Asthma - Allergien

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Asthma - Allergien

• KV.8
• Beda M. Stadler

Die Unterlagen zum Fachpraktikum http//www.iib.un
ibe.ch/teaching/immed.htm gehören als
Vorbereitung zu dieser Konzeptvorlesung
Einige der Folien werden als Illustration
verwendet und sind nicht Lernstoff. Sie sind so
wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet
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Asthma der Auslöser?
3
Allergische Krankheiten

• Anaphylaxie
• Allergische Rhinitis
• Asthma
• Allergische Konjunctivitis
• Urticaria
• Allergische Gastroenteritis

?
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Allergische Rhinitis Asthma
zusammenhängende anatomische Strukturen
5
Allergene als Auslöser?
oder Umweltfaktoren?
6
Zunahme von Allergien
7
Allergene Einteilung
Aeroallergene Stoffe, die durch die Luft
transportiert werden, z.B. Pollen, Pilzsporen,
Tierhaare, Hausstaub(-milben), Federn Nahrungsmitt
elallergene Milch, Ei, Getreide, Fisch,
Hülsenfrüchte, Obst, usw. Kontaktallergene Kosmet
ika, Haarfärbemittel, nickel- und chromhaltiger
Schmuck, Wolle, usw. Injektionsallergene Insekten
gifte, Arzneimittel, Röntgenkontrastmittel.
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Die Umwelt?
9
Geographische Verteilung
10
EPIDEMIOLOGIE

• 10-fache regional Unterschiede beim Vorkommen von
  Asthma
• Hygiene Hypothese
• Asthma weniger häufig bei jüngeren Geschwistern
• Asthma weniger häufig in Haushalten mit Hunden
  (Cookson, Nature, 4021999)

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Asthma eine Atopie?

• Atopisches (extrinsisches) Asthmahohes serum IgE
• Nicht-atopisches (intrinsisches) Asthmanormales
  serum IgEkeine positiven Hautteste

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Asthma Typ I Überempfindlichkeit

• Sensibilisierungs Phase
• Aktivatierungs Phase(Sofortreaktion)
• Spätreaktion
• Akute/Chronische Phase
• Airway Remodeling

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Sensibilisierung Auslösung
Primärkontakt Sekundärkontakt
T-Zell Aktivierung
Allergen
IgE
Allergen
Zytokine
Mediatoren
B Zell Differenzierung
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Sensibilisierung
Zytokin Regulation
Allergen
Allergen
Inhibition
IL-8, IL-10, IL-12 IFN-g, TGF-b ...
IgE
TH1
IL-4 (IL-13)
CD8
Be
IL-4 (IL-13)
TH0
Bm
TH2
IL-3, IL-5, IL-9 IL-6, TNF-a ...
Stimulation
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Zytokin Netzwerk
Production
Target
Precursor
Interleukin-1
T cell
T Cell
Interleukin-2
Interleukin-3
B cell
B cell
Interleukin-4
Macrophage
Interleukin-5
Mast cell
Macrophage
Interleukin-6
Basophile
Interleukin-7
Neutrophile
IFN-gamma
non Lymphoid
Eosinophile
etc...
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Funktionelle T Zell Populationen
TH0
TH2
TH1
IL-4, IL-5, IL-13
IFN-g, IL-2,TGF-b, IL-13
IL-12, IL-3, GM-CSF, IL-6, IL-10, IL-13...
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Pathogenese von Typ I Reaktionen
Allergen
APZ
Sensibilisierung
Zweitkontakt
IL-4
Th0
Sofortreaktion
Degranulation
IL-4
Mastzelle
Th2
B
IgE
Histamin, LTs, PAF
Chemokine
IL-5, IL-6
Th2
Th2
Th2
Eos
Entzündung
Spätreaktion
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Regulation der IgE Synthese
Stimulation
Inhibition
Th1
Th2
IL-4, IL-13
IFN-g, IL-12

B Zelle
zusätzliche Stimulation IL-6, IL-1, CD23
zusätzliche Inhibition TGF-b, IL-10,IFN-a, PGE2
IgE
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Th1 and Th2-Typ Zytokin Antwort
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Sensibilisierung Auslösung
Primärkontakt Sekundärkontakt
T-Zell Aktivierung
Allergen
IgE
Allergen
Zytokine
Mediatoren
B Zell Differenzierung
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Mastzellen Basophile
Zellen der allergischen Entzündung
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Die zwei IgE Rezeptoren
...hoch und niedrige Affinität

