INTERAKSI OBAT-OBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROID (AINS)

1
INTERAKSI OBAT-OBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROID
(AINS)

• Dibagi 2 golongan
• penghambat siklooksigenase (COX) ? pengobatan
  inflamasi
• penghambat nonsiklooksigenase ? antirematik dan
  terapi GOUT

2
OBAT-OBAT AINS PENGHAMBAT COX

• COX inhibitor meliputi antipiretik,
  anti-inflamasi, analgesik dan analgesik
  nonnarkotik.
• AINS hanya untuk terapi simptomatik ? hanya
  menekan radang, panas atau nyeri ? untuk
  mengobati nyeri ringan hingga sedang, demam,
  artritis dan gangguan berupa radang, termasuk
  gout dan hiperurikemia.
• Sebagian besar AINS efektif untuk terapi artritis
  rematoid, osteoartritis dan sindroma
  muskuloskeletal lokal seperti kesleo, otot kaku
  dan nyeri punggung.

3
Klasifikasi AINS
AINS selektif penghambat COX-2 selekoksib, Rofekoksib selekoksib, Rofekoksib selekoksib, Rofekoksib
AINS nonselektif Derivat salisilat Terasetilasi Aspirin, diflunisal
AINS nonselektif Derivat salisilat Tidak Terasetilasi Na-salisilat, Ca-salisilat, Mg-salisilat, salisil salisilat
AINS nonselektif Derivat asam asetat Derivat asam asetat Indometasin, Sulindak, diklofenak. Tolmetin, etodolak, ketorolak
AINS nonselektif Derivat asam propionat Derivat asam propionat Ibuprofen, naproksen, fenoprofen, ketoprofen, oksaprozin
AINS nonselektif Derivat asam fenamat Derivat asam fenamat Mefenamat, meklofenamat
AINS nonselektif Derivat pirazolon Derivat pirazolon Fenilbutazon
AINS nonselektif Asam enolat (oksikam) Asam enolat (oksikam) Piroksikam, meloksikam
AINS nonselektif Aminofenol Aminofenol Fenasetin, asetaminofen
4
Farmakodinamika

• Prostaglandin mediator kimia penting dalam
  proses inflamasi.
• Penghambatan biosintesis PG ? gangguan reaksi
  biokimia yang mengarah pada inflamasi.
• Efek AINS melalui penghambatan sintesis
  prostaglandin (PG), melalui penghambatan enzim
  siklooksigenase yaitu enzim yang mengkatalisis
  pembentukan PG endoperoksida PGG2 dan PGH2 dari
  asam arakidonat.
• ? Akibatnya sintesis semua PG dari endoperoksida
  ini dihambat.
• Mekanisme anti-inflamasi yang lain adalah melalui
  penghambatan jalur lipoksigenase, tetapi bukan
  merupakan mekanisme kerja AINS.

5

• Pengontrolan suhu tubuh di pusat
  termoregulatori di hipotalamus.
• Pusat ini mengatur keseimbangan antara panas
  tubuh yang hilang dan panas yang diproduksi.
  Demam keseimbangan ini terganggu karena
  produksi panas yang berlebih.
• Proses inflamasi dan atau adanya endotoksin
  bakteri menyebabkan pelepasan interleukin-1
  (IL-1) dari makrofag yang menginduksi sintesis PG
  tipe E di hipotalamus ? kemudian menyebabkan
  peningkatan suhu tubuh.
• Obat AINS menghambat enzim siklooksigenase
  sehingga menghambat sintesis PGE ? dilatasi
  pembuluh darah diikuti turunnya suhu tubuh.

6
Efek samping

• ? biasanya terjadi bila seseorang minum dosis
  tinggi dalam waktu yang lama.
• Efek samping berupa gangguan saluran cerna,
  kulit, ginjal dan yang agak jarang gangguan di
  hati, darah dan sumsum tulang.
• Efek samping yang sering adalah dispepsia, diare
  atau konstipasi, mual dan muntah ? berlanjut
  karena pemakaian kronis dapat terjadi erosi
  gastritis, tukak lambung dan perdarahan serius.
• Mekanisme terjadinya efek samping adalah melalui
  penghambatan enzim siklooksigenase-1 sehingga
  menghambat sintesis PGE2 yang bertugas mengatur
  sekresi asam lambung dan perlindungan mukosa.

7
Interaksi obat AINS

• Asetosal menggeser ikatan obat-protein AINS lain.
  
• dengan heparin dan antikoagulan oral beresiko
  terjadi perdarahan ?karena AINS menghambat
  agregasi platelet dan menggeser antikoagulan dari
  ikatannya dengan protein sehingga terjadi efek
  potensiasi.
• dengan sulfonamida, sulfonamida dari ikatannya
  dengan protein oleh salisilat? kadar sulfonamid
  bebas meningkat ? toksisitas.
• dengan litium atau metotreksat meningkatkan
  toksisitas karena laju ekskresinya dikurangi
  sehingga kadar litium atau metotreksat plasma
  meningkat.
• dengan probenesid juga perlu dimonitor karena
  bisa terjadi efek potensiasi.
• dengan diuretik loop dan antihipertensi, karena
  pemakaian AINS bersama diuretik loop atau
  antihipertensi menurunkan efektivitas kedua obat
  ini.

8
Interaksi Asetosal

• Heparin dan antikoagulan oral meningkatkan
  resiko perdarahan dan memperpanjang waktu
  pembekuan darah.
• Antasida mengurangi laju absorpsi asetosal
• Senyawa yang mengasamkan urin (vitamin C,
  Na-posfat, NH4Cl) menurunkan laju ekskresi asam
  salisilat dengan cara meningkatkan laju
  reabsorpsi.
• Senyawa yang membasakan urin (metotreksat)
  meningkatkan laju eksresi asetosal.
• Alkohol meningkatkan resiko perdarahan
• Penisilin asetosal meningkatkan waktu paro
  penisilin karena berkompetisi dengan penislinpada
  transport aktif di tubulus renal.

9
Interaksi Asetosal

• Vankomisin meningkatkan resiko ototoksisitas
• ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitor
  (kaptopril) menurunkan efek antihipertensi
• Kortikosteroid meningkatkan laju ekskresi
  asetosal sehingga menurunkan kadar plasma
• Penghambat karbonat anhidrase (asetazolamida)
  walaupun meningkatkan ekskresi asetosal juga
  mem-potensiasi toksisitasnya dengan menginduksi
  metabolik asidosis dan meningkatkan penetrasinya
  ke jaringan.
• Metotreksat asetosal menurunkan laju ekskresi
  metotreksat sehingga meningkatkan kadar plasma
  dan toksisitasnya
• Sulfonilurea (mis. Tolbutamid) dosis besar
  asetosal meningkatkan efek sulfonilurea.

10
Diflunisal

• Diflunisal adalah derivat difluorofenil dari asam
  salisilat yang tidak dimetabolisme menjadi asam
  salisilat.
• Obat ini lebih poten dari pada asetosal sebagai
  analgesik dan anti-inflamasi, tapi tidak punya
  efek antipiretik.

11
Interaksi Diflunisal

• Antasida menurunkan kadar plasma diflunisal
• AINS lain tidak boleh dipakai bersama AINS lain
  karena meningkatkan resiko iritasi dan perdarahan
  saluran cerna
• Asetaminofen penggunaan bersama keduanya dalam
  jangka panjang dapat meningkatkan resiko
  kerusakan ginjal
• Beta bloker mengurangi efek antihipertensi dari
  beta-bloker dan antihipertensi lain
• Sefamandol, Sefoperazon, asam valproat
  meningkatkan resiko hipoprotrombinemia
• Kolsikin, glukokortikoid, suplemen kalium,
  alkohol meningkatkan resiko resiko iritasi dan
  perdarahan saluran cerna

12
Interaksi Diflunisal

• Siklosporin meningkatkan resiko nefrotoksisitas
• Digoksin, metotreksat, fenitoin, insulin,
  antidiabetika oral atau diuretik loop
  peningkatan kadar plasma obat-obat tersebut
  sehingga meningkatkan toksisitas
• Heparin, antikoagulan oral dan antitrombolitik
  meningkatkan waktu pembekuan darah dan resiko
  perdarahan
• Probenesid meningkatkan kadar plasma diflunisal

13
Indometasin

• Indometasin adalah derivat asam asetat indol yang
  20-30 kali lebih poten aktivitas analgesik,
  antipiretik dan anti-inflamasinya dibanding
  asetosal.
• Semua senyawa yang berinteraksi dengan diflunisal
  berinteraksi juga dengan indometasin.

