au traitement des ictères ABO.
• Phénobarbital (Gardénal )? favorisant la synthèse
  des protéines Y et Z et la synthèse de glycuronyl
  transférase. L'utilisation réservée à l'ictère de
  la maladie de Crigler Najjar.
• Clofibrate (Lipavlon) agit en favorisant la
  synthèse de l'enzyme glycuronyl transférase
  utilisé chez l'enfant prématuré
• Yin Zhi Huang (Artemisia capillaris) herbe
  chinoise

67
Traitement des ictères à BNC

• 2. La photothérapie
• Indications dépendent du
• Terme
• Poids de lenfant
• Moment ou apparaît lictère
• Taux de
• Bilirubine totale
• Bilirubine non liée

68
Indications photothérapie

• NN de PN lt 2500g PT si taux de BRI(en mmol/l )
  gt 1/1Oème du poids de lenfant(en gr)
• Ex PN 1500g, indication si BRIgt 150mmol/)
  Facteur de conversion entre mg et mmol est
  17,1,
• NN de PN gt 2500g indication si BRIgt 250mmol/
• La photothérapie reste par sa facilité d'emploi
  le traitement de choix de la majorité des ictères
  à BNC elle a cependant ses impératifs et ses
  inconvénients danger de l'irradiation oculaire,
  risque d'apnée ....
• Tenir compte dans la décision de la présence
  des facteurs de risque

69
Photothérapie

• Mécanisme daction.
• La bilirubine native non ionisée, très peu
  soluble.
• La P.T permet la transformation de la bilirubine
  en plusieurs isomères ionisés solubles (
  Lumirubine, etc...)
• La photothérapie agit au niveau extra vasculaire
  sur la BNL imprégnant la peau et les tissus sous
  cutanés

70
Photothérapie

• Le type de lumière
• Longueur donde dans le spectre du bleu
• La surface cutanée exposée
• Efficacité proportionnelle à la surface de peau
  exposée.

71
Durée de la photothérapie

• La durée de la photothérapie 6 à 8 heures
• Sous PTI , lictère cutané disparaît relativement
  vite .Arrêt de la PTI après ce délai, pour
  permettre à la peau de drainer dautres
  bilirubines
• Un temps de latence de 6 heures serait ainsi
  nécessaire pour permettre un nouvel équilibre
  entre bilirubine vasculaire et intra cutanée et
  de sassurer de lefficacité de la photothérapie.

72
Soins complémentaires à la PT

• Bonne hydratation et bonne diurèse.
• Éviter déshydratation et favoriser élimination
  urinaire des dérivés de la photo-oxydation.
• Surveiller température
• Protection oculaire.

73
Traitement des ictères à BNC

• 3. L'exsanguino-transfusion
• Elle est devenue plus rare avec la photothérapie.
  Utilisée dans incompatibilité fœto-maternelle
  sévère
• Indication
• Si BI gt 300moml/L
• Échec de la photothérapie

74
Lexsanguino-transfusion.rarement en première
intention

• Elle permet dans le même temps une élimination de
  la bilirubine, des anticorps, une correction de
  l'anémie
• cette technique expose cependant à des
  complications.
• Choix du sang
• groupe O rhésus (-), groupe compatible avec celui
  de la mère et de l enfant, irradié, deleucocyté,
  phenotypé, CMV-, frais ( lt4 jours )
• sang total ou reconstitué (2/3 culot1/3 plasma
  ou 3/5 culot 2/5 plasma )

75
Traitement des ictères à BNC

• 4.La prévention de lencéphalopathie
  bilirubinique
• La prise en compte de la chronologie et
  lintensité de lhyperbilirubiném, dautres
  facteurs de risque pathologie sous-jacente
  (hémolyse), désordres hémodynamiques,
  métaboliques ou thérapeutiques ototoxiques (
  antibiotiques, anti-convulsivants par exemple)
  associés
• La maîtrise des indications et de la conduite du
  traitement en se fondant sur 2 armes la
  photothérapie et lexsanguino-transfusion quand
  le test de Coombs
• Le suivi, entre autres audiologique, de certains
  enfants.

76

• XI.
• CONCLUSION RECOMMAN-DATIONS

77
Conclusion et Recommandations

• Lhyperbilirubinémie chez les Nnés à terme ou
  prématurés continue apparemment de constituer une
  ménace potentielle de complications causées par
  une encéphalopathie ou un ictère nucléaire causé
  par la bilirubine.
• ?Une évaluation consciencieuse des facteurs de
  risque,
• ?une utilisation de la photothérapie,
• ?une surveillance pertinente en laboratoire et
• ?le traitement spécifique des autres troubles
  (tels la septicémie),
• sont essentiels pour assurer une prise en charge
  optimale de ces nnés.
• Il faut avoir accès aux installations de
  laboratoire convenables
• Une réhospitalisation nécessaire si la
  photothérapie est recommandée.

78

• XII.
• REFERENCES

79
Références

• G. Defawe. Institut Mère-Enfant, annexe
  pédiatrique, Hôpital sud, BP 56129, 35056 Rennes
  Cedex 2 mis à jour le 5 mars 1999.
  http//www.med.univ-rennes1.fr/etud/pediatrie/icte
  re.htm
• 2. Ictère néonatal. Cours de pédiatrie. Page
  mise à jour le 25/08/06
• http//www.medix.free.fr/cours/pedia_c_004.php
• 3. Un mode de prise en charge de
  lhyperbilirubinémie chez les nourrissons à
  terme. Révision en cours en mars 2002
  http//www.cps.ca/francais/enonces/FN/fn98-02.htm
• Paediatrics Child Health 19994(2)167-170No
  de référence FN98-02 Jaundice, Neonatal. Last
  Updated June 8, 2006 http//www.emedicine.com/ped
  /topic1061.htm
• Notes de cours PERINATOLOGIE ET NEONATOLOGIE
• DOCTORAT
  III-MEDECINE/2008.
• Préparées
  par Dr UWURUKUNDO J. Marie Claude

80

• MERCI BEAUCOUP