Estado del arte en la escogencia de antibioticos

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Estado del arte en la escogencia de antibioticos

• Maria Virginia Villegas, MD. MSc
• Internista Infectólogo
• Directora ejecutiva e Investigadora CIDEIM
  mariavirginia.villegas_at_gmail.com

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REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS EN
INFECCIONES SEVERAS

• Conocer la Epidemiologia local
• Iniciar pronto y en forma acertada
• Disminuir la Presion selectiva escogiendo el
  antibiotico de acuerdo al germen y su mecanismo
  de resistencia.
• Con cultivo () De-escalar
• Usar dosis , Intervalos y tiempos optimos de tto
• Utilizar medicamentos de calidad

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2007 GRAM NEGATIVOS MÁS FRECUENTES () TODA LA RED
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REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS EN
INFECCIONES SEVERAS

• Conocer la Epidemiologia local
• Iniciar pronto y en forma acertada
• Disminuir la Presion selectiva escogiendo el
  antibiotico de acuerdo al germen y su mecanismo
  de resistencia.
• Con cultivo () De-escalar
• Usar dosis , Intervalos optimos y tiempos optimos
  de tto
• Utilizar medicamentos de calidad

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Inappropriate Antibiotic Therapy Increases
Mortality
Appropriate therapy
Inappropriate therapy
100
90
80
70
60
Mortality ()
50
40
30
20
10
0
Ibrahim
Leibovici
Luna
Alvarez-Lerma
Rello
Nosocomial Pneumonia/VAP
Bloodstream Infections
Ibrahim, et al. Chest.2000118146155.
Leibovici, et al. J Intern Med.1998244379386.
Luna, et al. Chest.1997111676685. Alvarez-Lerm
a, et al. Intensive Care Med.199622387394.
Rello, et al. AJRCCM.1997156196200.
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RESULTADOS DE TRATAMIENTO INADECUADO

• 
  Mortalidad
• Tto. Inadecuado 52
• Tto. Adecuado 12
• RR 4.3 (95 ICs 3.5 5.2) plt0.001
• Análisis multivariado mostró que el tto.
  antimicrobiano fué el factor de riesgo
  independiente más importante para mortalidad
• Kollef et al. Chest
  1999115462-474

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REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS EN
INFECCIONES SEVERAS

• Conocer la Epidemiologia local
• Iniciar pronto y en forma acertada
• Disminuir la Presion selectiva escogiendo el
  antibiotico de acuerdo al germen y su mecanismo
  de resistencia.
• Con cultivo () De-escalar
• Usar dosis , Intervalos optimos y tiempos optimos
  de tto
• Utilizar medicamentos de calidad

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Selección de cepas resistentes
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Resistencia K. pneumoniae en UCI
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Klebsiella spp

• Alta prevalencia de BLEEs en la mayoría de
  hospitales varia entre el 8-70 .
• Presencia de BLEEs tipo TEMs, SHVs, CTX-M y
  probables IRTs.
• Porta otros plásmidos como AmpC y Carbapenemasas.
• Villegas MV, Correa A, Perez F, Zuluaga T, Radice
  M, Gutkind G, Casellas J, Ayala J, Lolans K,
  Quinn JP. Detection of CTX-M 12 from K.
  pneumoniae in Colombia. Antimicrob Agents
  Chemother 2004 48629-631.
• Villegas MV1,Lolans K, Correa A, Suarez C, Lopez
  G, Vallejo M, and Quinn JP , and the Colombian
  Nosocomial Resistance Study Group. First
  detection of the plasmid-mediated Class A
  carbapenemase, KPC-2, in clinical isolates of
  Klebsiella pneumoniae from South America .
  Antimicrob Agents Chemother 200650 2880-2882.

11

• Co-resistencia en cepas BLEE
• Aminoglicósidos 27 E. coli
• 48 K.
  pneumoniae.
• TMP-SMX 73 E. coli
• 59.5 K.
  pneumoniae.
• Resistencia asociada
• Quinolonas 60 E. coli
• 11 K.
  pneumoniae
• Resistencia a antimicrobianos en bacilos
  Gram negativos aislados en Unidades de Cuidados
  Intensivos en hospitales de Colombia, WHONET
  2003,2004 y 2005.Miranda MC, Perez F, Zuluaga T,
  Olivera MR, Correa A, Reyes SL, Villegas MV y el
  Grupo de Resistencia Bacteriana Nososcomial de
  Colombia. Biomedica 2006 26424-433.