14
Interaksi Indometasin

• Aminoglikosida meningkatkan resiko toksisitas
  aminoglikosida karena peningkatan kadar plasma
• Depresan sumsum tulang belakang dapat
  meningkatkan efek leukopenia dan trombositopenia
  dari senyawa ini
• Probenesid memperlama waktu paro indometasin
  sehingga meningkatkan toksisitas indometasin
• Zidovudin pemakaian bersama keduanya
  meningkatkan efek samping keduanya
• Litium meningkatkan kadar plasma dan toksisitas
  litium
• Inhibitor agregasi platelet meningkatkan resiko
  iritasi saluran cerna dan perdarahan
• Diflunisal meningkatkan kadar plasma dan
  toksisitas indometasin.

15
Diklofenak

• Diklofenak adalah derivat asam fenilasetat yang
  efek analgesik, antipiretik dan anti-inflamasinya
  sebanding dengan indometasin.
• Kerjanya bukan saja melalui penghambatan enzim
  siklooksigenase tapi juga mampu menurunkan
  bioavailabilitas asam arakidonat dengan
  meningkatkan konversinya menjadi trigliserida.
• Seperti halnya AINS lain diklofenak diabsorpsi
  dengan cepat setelah pemakaian oral dan mengalami
  first pass metabolism sehingga bioavailabilitasnya
  di sistemik tinggal 50.

16
Interaksi Diklofenak

• Diklofenak berinteraksi dengan simetidin dimana
  terjadi peningkatan kadar plasma diklofenak.
  Simetidin (suatu agonis reseptor histamin-2) juga
  berikatan dengan sitokrom P450 dan mengurangi
  aktivitas enzim oksidase hepatik.
• Diklofenak juga berinteraksi dengan obat-obat
  yang berinteraksi dengan indometasin.

17
Ibuprofen

• Ibuprofen adalah derivat asam fenilpropionat,
  yang mempunyai aktivitas analgesik,
  anti-inflamasi dan antipiretik.

18
Interaksi Ibuprofen

• Asetaminofen penggunaan keduanya dalam jangka
  panjang meningkatkan resiko nefrotoksisitas
• Antihipertensi menurunkan efektivitas
  antihipertensi
• Alkohol dan AINS lain meningkatkan resiko
  perdarahan dan efek samping saluran cerna
• Depresan sumsum tulang belakang meningkatkan
  efek leukopenia dan trombositopenia.
• Sefamandol, sefoperazon dan asam valproat
  meningkatkan resiko hipoprotrombinemia, tukak dan
  perdarahan.
• Kolsikin, penghambat agregasi platelet ,
  kortikosteroid, suplemen kalium meningkatkan
  resiko efek samping dan perdarahan saluran cerna

19
Interaksi Ibuprofen

• Siklosporin resiko nefrotoksisitas, juga
  berakibat meningkatnya kadar plasma siklosporin.
• Digoksin meningkatkan kadar plasma digoksin
  sehingga meningkat pula toksisitasnya.
• Diuretik (termasuk diuretik hemat kalium dan
  tiazida) menurunkan efektivitas diuretik.
• Heparin, antikoagulan oral dan trombolitik
  meningkatkan efek antikoagulan sehingga resiko
  perdarahan meningkat
• Insulin dan antidiabet oral Peningkatan efek
  hipoglikemik
• Litium peningkatan kadar plasma litium
• Metotreksat ibuprofen dan AINS lain
  dikontraindikasikan untuk pasien yang diterapi dn
  metotreksat karena kombinasi ini dapat menurunkan
  klirens metotreksat sehingga meningkatkan resiko
  toksisitas metotreksat.
• Probenesid peningkatan kadar palsma dan
  toksisitas ibuprofen

20
Naproksen

• Naproksen adalah derivat asam fenilpropionat yang
  mempunyai aktivitas anti-inflamasi, analgesik dan
  antipiretik.
• Waktu paronya cukup panjang sehingga memungkinkan
  diberikan satu atau dua kali sehari.
• Naproksen mengalami metabolisme fase I dan II dan
  diekskresi dalam bentuk konjugat tak aktif atau
  asam bebasnya.
• Efek samping saluran cerna kurang dari asetosal
  tapi dua kali lipat efek samping ibuprofen.
• Interaksi obat dengan naproksen sama dengan AINS
  lain.

21
Asam fenamat

• Asam mefenamat dan meklofenamat adalah derivat
  asam fenamat.
• Efek anti-inflamasi dihasilkan karena kemampuan
  penghambatan siklooksigenase dan posfolipase.
  Keduanya menalami metabolisme fase I dan II.
  Metabolit konjugat diekskresikan lewat urin dan
  metabolut tak-terkonjugasi diekskresikan lewat
  feses.
• Efek anti-inflamasi tidak terlalu kuat dibandin
  AINS lain. Interaksi obat sama dengan AINS lain.
• Efek samping salauran cerna lebih parah dan
  sering dibanding AINS lain sehingga golongan ini
  jarang digunakan secara luas.

22
Oksikam (asam enolat)

• Meloksikam
• Golongan enolkarboksamida, suatu derivat oksikam.
  
• Penghambat COX 1 dan -2 tapi lebih selektif
  terhadap COX-2.
• Absorpsinya lambat, sedang waktu paronya panjang.
  
• Efek samping dan interaksi obat sama dengan AINS
  lain.
• Diketahui meloksikam dapat menurunkan efek
  diuretik dari furosemid.

23
Piroksikam

• Piroksikam menghambat COX-1 dan -2 secara tidak
  selektif. Pada konsentrasi tinggi mampu
  menghambat migrasi leukosit PMN
  (polymorphonuclear).
• Piroksikam diabsorpsi dengan cepat, dan karena
  mengalam sirkulasi enterohepatik maka waktu
  paronya sangat panjang sehingga bisa diberikan
  satu kali sehari.
• Efek samping dan interaksi obat sama dengan AINS
  lain.

24
Asetaminofen

• Asam mefenamat dan meklofenamat adalah derivat
  asam fenamat.
• Efek anti-inflamasi dihasilkan karena kemampuan
  penghambatan siklooksigenase dan posfolipase.
• Keduanya mengalami metabolisme fase I dan II.
  Metabolit konjugat diekskresikan lewat urin dan
  metabolut tak-terkonjugasi diekskresikan lewat
  feses.
• Efek anti-inflamasi tidak terlalu kuat dibanding
  AINS lain. Interaksi obat sama dengan AINS lain.
• Efek samping salauran cerna lebih parah dan
  sering dibanding AINS lain sehingga golongan ini
  jarang digunakan secara luas.

25
Interaksi Asetaminofen

• Kontrasepsi oral penurunan efek asetaminofen
• Propanolol peningkatan aktivitas asetaminofen
• Antikolinergik Antikolinergik memperlama
  absorpsi asetaminofen sehingga menunda onset of
  action.
• Barbiturat, hidantoin, rifampisin, sulfinpirazon,
  isoniazid dan karbamazepin menurunkan efek dan
  meningkatkan toksisitas asetaminofen
• Probenesid peningkatan efek asetaminofen
• Diuetik loop menurunkan efek diuretik
• Zidovudin penurunan efek zidovudin.

26
Selekoksib (Celecoxib)

• Celekoksib adalah derivat pirazol yang selektif
  menghambat COX-2.
• Celekoksib diabsorpsi dengan baik dan sangat
  terikat protein.
• Karena tidak menghambat COX-1 efek samping
  saluran cerna sangat minimal dibanding AINS lain.

27
Interaksi Selekoksib (Celecoxib)

• ACE-inhibitor penurunan efek antihipertensi
• Asetosal peningkatan resiko komplikasi dan
  perdarahan saluran cerna
• Litium peningkatan kadar plasma litium
• Antikoagulan oral Selekoksib mem-potensiasi
  efek warfarin sehingga meningkatkan waktu
  pembekuan darah dan resiko perdarahan.
• Flukonazol peningkatan kadar plasma selekoksib
• Furosemid dan diuretik tiazid penurunan efek
  diuretik sehingga meningkatkan resiko gagal
  ginjal

28
Rofekoksib (Rofecoxib)

• Rofekoksib adalah derivat furan yang selektif
  terhadap COX-2, mempunyai efek anti-inflamasi,
  analgesik dan antipiretik.
• Interaksi rofekoksib sama dengan selekoksib

29
Interaksi Rofekoksib (Rofecoxib)

• Metotreksat peningkatan kadar plasma
  metotreksat
• Rifampisin penurunan kadar plasma rofekoksib,
  bisa juga menjadi tidak efektif
• Simetidin peningkatan kadar plasma rofekoksib.

