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Cáncer de pulmón y terapia génicaDiana Zamora
Ávila Paul R EarlDepartamento de Inmunología y
VirologíaLaboratorio de Bioseguridad, Nivel
3Facultad de Ciencias BiológicasUniversidad
Autónoma de Nuevo LeónSan Nicolás, NL 66541,
Mexico
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El cáncer pulmonar es el tipo de cáncer más común
en el mundo, tanto en índices de incidencia como
de mortalidad. Inició como una enfermedad
epidémica entre los hombres de las ciudades
industrializadas pero actualmente es el cáncer
causante de más muertes en ambos sexos en los
Estados Unidos y una patología común de ambos
sexos en los países en desarrollo.El tabaquismo
es el factor de riesgo con mayor asociación en el
desarrollo de este tipo de cáncer (85-90 ) la
exposición ambiental al humo del tabaco también
puede causar cáncer en no fumadores. Existen
ciertos agentes que pueden encontrarse en el
ambiente laboral como el arsénico, los asbestos,
el cromo, el níquel y el cloruro vinil que
incrementan el riesgo de desarrollar este tipo de
neoplasia, además el fumar tiene un efecto
aditivo con alguno de estos agentes.
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ClasificaciónExisten 2 tipos
principales de cáncer de pulmón el cáncer de
pulmón de células pequeñas y el de células no
pequeñas.1/ Cáncer de pulmón de células
pequeñas Constituyen el 20 de todos los
cánceres, las células se multiplican rápidamente
y poseen la capacidad de extenderse a otros
órganos mayores como ganglios linfáticos, huesos,
cerebro, glándulas suprarrenales e hígado. El
tumor primario generalmente se origina cerca de
los bronquios y se expande hacia el centro de los
pulmones.
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Small-cell lung cancer
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2/ Cáncer de pulmón de células no pequeñas
Representa casi el 80 del total de cánceres de
pulmón. Se extiende más lentamente que el de
células pequeñas. Existen 3 subtipos Carcinoma
de células escamosas o epidermoide (30 ) Suele
iniciarse en los tubos bronquiales, se desarrolla
por etapas que suelen evolucionar en varios años,
Adenocarcinoma (40 ) yCarcinoma indiferenciado
de células grandes (10 ).
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Nonsmall-cell lung cancer
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El cáncer de pulmón es una enfermedad sumamente
agresiva en donde menos del 15
(10-13 ) de los pacientes diagnosticados con
cáncer pulmonar tienen una sobrevivencia mayor a
los 5 años, lo que representa la tasa más baja
por todos los tipos de cáncer, además más del 80
de los casos no responden favorablemente a una
quimioterapia o radiación.La causa más
importante del bajo grado derecuperación en
cáncer de pulmón se debe ala alta tasa de
frecuencia de metástasisprevia al diagnóstico.
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Terapia GéneticaEl término de
terapia génica es un procedimiento terapéutico en
donde un gen(es) son introducidos
intencionalmente en las células somáticas
humanas. Existen dos estrategias generales la
terapia génica in vivo en donde los genes son
intro-ducidos directamente a las células blanco
en el cuerpo y la terapia génica ex vivo en donde
las células blanco son modificadas genéticamente
fuera del cuerpo y posteriormente son
reimplantadas.
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Un blanco prometedor para el desarrollo de nuevas
estrategias anticancer es la telomerasa, una
ribonucleoproteina transcriptasa reversaque
extiende los telomeros por una actividad terminal
transferasa, la telomerasa es activa en una gran
mayoria de los tumores humanos fenómeno conocido
desde 1994, sin embargo la telomerasa no ha
avansado de el laboratorio a la clinica. Observe
www.nature.com/clinicalpractice/onc también
observe methioninase gene therapy and apoptosis
descrito por Yamamoto et al. (Cancer Gene Therapy
10, 445450, 2003).