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Selección de BLEEs por el uso de cefalosporinas
de 3ra gen

• Rice cambio ceftazidime por pip/taz
• Mebis cambio ceftazidime por cefepime.
• Jan Patterson restricción de cefalosp de 3ra, y
  cambio por cefepime, pip/taz y fluoroquinolonas.
• Bantar cambio por cefepime y pip/taz.
• Cuando el mecanismo de resistencia esta presente
  en una Institución , lo mas importante es remover
  el antibiótico que favorece su selección y
  permanencia.

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Mortality among 60 patients with ESBL producing
Klebsiella Bacteremia
Paterson DL. CID 2004
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Resistencia E. coli en UCI
15
E. Coli

• Resistencia a Quinolonas en la comunidad
  
• 26 y nosocomial del 25-60 sigue
  siendo el mecanismo de resistencia mas
  prevalente.
• Presencia de BLEE 3-22
• Villegas MV, Correa A, Perez F, Zuluaga T, Quinn
  JP. Prevalence and characterization of ESBLs
  from E. coli and K. pneumonia isolates in
  Colombian hospitals. Diag Micro Infect Dis
  200449(3)217-222.
• The In vitro Activity of Ertapenem against
  Community Enterobacteria in 7 Colombia Cities.
  María del Rosario Olivera1, Adriana Correa1,
  Sandra Lorena Reyes1, Maria Consuelo Miranda1,
  Maria Virginia Villegas1, and the Invanz? Study
  Group. Infectio 2005 9 (4) 180-187.

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Resistencia Enterobacter en UCI
17
Enterobacter spp.

• ? Hiperproducción de AmpC en cepas de la
  comunidad 17 y nosocomiales del 25-45
• ? Se encuentran algunos Enterobacter resistentes
  a carbapenems por hiperproducción de AmpC
  cierre de porinas PERO debe descartarse
  carbapenemasas.
• Villegas MV and Quinn JP. Antibiotic therapy for
  Enterobacter infections. In Antibiotics and
  vaccines, Victor Yu, editor, 2002.
• Torres JA,Villegas MV, Quinn JP. Current concepts
  in antibiotic-resistant Gram negative bacteria
  2007. Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 5(5),
  833-843 .

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Selección de AmpC por uso de Cefalosporinas de
3ra generación y estrategia para su disminución

• ? Chow JW et al. Ann Intern Med.
  1991115585-590.
• Selección de Enterobacter resistente con el uso
  de cefalosporinas de 3ra gen 20
• Mortalidad asociada a infección por
  Enterobacter multirresistente 32
• ? Kaye et al. AAC 2001, 45, 2628 Cosgrove et
  al. Arch Intern Med 2002, 162, 185
• Selección de Enterobacter resistente con el uso
  de cefalosporinas de 3ra gen 63
• Mortalidad asociada a infección por
  Enterobacter multirresistente 26
• Restricción del uso de cefalosp de 3ra gen para
  el tto de infecciones por el grupo AMPCES.

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Ertapenem

• Su uso en múltiples estudios
  SMART, Carmeli, Goff han
  mostrado que NO selecciona P. aeruginosa
  carbapenem-Resistente.
• Antibiotico de eleccion en Enterobacteriaceas
  multiresistentes productoras de BLEE , AmpC y
  Cipro R.
• Mayor costo-efectividad que otras opciones
  terapeuticas