30
OBAT-OBAT ANTIREMATIK PEMODIFIKASI
PENYAKIT(DMARs Disease-Modifying Antirheumatic
Drugs)
31
Golongan Contoh obat
Imunosupresan Metotreksat, siklosporin, azatioprin, leflunomid
Antimalaria Klorokuin, hidroksiklorokuin
Senyawa pengalkil Klorambusil, siklofosfamid
Emas Aurotiomalat, aurotioglukosa
Anti-TNF-a Infliksimab, etanersep
Antagonis reseptor interleukin Anakinra
Lain-lain Penisiliamin, sulfasalazin
32
Obat-obat Imunosupresan
33
Metotreksat

• Metotreksat adalah senyawa antineoplastik dan
  imunimodulasi yang bekerja melalui berbagai
  mekanisme.
• Sebagai senyawa analog asam folat, metotreksat
  menghambat dihidrofolat reduktase, sehingga
  membatasi ketersediaan tetrahidrofolat untuk
  sintesis DNA. Akibatnya replikasi limfosit T dan
  sel-sel lain yang terlibat dalam proses inflamasi
  dihambat.
• Selain itu metotreksat menghambat migrasi sel PMN
  ke tempat inflamasi dan mengurangi produksi
  radikal bebas dan beberapa sitokin.
• Metotreksat diabsorpsi sekitar 70 bila dipakai
  per oral. Efek samping saluran cerna meliputi
  tukak kolitis, diare, mual, tukak mukosa,
  sitopenia, di samping efek samping
  hepatotoksisitas hingga sirosis hati.

34
Interaksi Metotreksat

• Depresan sumsum tulang belakang potensiasi efek
  keduanya.
• Asam folat penurunan efek metotreksat
• Senyawa hepatotoksik peningkatan resiko
  hepatotoksik
• Neomisin penurunan absorpsi metotreksat
• AINS konvensional peningkatan toksisitas
  metotreksat
• Sulfonamida peningkatan resiko hepatotoksik
• Vaksin peningkatan resiko infeksi.

35
Siklosporin

• Siklosporin adalah suatu imunosupresan yang
  bekerja dengan menghambat proliferasi limfosit T,
  menghambat pelepasan interleukin-2 (IL-2) dan
  TNF-a (tumor necrosis factor).
• Efek sampingnya adalah nefrotoksisitas, gangguan
  hati dan limfoma.

36
Interaksi Siklosporin

• Siklosporin berinteraksi dengan aminoglikosida,
  amfoterisin B, pemblok kanal Ca, eritromisin dan
  antibiotik lain, kontrasepsi oral, kolkhisin,
  sulfonamida, digoksin, antihiperlipidemia
  golongan statin, berbagai AINS, probucol,
  terbinafin dan metoklopramid. Sebagian besar
  interaksi di atas menghasilkan peningkatan
  toksisitas terutama nefrotoksisitas.

37
Azatioprin

• Azatioprin merupakan suatu analog purin yang
  metabolit utamanya, asam 6-tioinosinat,
  menghambat sintesis asam inosinat dan menekan
  fungsi sel T dan B.
• Seperti imunosupresan lain efek samping utama
  berupa depresi sumsum tulang, peningkatan resiko
  infeksi.

38
Interaksi Azatioprin

• Azatioprin berinteraksi dengan ACE inhibitor,
  obat-obat yang mempengaruhi sumsum tulang,
  alopurinol, antikoagulan, metotreksat,
  siklosporin dan pemblok neuromuskuler.

39
Senyawa pengalkil

• Senyawa pengalkil yang banyak digunakan untuk
  terapi artritis rematoid adalah klorambusil dan
  siklofosfamid, yang bekerja dengan cara
  mengganggu replikasi melalui crosslinking pada
  DNA.
• Efek sampingnya meliputi leukemia, infertilitas
  dan supresi sumsum tulang.

40
Interaksi Senyawa pengalkil

• Klorambusil berinteraksi dengan antikoagulan,
  barbiturat, digoksin, senyawa imunosupresan,
  inhibitor platelet, salisilat dan vaksin.

41
Obat-obat antimalaria

• Klorokuin dan metabolit utamanya,
  hidroksiklorokuin merupakan antimalaria yang
  digunakan untuk terapi artritis rematoid, karena
  mampu menurunkan migrasi leukosit dan aktivitas
  asam hidrolase dan fungsi limfosit T, selain juga
  mampu menghambat sintesis DNA.

42
Interaksi Obat-obat antimalaria

• Klorokuin dan metabolit utamanya,
  hidroksiklorokuin berinteraksi dengan digoksin,
  kaolin dan penisilamin.
• Klorokuin juga berinteraksi dengan simetidin dan
  vaksin rabies.

43
Sulfasalazin

• Sulfasalazin termasuk golongan sulfonamida,
  merupakan suatu prodrug yang dimetabolisme
  menjadi asam 5-aminosalisilat dan sulfapiridin.
• Efek sampingnya meliputi ruam, mual, muntah,
  depresi, sakit kepala, kelelahan, dan yang jarang
  terjadi agranulositosis aplastis dan leukopenia.

44
Interaksi Sulfasalazin

• Depresan sumsum tulang peningkatan efek
  leukopenia dan trombositopenia keduanya.
• Obat-obat hepatotoksik peningkatan
  hepatotoksisitas
• Metotreksat potensiasi efek metotreksat
• Asam folat peningkatan absorpsi asam folat
• Digoksin penghambatan absorpsi digoksin
  sehingga membatasi bioavailabilitasnya
• Hidantoin, kontrasepsi oral dan antidiabetik oral
  potensiasi efek dan toksisitas obat-obat
  tersebut.

45
OBAT-OBAT UNTUK TERAPI GOUT

• Terapi serangan gout akut
• segera mengurangi inflamasi, baik dengan
  inhibitor COX atau dengan kolkhisin.
• Terapi serangan gout kronis
• menjaga kadar asam urat di bawah jenuh (lt 6
  mg/dL) dan mencegah terakumulasi di jaringan. Hal
  ini dapat dilakukan dengan mengurangi laju
  produksi asam urat dengan alopurinol atau
  meningkatkan laju ekskresi asam urat dengan
  senyawa urikosurik.

46
Indometasin

• Indometasin merupakan AINS pilihan untuk terapi
  gout akut, karena selain menghambat
  siklooksigenase juga menghambat fagositosis
  kristal urat. Indometasin sudah dibahas di bagian
  sebelumnya.

47
Kolkhisin

• Kolkhisin terbukti efektif mengatasi nyeri dan
  inflamasi pada serangan gout akut.
• Mekanisme kerjanya melalui pengikatan protein
  tubulin dari sel dalam sistem imunitas (mis. PMN)
  sehingga mengganggu migrasi, fagositosis dan
  pelepasan mediator kimia seperti leukotrien.
• Efek samping meliputi diare, mual, rambut rontok
  dan depresi sumsum tulang.
• Kolkhisin berinteraksi dengan antikoagulan,
  antineoplastik, siklosporin, AINS dan vitamin B12.

48
Alopurinol

• Alopurinol adalah suatu analog purin, yang
  menghambat sintesis asam urat dengan jalan
  menghambat secara kompetitif enzim xantin
  oksidase.
• Akibatnya kadar asam urat dalam plasma turun dan
  meningkatkan kadar xantin dan hipoxantin yang
  lebih mudah larut dalam darah dan mudah
  terekskresi.
• Efek samping utama adalah intoleransi saluran
  cerna, diare, mual dan muntah.
• Interaksi alopurinol mempotensiasi efek
  6-merkaptopurin, azatioprin, dikumarol dan
  warfarin. Selain itu juga berinteraksi dengan ACE
  inhibitor, amoksisilin, ampisilin, klorpropamid,
  siklofosfamid, diuretik tiazid dan vitamin C
  (bila diminum dalam dosis tinggi).