• Eosinophile
• Langerhans Zellen
• Monozyten
• Thrombozyten

• Mastzellen
• Basophile

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IgE Receptors

• Type I (High affinity)
• FceRI
• Present on mast cells basophils
• Involved in degranulation
• Four subunits a, b, and two g
• Some subunits are found on macrophages
  eosinophils

• Type II (Low affinity)/ FceRII/CD23
• Subtype IIa B cells
• Subtype IIb Macrophages, eosinophils,
  platelets, dendritic cells, Langerhans cells
• Involved in IgE regulation and cell activation

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The High-Affinity IgE Receptor
N
N
IgE
IgE
69 Å
FceRI
gt100 Å
C
C
4
e
C
2
e
C
3
e
53 Å
45 Å
FceRI
Zheng et al., Biochem.301991
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Mast Cell Mediators

• Preformed Mediators
• Histamine
• Heparin/Chondroitin
• Tryptase
• Chymotryptase
• Carboxypeptidase
• TNF

• De Novo Synthesized mediators
• Leukotrienes Prostaglandins
• PAF, Oxygen radicals
• Cytokines (IL-3,-4,-5, -6, -8, -12, -13, GM-CSF,
  TNF, TGF-ß)
• Chemokines (MCPs, Eotaxin, MIPs, RANTES,
  Lymphotactin

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Wirkung der Mastzell Mediatoren
normale Bronchien
LTC4/LTD4 PAF Histamin PGD2 LTB4 Zytokine Chemokin
e
Bronchokonstriktion
Mucus Sekretion
Vasodilatation Permeabilität
Eosinophile Lymphocyten Basophile
Chemotaxis
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Klinische Manifestationen der Mastzell
Degranulation
Haut
Lunge
Ausschlag, Angioödem
Dyspnö, Keuchen, Husten
Nase
Magen Darm Trakt
Niesen, Rhinorrhö,
Durchfall, Erbrechen
Verstopfung
Kardiovaskuläres System
Augen
Anphylaxie
Juckreiz, Tränen, Rötung
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Spätreaktion Haut vs Lunge
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Folge der Mastzell Degranulation
Chemotaktische Faktoren, Zytokine, Chemokine
Mastzelle
Histamin, LTs,
Eosinophile
Lymphozyten
PGs, Kinine, PAF
Early-phase
Late-phase (3-12 h)
Lunge
FEV1
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Spät- vs SofortreaKtion

• Die Spätphasen Reaktion ist eine Folge der
  Sofortreaktion
• Die Spätphasen Reaktion kann manchmal ohne
  Sofortreaktion vorkommen
• typischerweise findet man Eosinophile, Basophile
  und Lymphozyten

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Asthma Eosinophils

• Arise from marrow, regulated by IL-3, IL-5,
  GM-CSF
• Mature cells have MBP, neurotoxin, peroxidase,
  cationic protein, may damage airway
• Rich of mediators, contracts airway smooth
  muscle, increase vascular permeability, recruit
  more eosinophils

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Allergische Entzündung
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Interventionspunkte
Sensibilisierung
Triggering
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Therapie der allergischen Entzündung
Antigen
APZ
T zelle
Zytokine
Mastzellen Eosinophile
Mediators
B Zelle
IgE
IL-4sR Anti-IL5
CpG, IL-12
Anti-IgE
Cromolyn Glucocorticoide
Antihistaminika Antileukotriene
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Allergen Avoidance
Thomas A. E. Platts-Mills, M.D., Ph.D.
Professor, Department of Medicine and Microbiology Chief, Division of Allergy, Asthma and Clinical Immunology. Director, Asthma and Allergy Disease Center.
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Neue Konzepte
"One cat will do," Platts-Mills said, "but two -
two dogs, two cats, a cat and a dog - is even
better."
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Xolair wie anti-IgE wirkt
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Nicht-IgE vermittelte Reaktionen
Pseudoallergien
Allergen
Neuropeptides
Anaphylatoxins
Cytokines
Drugs
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Psychoneuroimmunologie
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Neuroendokrine Immunregulation
Hypothalamus
Pituitary
Adrenals
IL-1
ACTH
CRF
Gluco-
IL-6
corticoide
B
TH1
TH2
TH2-Zytokine
41
(No Transcript)