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Estimulación del sistema inmuneEn los modelos
animales se ha demostrado una regresión del tumor
mediante la administración de citocinas, como las
interleucinas (IL) 2, 4 , 6, 7, 1 2, factor
estimulador de colonia de macrófago granulocito
(GM-CSF), factor necrosante de tumor -? (TNF-?),
interferón-? (IFN-?) e IFN-?, sin embargo su uso
en humanos se ha limitado debido a su
toxicidad.Las estrategias basadas en citocinas
abarcan el desarrollo de vacunas celulares
tumorales que incorporan genéticamente
fibroblastos modificados o células tumorales que
secretan citocinas.
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Transferencia de genes suicidasEste tipo de
terapia génica se basa en la transducción de un
gen capaz de convertir un compuesto no tóxico en
un metabolito tóxico en las células tumorales
capaz de matar selectivamente a las células
tumorales después de la administración sistémica
de la prodroga correspondiente.Los dos genes más
utilizados para este tipo de terapia son la
timidina kinasa del virus herpes simple (HSV-tk)
y el gen de la citosina desaminasa. La citosina
desaminasa convierte el 5-fluorocitosina en el
antimetabolito citotóxico 5-fluoroacil. HSV-tk
convierte el ganciclovir en un metabolito
trifosfato tóxico. Una transducción adenoviral en
células de cáncer de pulmón no pequeñas con
HSV-tk seguida de la exposición a ganciclovir
conlleva a la muerte selectiva de las células
tumorales.
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Inhibición de oncogenesisEste tipo de
terapia se basa en la identificación e inhibición
de aquellos genes crìticos para el desarrollo de
una carcinogénesis. Los oncogenes de la familia
ras son algunos de los más comunes oncogenes
activados en cáncer de pulmón y por lo tanto son
blanco para este tipo de terapia.En estudios
preclínicos, mediante un plásmido con la
secuencia antisentido para k-ras, se logró
bloquear selectivamente el RNAm de k-ras mutante
y reducir el crecimiento de tumores de cáncer de
pulmón in vitro e in vivo en modelos murinos.
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Genes supresores de tumoresOtra estrategia de
terapia génica, se basa en trabajar con los genes
supresores de tumor, los cuales, en contraste con
los oncogenes, los dos alelos de un gen supresor
de tumor deben ser eliminados o inactivados para
inducir el crecimiento tumoral. Teóricamente el
reemplazo de una sola copia funcional del gen
supresor de tumor en células con una pérdida de
función homocigota se puede restaurar las vías de
crecimiento normal y proliferación celular.Uno
de los genes más comúnmente mutados (50-70 en
pacientes) es p53, el cual puede inactivarse por
una sobreexpresión de MdM-2.
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Transferencia de genes
por-apoptoticosUna gran proporción de la
regresión tumoral que se observa con la radio y
quimioterapia es debida ala inducción de
apoptosis. Entre los genes candidatos para este
tipo de terapia se encuentran los genes de la
familia de Bcl-2 los cuales son importantes en la
regulación de apoptosis, éstos son homólogos
celulares de los genes pro-apoptóticos (Bax, Bak)
o antiapoptóticos (Bcl-2, Bcl-XL).
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Transferencia de genes Se han utilizado
muchos sistemas para la administración de genes
en el tratamiento de cáncer, como adenovirus y
virus asociados, poxvirus, virus herpes simple,
pero todos éstos pueden provocar una en el
receptor una respuesta inmune contra el vector,
de manera que se requiera utilizar diferentes
cepas o diferentes rutas de administración. Una
técnica de transferencia génica ideal debe de ser
no tóxica para el organismo y con una alta
eficencia para transfectar diferentes tipos de
células con uno o más genes , en donde la
transferencia sea un proceso selectivo.
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Sistemas no viralesDebido a la baja
eficiencia de transfección del DNA desnudo, se
han utilizado diversos métodos para incrementar
esta eficiencia como la microinyección, la
electroporación y precipitación con calcio, pero
desafortunadamente éstos métodos no se aplican
usualmente in vivo y generalmente resultan en una
expresión transiente del gen. La eficiencia se
puede mejorar utilizando una pistola génica
para incorporar el DNA a las células bombardeando
en la superficie de la piel.
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Sistemas viralesEn
comparación con los sistemas anteriores éste tipo
de sistemas muestran una eficiencia de
transducción mayor tanto in vitro como in vivo.