49
Senyawa urikosurik

• Senyawa urikosurik adalah senyawa yang pada
  kadar tinggi mampu meningkatkan laju ekskresi
  asam urat dengan menghambat reabsorpsinya pada
  tempat transpor aktifnya di tubulus proximalis.
• Hasilnya adalah penurunan kadar plasma. Contohnya
  adalah probenesid dan sulfinpirazon.
• Probenesid adalah derivat sulfonamid.
• Probenesid dapat meningkatkan efek berbagai obat,
  antara lain asiklovir, alopurinol,
  antineoplastik, zidovudin, tiopental,
  sulfonilurea, rifampisin, sulfonamid, riboflavin,
  Na-aminosalisilat, sefalosporin, siprofloksasin,
  klofibrat, dapson, gansiklovir, imipenem,
  metotreksat, nitrofurantoin, norfloksasin,
  penisilin, pirazinamid, furosemid, lorazepam,
  AINS, dengan cara memperlama ekskresinya dari
  ginjal.

50
INTERAKSI OBAT-OBAT ANTIMIKROBA
51
Klasifikasi berdasar mekanisme kerja Klasifikasi berdasar struktur kimia Contoh
Menghambat sintesis dinding sel ?-laktam, azol. Penisilin, sefalosporin, vankomisin, sikloserin, basitrasin, antifungi azol (klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol)
Mempengaruhi permeabilitas membran sel bakteri ? kebocoran senyawa intraselular Deterjen, poliene Polimiksin, antifungal poliene (nistatin, amfoterisin B)
Mempengaruhi fungsi subunit ribosom sehingga terjadi inhibisi reversibel terhadap sintesis protein Makrolida, tetrasiklin Kloramfenikol, tetrasiklin, makrolida (eritromisin, klaritromisin, azitromisin, klindamisin.
52
Klasifikasi berdasar mekanisme kerja Klasifikas berdasar struktur kimia Contoh
Mengikat subunit ribosom sehingga mengganggu sintesis protein ? kematian bakteri Aminoglikosida Aminoglikosida (gentamisin, tobramisin, kanamisin, streptomisin), spektinomisin.
Menghambat metabolisme asam nukleat bakteri melalui penghambatan polimerase atau topoisomerase Rifamisin, Kuinolon Rifamisin (rifampisin, rifabutin, rifapentin), kuinolon
Antimetabolit memblok enzim esensial untuk metabolisme folat Sulfonamida Trimetoprim/sulfametoksazol, sulfonamida.
Antiviral Nukleosida piridin Asiklovir, gansiklovir, zidovudin, arimantadin dsb.
53
INTERAKSI ANTIMIKROBA

• Obat-obat psikotropik ? banyak berinteraksi
  dengan antimikroba.
• Contoh senyawa antifungal, itrakonazol (
  inhibitor sitokrom). Kadar plasma haloperidol
  meningkat pada pasien skizoprenia yang
  mendapatkan itrakonazol ? efek samping
  neurologikal.
• Kadar plasma alprazolam meningkat bila
  digunakan bersama dengan itrakonazol ?
  menyebabkan depresi fungsi psikomotor yang
  signifikan.
• Obat-obat gangguan saluran cerna seperti antasida
  dan pemblok reseptor H2 (mis. Ranitidin)
  mempengaruhi bioavailabilitas beberapa
  antimikroba.

54
Interaksi penting golongan beta laktam dan azol

• Sefalosporin furosemid Efek nefrotoksisitas
  cefaloridin meningkat. Diduga furosemid
  meningkatkan insiden nekrosis tubuler, sehingga
  terjadi penurunan klirens dan peningkatan kadar
  plasma cefaloridin. Sedangkan cefaloridin sendiri
  nefrotoksik.

55
Interaksi penting golongan beta laktam dan azol

• Sefalosporin probenesid Kadar plasma beberapa
  sefalosporin )cefalotin, cefalexin, cefamandol,
  cefazolin, dll) ditingkatkan oleh probenesid.
  Probenesid menghambat ekskresi via ginjal
  sebagian besar sefalosporin dengan kompetisi
  mekanisme ekskresi. Sehingga resiko nefrotoksik
  meningkat

56
Interaksi penting golongan beta laktam dan azol

• Ketokonazol antikonvulsan
• Kadar serum ketokonazol diturunkan oleh fenitoin
  (suatu induktor enzim) sehingga meningkatkan
  metabolisme dan klirens ketokonazol ? perlu
  peningkatan dosis ketokonazol.

57

• Ketokonazol inhibitor pompa proton
• Omeprazol menurunkan asiditas lambung sehingga
  menurunkan bioavailabilitas ketokonazol.
• Ketokonazol adalah suatu basa sukar larut yang
  harus diubah oleh asam menjadi garam HCl yang
  larut. Senyawa yang mengurangi sekresi gastrin
  seperti inhibitor pompa proton, antagonis H2 dan
  antasid, meningkatkan pH lambung sehingga
  kelarutan dan absorpsi ketokonazol berkurang.
• Sebaliknya terjadi peningkatan kadar plasma
  omeprazol karena hambatan metabolisme omeprazol.

58

• Ketokonazol rifampisin
• Kadar serum ketokonazol berkurang 50-90,
  sedangkan kadar serum rifampisin berkurang 50.
• Tapi interaksi tidak terjadi bila keduanya
  diberikan selang waktu 12 jam.
• Mekanisme terjadi peningkatan laju metabolisme
  di hati karena keduanya adalah induktor enzim.

59
Interaksi golongan poliena

• Amfoterisin kortikosteroid terjadi kehilangan
  K dan retensi garam air ? efek samping terhadap
  fungsi jantung.
• Data klinis 4 pasien yang mendapat amfoterisin
  bersama 25-40 mg hidrokortison per hari
  menunjukkan pembengkakan jantung gejala gagal
  jantung. Ukuran jantung mengecil kondisi gagal
  jantung menghilang 2 minggu setelah hidrokortison
  dihentikan.

60
Interaksi golongan poliena

• Amfoterisin menyebabkan hilangnya K lewat urin,
  sedang hidrokortison menyebabkan hilangnya K dan
  retensi garam air ? kombinasi keduanya
  menyebabkan hipokalemia dan overload sirkulasi
  darah.
• Monitor keseimbangan elektrolit dan cairan serta
  fungsi jantung selama kombinasi kedua obat ini.

61
Interaksi golongan makrolida tetrasiklin

• Kloramfenikol simetidin Terjadi anemia
  aplastis pada pasien setelah mendapat kombinasi
  keduanya (secara iv)selama 18 hari.
• Mekanisme terjadi adisi efek depresan sumsum
  tulang.

62
Interaksi golongan makrolida tetrasiklin

• Kloramfenikol fenobarbital Terjadi penurunan
  kadar plasma kloramfenikol dan peningkatan kadar
  plasma fenobarbital.
• Mekanisme Fenobarbital adalah senyawa
  penginduksi enzim hati yang poten ? meningkatkan
  metabolisme dan klirens kloramfenikol ? kadar
  plasma dan efeknya dikurangi.
• Sebaliknya, kloramfenikol adalah penghambat
  enzim hati yang poten ? menghambat metabolisme ?
  meningkatkan efek barbital.

63
Interaksi golongan makrolida tetrasiklin

• Eritromisin simetidin simetidin meningkatkan
  kadar plasma eritromisin hampir 2 x lipat.
• Kasus klinis terjadi ketulian pada pasien yang
  mendapat eritromisin 1 g/hari bersama simetidin
  400 mg 2 xsehari. Gangguan pendengaran hilang 5
  hari setelah eritromisin dihentikan.
• Mekanisme simetidin adalah penghambat
  demetilasi eritromisin sehingga metabolisme
  dihambat ? kadar serum naik. Ketulian adalah efek
  samping eritromisin yang terjadi karena naiknya
  kadar eritromisin hingga MTC.

64
Interaksi golongan makrolida tetrasiklin

• Eritromisin senyawa peng-asam atau pem-basa
  urin Pada pengobatan infeksi saluran urin,
  aktivitas antibakteri eritromisin maksimal pada
  urin basa dan minimal pada urin asam.
• Mekanisme pH urin tidak mempengaruhi kerja
  ginjal terhadap eritromisin, tapi berpengaruh
  langsung terhadap kerja eritromisin terhadap
  bakteri. Diduga terjadi induksi mekanisme
  transpor aktif pada dinding sel bakteri dan
  perubahan ionisasi bakteri sehingga lebih mudah
  melewati. dinding sel bakteri.
• Jadi aktivitas eritromisin dapat ditingkatkan
  dengan membasakan aurin ( dengan asetazolamida
  atau NaHCO3)

65
Interaksi golongan makrolida tetrasiklin

• Eritromisin senyawa peng-asam atau pem-basa
  urin Pada pengobatan infeksi saluran urin,
  aktivitas antibakteri eritromisin maksimal pada
  urin basa dan minimal pada urin asam.
• Mekanisme pH urin tidak mempengaruhi kerja
  ginjal terhadap eritromisin, tapi berpengaruh
  langsung terhadap kerja eritromisin terhadap
  bakteri. Diduga terjadi induksi mekanisme
  transpor aktif pada dinding sel bakteri dan
  perubahan ionisasi bakteri sehingga lebih mudah
  melewati. dinding sel bakteri.
• Jadi aktivitas eritromisin dapat ditingkatkan
  dengan membasakan aurin ( dengan asetazolamida
  atau NaHCO3)

66
Interaksi golongan aminoglikosida

• Aminoglikosida Pemblok kanal Ca Verapamil
  melindungi ginjal dari kerusakan akibat
  gentamisin.
• Aminoglikosida sefalosporin Efek nefrotoksik
  gentamisin dan tobramisin ditingkatkan pada
  pemakaian bersama sefalosporin.
• Aminoglikosida furosemid Pemakaian bersama
  dapat mengakibatkan nefrotoksisitas dan
  ototoksisitas.
• Furosemid meningkatkan kerusakan ginjal yang
  diinduksi aminoglikosida.

67
Interaksi golongan rifamisin dan kuinolon

• Rifampisin antasida Absorpsi rifampisin
  dikurangi hingga 1/3 pada pemakaian bersama
  antasid.
• Mekanisme Peningkatan pH lambung karena
  antasid mengurangi disolusi rifampisin sehingga
  mengurangi absorpsinya. Al juga dapat membentuk
  khelat tak larut dengan rifampsisn, sedang Mg
  trisilikat dapat mengadsobsi rifampisin.

68
Interaksi golongan rifamisin dan kuinolon

• Kuinolon (siprofloxasin, ofloxasin, pefloxasin,
  dll) antasida Kadar serum berbagai kuinolon
  berkurang pada pemakaian bersama antasida Al dan
  Mg ? beri interval 2-6 jam.
• Mekanisme gugus fungsi tertentu (3-karbonil
  4-oxo) pada antibiotik dapat membentuk khelat tak
  larut dengan Al dan Mg sehingga mengurangi
  absorpsinya. Khelat yang terbentuk relatif tidak
  aktif sebagai antibakteri.

69
Interaksi golongan rifamisin dan kuinolon

• Kuinolon probenesid Kadar serum cinoxasin,
  fleroxasin, siprofloksasin dan asam nalidiksat
  meningkat oleh probenesid ? ekskresi urin
  dihambat oleh probenesid.
• Pemberian 1 g probenesid 30 menit sebelum 500 mg
  siprofloksasin menurunkan klirens renal
  siprofloksasin hingga 50, tapi parameter
  farmakokinetik lain tidak berubah (AUC, kadar
  plasma) sehingga tidak terjadi akumulasi
  siprofloksasin.
• Tetapi interaksi terjadi dengan asam nalidiksat.

70
Interaksi golongan sulfonamida

• Kotrimoxazol asam folat Efek asam folat untuk
  terapi anemia megaloblastis dikurangi oleh
  kotrimoxazol.
• Kasus klinis 4 pasien anemia megaloblastis
  yang diterapi dengan asam folat sambil mendapat
  kotrimoxazol ? terapi gagal dan baru menunjukkan
  keberhasilan setelah kotrimoxazol dihentikan.
• Mekanisme diduga kotrimoxazol mengganggu
  metabolisme asam folat dalam tubuh

71
Interaksi golongan antiviral

• Asiklovir simetidin atau probenesid
• Simetidin probenesid meningkatkan kadar plasma
  asiklovir.
• Peningkatan AUC asiklovir disebabkan reduksi
  klirens renalnya karena kompetisi sekresi di
  tubulus ginjal.

72
INTERAKSI OBAT-OBAT KARDIOVASKULAR
73
ANTIARITMIA

• Aritmia gangguan laju ritme jantung ?
  disebabkan penyakit atau pemakaian obat-obat
  tertentu.
• Penggolongan
• Kelas I pemblok kanal na (kuinidin,
  prokainamid, disopiramid, dsb)
• Kelas II pemblok reseptor ß-adrenergik
  (propanolol, timolol, metoprolol, dsb)
• Kelas III pemblok kanal K memperpanjang
  depolarisasi (amiodaron, sotalol, bretilium,
  ibutilid)
• Kelas IV pemblok kanal kalsium (verapamil,
  diltiazem)

74
Interaksi kuinidin

• Obat-obat yang menginduksi enzim hepatik (
  fenobarbital, fenitoin) ? memperpendek durasi
  aksi kuinidin karena peningkatan laju
  metabolisme.
• Kuinidin meningkatkan kadar serum digoxin
  (menurunkan klirens, volume distribusi dan
  afinitas digoxin terhadap reseptor jaringan) dan
  digitoxin (dengan menurunkan total klirens
  digitoxin)

75
Interaksi flekainid

• Simetidin mengurangi klirens flekainid total
  sebesar 13-27 dan memperpanjang waktu paro
  eliminasi pada orang sehat.
• Pemberian flekainid bersama digoksin meningkatkan
  kadar digoksin
• Pemberian bersama propanolol menaikkan kadar
  plasma keduanya.

76
Interaksi lidokain

• Beta bloker dapat mengurangi aliran darah hati
  pada penderita jantung dan akan menyebabkan
  penurunan kecepatan metabolisme lidokain sehingga
  meningkatkan kadar plasma.
• Obat-obat yang bersifat basa dapat menggeser
  lidokain dari ikatannya dengan asam
  a-1-glikoprotein.
• Kadar lidokain plasma meningkat pada pasien yang
  diterapi simetidin, sehingga selama pemberian
  simetidin perlu penyesuaian dosis lidokain.
• Lidokain dapat memperkuat efek suksinilkolin

77
Interaksi amiodaron

• Amiodaron menghambat aktivitas enzim hepatik ?
  mengurangi metabolisme antikoagulan, antiaritmia
  lain, fenitoin dan siklosporin.
• Kadar flekainid meningkat hingga 60 pada
  pemakaian bersama dengan amiodaron, karena
  penurunan metabolisme dan/atau klirens renal dari
  flekainid.
• Kadar kuinidin meningkat hingga 60 pada
  pemakaian bersama dengan amiodaron, karena
  penurunan metabolisme dan/atau klirens renal dari
  kuinidin, juga penggeseran kuinidin dari
  ikatannya dengan protein.
• Kadar prokainamid meningkat hingga 55 pada
  pemakaian bersama dengan amiodaron, diduga karena
  penurunan metabolisme dan/atau klirens renal dari
  prokainamid.

78
Interaksi amiodaron

• Pemakaian amiodaron bersama beta bloker atau
  pemblok kanal Ca akan menyebabkan bradikardi dan
  sinus arrest.
• Amiodaron meningkatkan kadar plasma digoxin.
• Pemakaian bersama amiodaron dengan kumarin atau
  warfarin menyebabkan peningkatan waktu pembekuan
  darah, sehingga perlu penurunan dosis
  antikoagulan.
• Pemakaian bersama amiodaron dengan fenitoin bisa
  menimbulkan toksisitas fenitoin karena
  pengurangan metabolisme fenitoin.

79
PENGHAMBAT RESEPTOR ADRENERGIK
80
. Penghambat reseptor adrenergik ß (beta bloker)

• Antagonis ß-adrenergik mempu berikatan dengan
  reseptor adrenergik-ß, sehingga dapat menggeser
  ikatan reseptor ini dengan senyawa-senyawa
  endogen seperti epinefrin dan norepinefrin. Beta
  bloker secara luas digunakan untuk terapi
  bermacam penyakit kardiovaskular seperti angina
  pektoris, hipertensi, infark miokardial akut,
  gagal jantung karena disfungsi sistol atau
  diastol dan terapi aritmia. Contoh dari beta
  bloker antara lain propanolol, metoprolol,
  atenolol, pindololm dll.

81
Interaksi beta bloker

• Penurunan absorpsi
• Absorpsi propanolol diturunkan oleh antasida dan
  kolestiramin (juga kolestipol)? minum propanolol
  1 jam sebelum obat-obat tersebut.
• Perubahan metabolisme
• Simetidin menghambat enzim sitokrom ?
  menurunkan metabolisme propanolol ? peningkatan
  kadar plasma .
• Obat-obat lain yang poten menghambat enzim ini
  sehingga menghambat metabolisme propanolo adalah
  kuinidin, propafenon, klorpromazin, flekainid,
  fluoksetin dan antidepresan trisiklik. Sebaliknya
  propanolol juga menghambat metabolisme hepatik
  dan meningkatkan kadar plasma obat-obat lain
  (flekainid, lidokain, nifedipin) melalui
  penurunan aliran darah ke hati.