Los vectores virales más utilizados con
retrovirus defectivos en su replicación,
adenovirus y virus asociados a adenovirus. Otros
virus que se estudian son el virus herpes simple,
vaccinia, avipox y los baculovirus. Entre las
desventajas que se encuentran al utilizar los
virus como vectores están la toxicidad, una
producción transiente de la proteína,
limitaciones en el tamaño del gen a transferir,
una deliberación del gen no selectiva e
inhabilidad para trasnducir todos los tipos
celulares.
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TRANSFERENCIA DE GENES EN CANCER PULMONAR
Técnica de aereosolLa mayoría de las drogas y
complejos de DNA-vectores se han administrado por
las vías convencionales oral o intravenosa la
biodistribución de las drogas por medio de estas
estrategias es diseminada y la cantidad de la
misma que se desposita en el pulmón es baja. Otro
aspecto importante a considerar en estos tipos de
sistemas es la toxicidad sistémica que se observa
después de una inyección.
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La polietilenamina (PEI) es un policatión capaz
de condensar DNA y protegerlo de la degradación
por DNAsas así como de liberarlo in vitro e in
vivo, este polímero forma complejos poliónicos
con el DNA al establecer interacciones
electrostáticas cooperativas entre sus grupos
amonio con los grupos fosfato del DNA, además se
pueden lograr altos niveles de expresión de un
gen si a éste compuesto se le adiciona albumina
humana, albumina de suero murina, ovalbumina e
igG humana.
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Además, se han administrado liposomas con
formulaciones de 9-nitrocamptotecina (9NC-DLPC),
la cual es un inhibor de la topoisomerasa I y se
ha logrado inhibir el crecimiento de tumores
inducidos subcutáneamente así como la metástasis
de cáncer de pulmón en un modelo murino,
observándose un efecto sinérgico al combinarse
con la administración del gen p53 con
polietilenamina.Recientemente se encontró la
expresión del gen del tumor de Wilms (WT1) en
líneas celulas de cáncer de pulmón en 5 de 11 (45
) por RT-PCR, 2 de 5 (40 ) en SLCL y en 3 de 6
de nonsmall-cell lung cáncer NSCLC (50 ), en
otra investigación WT1 también se encontró
sobreexpresado en 12 de 15 líneas celulares de
cáncer pulmonar. El proteína de WT1 es un blanco
atractivo para inmunología.
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Estimulación del sistema inmune por WT1Los
recientes avances en inmunología y biología
molecular han permitido identificar numerosos
antígenos asociados a tumor (TAAs) y sus epítopes
reconocidos por los linfocitos T citotóxicos HLA
clase I en diferentes tipos de neoplasias. Uno de
los TAAs identificado es el producto del gen WT1,
lo que ha permitido alentar la posibilidad del
desarrollo de una inmunoterapia contra el cáncer
basada en este péptido.
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Tsuboi et al. (Microbiol Immunol 48 175-84,
2004) desarrollaron un estudio clínico de fase I
en donde se aplicó inmunoterapia basada en WT1 a
dos pacientes con cáncer de pulmón avanzado los
cuales fueron inyectados intradermicamente con 3
mg el péptido de WT1 de 9 bases que estimulan al
HLA-A2402, la vacunación en un intervalo de 2
semanas resultó en la reducción de los marcadores
tumorales CEA y xSLX y en un decremento
transiente en el tamaño del tumor, siendo esta la
primera evidencia clínica que demuestra que la
inmunoterapia basada en vacunas contra WT1 es una
alternativa para los pacientes con cáncer
pulmonar.
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El futuroEl cáncer de
pulmón es una de las neoplasias más agresivas y
mortales del mundo. Hoy en día es posible
realizar diagnósticos más tempranos, además
contamos con un mejor panel de drogas
anticancerigenas, sin embargo la sobrevida de los
pacientes es menos del 15 a 5 años. La nueva
tendencia es explorar la terapia génica y las
vacunas terapéuticas como una alternativa para el
tratamiento de cáncer, con estas nuevas
herramientas se pretende incrementar la sobrevida
de los pacientes, disminuir costos de
tratamientos.