82
Obat Efek yang dihasilkan Pengatasan
Absorpsi Absorpsi Absorpsi
Aluminium Penurunan adsorpsi ß-bloker dan penurunan efek terapetik Menghindari kombinasi Al dan ß-bloker
Klosetiramin, kolestipol Penurunan adsorpsi ß-bloker dan penurunan efek terapetik Menghindari kombinasi kolestiramin dan ß-bloker
Metabolisme Metabolisme Metabolisme
Simetidin Memperpanjang waktu paro propanolol Kombinasi harus dengan pengawasan
Aminofilin Inhibisi metabolisme propanolol Observasi respon pasien
Lidokain Pretreatment dengan propanolol meningkatkan kadar lidokain dan toksisitas potensialnya Kombinasi harus dengan perngawasan, gunakan dosis lidokain lebih rendah
Rifampisin Peningkatan metabolisme ß-bloker Observasi respon pasien
83
Interaksi farmakodinamik Interaksi farmakodinamik Interaksi farmakodinamik
Ca channel inhibitor (verapamil, diltiazem) Potensiasi bradikardi, miodepresi dan hipotensi Hindari kombinasi ini
Amiodaron Dapat menginduksi cardiac arrest Kombinasi harus dengan pengawasan
Glikosida digitalis Potensiasi bradikardi Observasi respon pasien
Fenitoin Adisi efek depresan jantung Fenitoin diberikan iv dengan pengawasan
Kuinidin Adisi efek depresan jantung Observasi respon pasien
Antidepresan trisiklik Menghambat efek inotropik negatif dan kronotropik dari ß-bloker Observasi respon pasien
84
Klonidin Hipertensi pada penghentian klonidin Monitor respon hipertensi, hentikan ß-bloker sebelum klonidin
Levodopa Antagonis efek hipotensi levodopa dan inotropik positif Monitor perubahan respon
Metildopa Hipertensi Monitor terhadap hipertensi
Fenilpropanolamin Hipertensi Monitor terhadap hipertensi
Indometasin Penghambtan respon antihipertensi Observasi respon pasien
Fenotiazin Efek hipotensi aditif Monitor perubahan respon, terutama pada fenotiazin dosis tinggi
Antidiabet oral Peningkatan hipogliemi, hipertensi Monitor perubahan respon diabetik
85
Penghambat reseptor adrenergik a (alfa bloker)

• Hanya a1-bloker yang berguna untuk terapi
  hipertensi.
• Contoh prazosin, terazosin, doksazosin,
  bunazosin
• a1-bloker bekerja menghambat reseptor a1 di
  pembuluh darah terhadap efek vasokonstriksi NE
  dan E ? terjadi dilatasi arteriol dan vena.

86
Penghambat reseptor adrenergik a (alfa-bloker)

• Golongan obat ini efektif menurunkan tekanan
  darah secara akut tapi efeknya didapat dari
  peningaktan cardiac output sehingga banyak efek
  sampingnya. Obat-obat alfa-bloker yang selektif
  adalah prazosin, terazosin, dan doxazosin (yang
  efeknya paling panjang) adalah kelompok
  antihipertensi yang juga mempunyai efek
  menurunkan kolesterol LDL (low density
  lipoprotein) dan meningkatkan kadar HDL.

87
Penghambat reseptor adrenergik a (alfa-bloker)

• Golongan obat ini efektif menurunkan tekanan
  darah secara akut tapi efeknya didapat dari
  peningaktan cardiac output sehingga banyak efek
  sampingnya. Obat-obat alfa-bloker yang selektif
  adalah prazosin, terazosin, dan doxazosin (yang
  efeknya paling panjang) adalah kelompok
  antihipertensi yang juga mempunyai efek
  menurunkan kolesterol LDL (low density
  lipoprotein) dan meningkatkan kadar HDL.

88
Interaksi alfa-bloker

• Doxazosin tidak menunjukkan interaksi pada
  pemakaian bersama dengan obat-obat lain seperti
  AINS (asetaminofen, aspirin, ibuprofen,
  indometasin), antibiotik (eritromisin,
  trimetoprim-sulfametoksazol, amoksisilin),
  antihistamin (klorfeniramin), kortikosteroid obat
  kardiovaskular (atenolol, HCT, propanolol), obat
  saluran cerna (antasid), obat hipoglikemik dan
  endokrin, sedativ dan trankuiliser (diazepam).
• Kombinasi dengan antihipertensi lain (ß-bloker,
  pemblok kanal Ca, diuretik, penghambat ACE) dapat
  menyebabkan efek adisi penurunan tekanan darah.
  Efek hipotensif prazosin meningkat bila digunakan
  bersama alkohol atau antipsikotik.

89
VASODILATOR

• Penghambat kanal kalsium
• Penghambat kanal Ca sudah digunakan secara luas
  untuk terapi hipertensi, angina, aritmia dan
  gangguan jantung lain. Penghambat kanal Ca
  digolongkan menjadi 2 yaitu dihidropiridin
  (israpidin, felodipin, nifedipin, dll) dan
  verapamil dan diltiazem.

90
Interaksi obat

• Dihidropiridin
• Penginduksi sitokrom P450 3A antikonvulsan
  (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) ?
  meningkatkan metabolisme lintas pertama dan
  menurunkan bioavailabilitas dihidropiridin.
  Sebaliknya ketokonazol, eritromisin,
  klaritromisin, simetidin menghambat enzim
  sitokrom ini ? meningkatkan bioavailabilitas
  dihidropiridin.

91
Verapamil

• Penghambat atau penginduksi sitokrom P450 3A
  meningkatkan atau menurunkan bioavailabilitas
  verapamil. Sebaliknya verapamil juga dapat
  menghambat enzim ini, sehingga pemakaian bersama
  dengan obat-obat lain yang dimetabolisme oleh
  sitokrom ini memerlukan monitoring khusus. Contoh
  obat yang berinteraksi dengan verapamil adalah
  siklosporin, dioxin, digitoxin, kuinidin,
  terfenadin dan sebagain besar dihidropiridin.
• Verapamil juga dapat menggeser digitalis dari
  ikatan dengan protein sehingga meningkatkan kadar
  digitalis bebas dan dapat terjadi toksisitas.

92
Penghambat ACE (ACE inhibitor)

• Penghambat ACE mengambat secara spesifik enzim
  konversi yang memutuskan ikatan peptidildipeptida
  pada angiotensin I sehingga tidak terbentuk
  angiotensin II. Karena angiotensin II tidak
  terbentuk sedangkan angiotensin I tidak aktif
  maka terjadi kelumpuhan/kegagalan sistem
  renin-angiotensin sehingga hilanglah efek endogen
  dari angiotensin II yaitu vasokonstriksi dan
  stimulan sintesis aldosteron. Contoh obat-obat
  penghambat ACE adalah kaptopril, enalapril,
  lisinopril, dll.

93
Interaksi

• Antasid menurunkan absorpsi saluran cerna
  kaptopril jika digunakan bersama.
• Penghambat ACE meningkatkan aktivitas antidiaber
  oral termasuk golongan gliburid dan biguanid,
  sehingga bisa terjadi hipoglikemia
• Kaptopril dapat meningkatkan efek obat-obat
  antihipertensi dan diuretik bila diberikan
  bersama, dimana peningkatan efek ini dapat
  dihambat oleh indometasin dan AINS lain.

94
Interaksi

• Kadar serum digoxin meningkat 15-30 pada pasien
  gagal jantung yang menerima kaptopril dan digoxin
  bersama-sama. Tetapi hiperkalemia yang diinduksi
  kaptopril dapat menghentikan peningkatan kadar
  digoxin sehingga secara klinis pemakaian bersama
  kedua obat ini tidak menunjukkan efek samping
  berarti.
• Probenesid menurunkan klirens renal kaptopril
  menyebabkan kadar serum yang lebih tinggi,
  sehingga bisa terjadi hipotensi.
• Kaptopril menurunkan ekskresi renal litium
  menyebabkan toksisitas litium.

95
Antagonis reseptor AT1

• Antagonis reseptor AT1 adalah pemblok katan
  angiotensin II dengan reseptor tipe a (AT1).
  Blokade reseptor ini menurunkan tekanan darah dan
  kadar plasma aldosteron. Contoh golongan ini
  adalah losartan, valsartan, irbesartan,
  candesartan, dll.

96
Interaksi

• Losartan adalah suatu prodrug yang menjadi bentuk
  aktif setelah dimetabolisme di hati oleh isoenzim
  sitokrom P450 C9 dan 3A. Obat-obat yang
  menghambat enzim sitokrom P450 C9 (fluvastatin,
  fluvoxamin, metronidazol, ritonavir) dan sitokrom
  P450 3A dapat menghambat konversi losartan
  menjadi bentuk aktifnya sehingga mengurangi
  efektivitasnya.
• Irbesartan dimetabolisme di hati oleh sitokrom
  P450 C9. Obat-obat yang menginduksi enzim ini
  akan meningkatkan metabolisme dan menurunkan
  efektivitas irbesartan.
• Valsartan dan eprosartan tidak membutuhkan
  aktivasi dan tidak dimetabolisme secara
  signifikan sehingga resiko interaksi obat kecil.

97
DIGITALIS

• Mekanisme kerja
• Sifat farmakodinamik utama inotropik positif,
  yaitu meningkatkan kontraksi miokardium.
• Pada penderita yang mengalami gangguan fungsi
  sistolik, efek ini akan menyebabkan peningkatan
  curah jantung sehingga tekanan darah vena
  berkurang, ukuran jantung mengecil, dan refleks
  takikardi yang merupakan kompensasi jantung
  diperlambat.
• Efek inotropik positif digitalis didasarkan atas
  2 mekanisme, yaitu a. penghambatan enzim
  NaKadenosin trifosfatase (NaK-ATPase) yang
  terikat di membran sel miokard dan berperan dalam
  mekanisme pompa Na, dan
• b. peningkatan arus masuk lambat (slow inward
  current) Ca ke intrasel pada potensial aksi.

98
Interaksi farmakokinetik

• kolestiramin, kolestipol, kaolin-pektin
  menurunkan absorpsi digoksin. Pisahkan pemakaian.
• Metoklopramid mengurangi absorpsi tablet digoksin
  
• Amiodaron mengurangi klirens digoksin dan dapat
  menyebabkan efek aditif terhadap denyut jantung.
  Sebaiknya dosis digoksin dikurangi 50 bila
  diberikan bersama amiodaron
• Siklosporin meningkatkan kadar plasma digoksin,
  disebabkan oleh pengurangan klirens renal.
• Eritromisin, klaritromisin dan tetrasiklin dapat
  meningkatkan kadar plasma digoksin.

99
Interaksi farmakokinetik

• Indometasin meningkatkan kadar plasma dan
  toksisitas digoksin.
• Itrakonazol meningkatkan kadar plasma digoksin.
• Neomisin menurunkan absorpsi digoksin
• Propafenon meningkatkan kadar plasma digoksin.
• Propiltiourasil meningkatkan kadar plasma
  digoksin dengan cara mengurangi homon tiroid
• Kuinidin (perhatikan juga hidroksiklorokuin dan
  kuinin) meningkatkan kadar plasma digoksin,
  karena menggeser digitalis dari ikatannya di
  jaringan.

100
Interaksi farmakokinetik

• Rifampisin dan senyawa-senyawa antkonvulsan
  (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) mengurangi
  absorpsi digoksin.
• Spironolakton dapat meningkatkan kadar plasma
  digoksin (dengan menurunkan klirens), tapi dapat
  juga menurunkan efek inotropik digoksin. Perlu
  dilakukan monitor ketat pada kombinasi kedua obat
  ini.
• Sulfasalazin menurunkan absorpsi digoksin
• Obat-obat penginduksi enzim metabolisme hati
  (fenlbutazon, fenobarbital, fenitoin, rifamoisin,
  dll) mempercepat metabolisme digitoksin.

101
Interaksi farmakodinamik

• Amilorid mengurangi respon inotropik digoksin
• Senyawa beta bloker (mis. Propanolol) memberikan
  efek aditid pada denyut jantung
• Suksinilkolin meningkatkan resiko aritmia
• Verapamil dan diltiazem meningkatkan kadar serum
  digoksin
• Obat-obat yang menyebabkan hipokalemia (diuretik
  loop dan tiazid, amfoterisin B) dapat
  mempotensiasi toksisitas digoksin.

102
Diuretik

• Diuretik bekerja dengan mengurangi reabsorpsi
  NaCl di tempat-tempat yang berbeda di nefron,
  sehingga meningkatkan ekskresi natrium, klorida
  dan air. Diuretik dikelompokkan menjadi 3
  golongan berdasarkan tempat kerjanya

103
Diuretik

• Diuretik tiazida
• Diuretik kuat
• Diuretik hemat kalium

104
Diuretik tiazida

• Tempat kerja utama di hulu tubuli distal.
• Mekanisme kerjanya penghambatan reabsorpsi
  NaCl.
• Contoh hidroklorotiazida, bendroflumetiazid,
  klortalidon, indapamid.

105
INTERAKSI TIAZID

• HCT memberikan efek aditif bila diberikan bersama
  obat antihipertensi atau diuretik lain, sehingga
  perlu penyesuaian dosis.
• HCT menginduksi gangguan elektrolit (hipokalemia,
  hipomagnesia, hiperkalsemia), dimana pada pasien
  yang diterapi digoksin dapat menyebabkan terjadi
  toksisitas digoksin (aritmia fatal).
• HCT bila diberikan bersama senyawa lain penyebab
  hipokalemia dapat memperparah kondisi hipokalemia.

106
Interaksi Tiazida

• Diuretik tiazida menurunkan klirens litium
  sehingga dapat meningkatkan kadar plasmanya.
• HCT menurunkan efek hipoglikemik obat antidiabet
  oral.
• HCT menurunkan klirens amantadin sehingga
  meningkatkan kadar plasma dan resiko
  toksisitasnya.

107
Interaksi Tiazida

• AINS menurunkan aktivitas diuretik dan
  antihipertensi melalui penghambatan biosintesis
  prostaglandin renal.
• Kolestiramin dan kolestipol dapat berikatan
  dengan obat-obat yang bersifat asam termasuk
  diuretik tiazid di saluran cerna sehingga
  menurunkan absorpsi diuretik tiazid.

108
Diuretik kuat

• Tempat kerja utama loop of Henle
• Mekanisme kerjanya melalui penghambatan
  terhadap transport elektrolit Na, K danCl.
• Merupakan antihipertensi yang lebih efektif
  dibanding tiazid untuk hipertensi dengan gangguan
  fungsi ginjal atau gagal jantung.
• Efek samping hampir sama dengan tiazid kecuali
  tidak menyebabkan hiperkalsemia.
• Contoh furosemid

109
Interaksi

• Interaksi dengan vasodilator terutama penghambat
  ACE (enalapril, kaptopril). Furosemid menurunkan
  volume darah sirkulasi, sehingga keseimbangan air
  dan elektroalit dalam darah harus distabilkan
  dulu sebelum ditambah vasodilator.
• Bronkodilator teofilin dapat mencapai kadar yang
  tinggi dalam darah bila dikombinasi dengan
  furosemid sehingga dosis teofilin harus
  dikurangi.
• Diuretik loop dapat menginduksi toksisitas
  jantung karena digitalis.

110
INTERAKSI

• Furosemid dapat menggeser ikatan protein plasma
  warfarin dan klofibrat sehingga meningkatkan
  kadar plasma obat-obat ini.
• Diuretik loop mengurangi klirens renal litium dan
  meningkatkan kadar plasma.
• Diuretik loop meningkatkan toksisitas renal
  golongan sefalosporin
• Furosemid meningkatkan toksisitas telinga dan
  jantung antibiotik aminoglikosida (amikasin,
  gentamisin, dsb),

111
Diuretik hemat kalium

• Tempat kerja utama di hilir tubuli distal dan
  duktus koligentes daerah korteks
• Mekanisme kerjanya penghambatan reabsorpsi Na
  dan sekresi K dengan jalan antagonisme kompetitif
  (spironolakton) atau secara langsung (triamteren
  dan amilorid).

112
Diuretik hemat kalium

• Merupakan diuretik lemah? kombinasi dengan
  diuretik lain untuk mencegah atau mengurangi efek
  samping hipokalemia.
• Menyebabkan hiperkalemia, terutama pada penderita
  dengan gangguan fungsi ginjal, atau bila
  dikombinasi dengan penghambat ACE, suplemen
  kalium atau AINS.

113
ANTIHEMOSTATIK

• Antikoagulan
• Heparin dan warfarin adalah antikoagulan standar
  yang banyak digunakan secara klinis. Warfarin
  adalah antagonis vitamin K yang bekerja melalui
  penghambatan faktor koagulasi II, VII, IX dan X.

114
Interaksi warfarin

• Penurunan absorpsi
• Kolestiramin dan kolestipol menurunkan absorpsi
  warfarin. Obat-obat ini juga meningkatkan
  eliminasi warfarin dengan mempengaruhi
  resirkulasi hepatik ? diperlukan peningkatan
  dosis warfarin sambil selalu memonitor waktu
  pembekuan. Setelah terapi resin (kolestipol atau
  kolestiramin) dihentikan, dosis warfarin harus
  diturunkan kembali.

115
Interaksi warfarin

• Perubahan metabolisme
• Warfarin dimetabolisme oleh sitokrom hati yang
  diinduksi oleh antikonvulsan (fenobarbital,
  fenitoin dan karbamazepin), rifampisin,
  glutetimid dan griseofulv8in. Pemakaian warfarin
  bersama obat-obat ini meningkatkan klirens
  warfarin sehingga dibutuhkan dosis yang lebih
  tinggi untuk mendapatkan efek farmakologis.

116
Interaksi warfarin

• Efek terhadap ikatan albumin
• Warfarin dalam sirkulasi terikat kuat pada
  albumin. Pemakaian warfarin bersama AINS yang
  juga terikat kuat albumin dapat mengakibatkan
  terjadinya pergeseran ikatan warfarin dari
  protein sehingga terjadi peningkatan kadar bentuk
  bebas warfarin yang aktif dengan demikian juga
  terjadi peningkatan resiko perdarahan.

117
Antiplatelet

• Senyawa-senyawa antiplatelet bekerja dengan
  mempengaruhi fungsi platelet seperti agregasi,
  pelepasan isi granul dan vasokonstriksi yang
  diperantarai oleh platelet. Berdasarkan mekanisme
  kerja digolongkan

118
Kelas I

• Aspirin dan senyawa sejenis (AINS dan
  sulfinpirazon) menghambat secara ireversibel
  siklooksigenase, enzim yang berperan dalam
  sintesis prostaglandin dan tromboksan dari asam
  arakidonat.
• Keterangan dan interaksi tentang obat ini dibahas
  dalam bagian AINS.

119
Kelas II

• Dipiridamol menghambar pemutusan AMP siklik
  (cAMP) yang dimediasi fosfodiesterase, sehingga
  mencegah aktivasi platelet melalui berbagai
  mekanisme.

120
Kelas II

• Interaksi obat
• Dipiridamol meningkatkan kadar plasma dan efek
  kardiovaskular dari adenosi, sehingga dibutuhkan
  penyesuaian dosis adenosin.
• Dipiridamol dapat meningkatkan efek hipotensif
  obat-obat yang menurunkan tekanan darah.

121
Kelas III

• Ticlopidon dan clopidogrel menunjukkan aktivitas
  antiplatelet dengan menghambat ikatan terhadap
  ADP.

122
Kelas III

• Interaksi obat (Ticlopidin)
• Antasida pemakaian ticlopidon setelah antasid
  menurunkan kadar plasma ticlopidin hingga 18.
• Simetidin pemakaian karonik simetidin
  menurunkan klirens ticlopidin hingga 50.
• Digoksin Pemakaian bersama ticlopidin dan
  digoxin menurunkan sedikit penurunan (15) kadar
  plasma digoksin, tapi tidak sampai menunjukkan
  perubahan efek digoksin yang bermakna.
• Teofilin ticlopidin meningkatkan waktu paro
  eliminasi dari teofilin.

123
ANTILIPID/HIPOLIPIDEMIK

• Hipolipidemik adalah obat yang digunakan untuk
  menurunkan kadar lipid plasma.
• Lipid plasma yang utama yaitu kolesterol,
  trigliserida, fosfolipid dan asam bebas tidak
  larut dalam cairan plasma.
• Agar lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi,
  maka susunan molekul lipid tersebut perlu
  dimodifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang
  bersifat larut dalam air.

124
Obat-obat yang dapat menurunkan kadar lipoprotein
plasma

• Asam fibrat (ex. Klofibrat, gemfibrozil)
• Resin (kolestiramin , kolestipol)
• Penghambat HMGCoA Reduktase
• (mevastatin, pravastatin, levastatin dan
  simvastatin)

125
Klofibrat

• Klofibrat menurunkan kadar VLDL, selain itu kadar
  kolesterol dan LDL juga turun. Mekanisme kerjanya
  dengan meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase
  sehingga katabolisme lipoprotein
  kaya-trigliserida seperti VLDL dan LDL meningkat.
• Klofibrat diabsorpsi melalui usus secara lengkap.
  Ekskresi melalui urin sebagai glukuronid.

126
Klofibrat

• Interaksi obat
• Pemberian klofibrat bersama kolestiramin sedikit
  menunda tercapainya kadar puncak plasma.
• Klofibrat menggeser antikoagulan oral dari
  ikatannya dengan albumin dan memperkuat efek
  obat-obat ini.

127
Gemfibrozil

• Gemfibrozil sangat efektif menurunkan trigliserid
  plasma, sehingga produksi VLDL dalam hati
  menurun. Gemfibrozil meningkatkan aktivitas
  lipoprotein lipase sehingga klirens partikel kaya
  trigliserid meningkat. Kadar kolesterol HDL juga
  dapat meningkat pada pemberian obat ini.

128
Gemfibrozil

• Interaksi
• Seperti klofibrat, gemfibrozil juga meningkatkan
  efek antikoagulan warfarin.
• Kombinasi dengan resin menembah efek obat.
• Pemberian bersama penghambat HMG CoA reduktase
  juga meningkatkan efek obat.

129
Resin

• Contoh obat-obat golongan ini adalah kolestiramin
  dan kolestipol.
• Keduanya menurunkan kadar kolesterol plasma
  dengan cara mengikat asam empedu dalam saluran
  cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik
  sehingga ekskresi steroid yang bersifat asam
  dalam tinja meningkat.
• Penurunan asam empedu oleh pemberian resin ini
  menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu
  yang berasal dari kolesterol.

130
Resin

• Interaksi
• Kolestiramin dan kolestipol mengganggu absorpsi
  vitamin A, D dan K karena gangguan absorpsi
  lemak.
• Obat ini mengganggu absorpsi klorotiazid,
  tiroksin, digitalis, besi, fenilbutason dan
  warfarin, sehingga obat-obat ini harus diberikan
  1 jam sebelum atau 4 jam sesudah kolestiramin.

131
Penghambat HMGCoA Reduktase

• Golongan obat ini bersifat kompetitor kuat
  terhadap HMG CoA-reduktase (hidroksi metil
  glutamil koenzim-A reduktase), suatu enzim yang
  mengontrol biosintesis kolesterol.
• Obat-obat ini efektif menurunkan kadar LDL
  kolesterol plasma.

132
Penghambat HMGCoA Reduktase

• Penghambat HMG CoA-reduktase bekerja dengan
  menghambat sintesis kolesterol di hati sehingga
  menurunkan kadar LDL plasma.
• Obat yang penting adalah mevastatin, pravastatin,
  levastatin dan simvastatin.

133
Interaksi

• Derivat asam fibrat dan asam nikotinat.
• Kombinasi pravastatin dan gemfibrozil tidak
  dianjurkan karena terjadi penurunan ekskresi urin
  dan ikatan protein pravastatin.
• Antikoagulan
• Tidak ada efek klinis yang signifikan bila
  dipakai bersama antikoagulan, tapi perlu monitor
  perdarahan dan naiknya waktu pembekuan darah bila
  dilakukan peningkatan dosis pravastatin.

134
Interaksi

• Digoxin
• Pemakaian bersama digoxin dan atorvastatin
  meningkatkan kadar tunak plasma digoxin hingga
  20.
• Antasid
• Pemakaian suspensi antasid berisi Al dan Mg
  menurunkan kadar plasma atorvastatin hingga 35
• Simetidin
• Atorvastatin simetidin menurunkan efektivitas
  penurunan trigliserida hingga 26-34
• Eritromisin
• Atorvastatin eritromisin (suatu inhibitor
  sitokrom) meningkatkan kadar plasma atorvastatin
  hingga 40