20
Resistencia Pseudomonas aeruginosa en UCI
21
P.aeruginosa

• ? Resistencia a carbapenems entre el 3 33
  (media 12 salas 16 UCI) Red de hospitales,
  2006.
• ? Presencia de P. aeruginosa panrresistente
• Presencia de plásmidos con carbapenemasas
  tipo MBL VIM-2 , VIM-8 y Serina KPC-2
• MV Villegas, K Lolans, A Correa, JN Kattan, J
  Lopez, JP Quinn and the Colombian Nosocomial
  Bacterial Resistance Study Group. First detection
  of the plasmid-mediated carbapenemase KPC-2 in
  clinical strains of Pseudomonas aeruginosa.,
  Antimicrob. Agents Chemother. 200751 1553-1555
• Villegas MV, Olivera MR, Correa A, Suarez CJ,
  Queenan AM, Lolans K, Quinn JP and the Colombian
  Nosocomial Bacterial Resistance Study Group. .
  First detection of the metallo-beta-lactamase (
  MBL ) VIM-2 in Pseudomonas aeruginosa isolates
  from Colombia. Antimicrob Agents Chemother
  2006 50226-229.

22
P. aeruginosa

• ? Otros mecanismos de Resistencia detectados
  eflujo y cierre de porinas.
• ? Las carbapenemasas característicamente dan CIM
  elevadas NO detectadas por la microbiología
  usual.
• Torres JA,Villegas MV, Quinn JP. Current concepts
  in antibiotic-resistant Gram negative bacteria
  2007. Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 5(5),
  833-843.
• Pseudomonas aeruginosa An Understanding of
  Resistance Issues.Karen Lolans, Maria Virginia
  Villegas, MD, and John P. Quinn, MD. Book of
  Antibiotic stewardship Rob Owens editor. (In
  press)

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Antibióticos y probabilidad de seleccionar
resistencia durante el tto frente a P.aeruginosa

• Cox proportional hazard ratios for
  development of resistance during therapy (mainly
  respiratory isolates in ICU)
• Ceftazidime y cefepime 0.8
• Piperacillin y Pip/taz 5.2
• Ciprofloxacin 9.2 (similar para otras quinolonas
  )
• Imipenem 44

Carmeli. Antimicrob Agents Chemother. 1999.
24
Quinolonas y Resistencia cruzada en P. aeruginosa

• CIPRO- S
• Gent 22
• Caz 14
• Imi 11
• Amik 5
• No hay vínculo con otros mecanismos como
  plásmidos llevando otros genes (BLEES) o enzimas
  modificadoras de aminoglicosidos,

• CIPRO-R
• Gent 66
• Caz 40
• Imi 38
• Amik 26
• Probablemente es por adquisición sequencial de
  mutaciones múltiples bajo presión selectiva.
• Neuhauser JAMA 2/19/03
• 1990-1993 vs. 1994-1998
• Ciprofloxacin 11 to 21, p0.001, OR2.2

25
Resistencia Acinetobacter sp. en UCI
26
Acinetobacter baumannii

• Adquisición de carbapenemasa OXA 23 llevando a
  resistencia de antibióticos B-lactámicos y por
  otros mecanismos a resistencia de quinolonas y
  aminoglicósidos.
• Presencia de Acinetobacter panrresistente
• Resistencia a carbapenems entre 0 -71 (media 37
  salas 54 UCI) Red de hospitales, 2006.
• Dissemination of Acinetobacter baumannii clones
  with OXA-23 carbapenemase in Colombian Hospitals
  VillegasMV, KattanJN, Correa A, Lolans K, Guzman
  AM, WoodfordN, Livermore D, Quinn JP and the
  Colombian Nosocomial Bacterial Resistance Study
  Group. Antimicrob Agents Chemother 2007
  512001-2004 .

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REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS EN
INFECCIONES SEVERAS

• Conocer la Epidemiologia local
• Iniciar pronto y en forma acertada
• Disminuir la Presion selectiva escogiendo el
  antibiotico de acuerdo al germen y su mecanismo
  de resistencia.
• Con cultivo () De-escalar
• Usar dosis , Intervalos optimos y tiempos optimos
  de tto
• Utilizar medicamentos de calidad

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De-escalonamiento

• Con cultivo positivo se cambia de un amplio
  espectro a un antibiotico de espectro reducido.
• Se disminuye dosis ? despues de tto por 72 hrs y
  signos de mejoria en el pte se puede bajar la
  dosificacion EXCEPTO en P.aeruginosa ( ej de
  6 gm/d a 4 gm /d ).

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REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS EN
INFECCIONES SEVERAS

• Conocer la Epidemiologia local
• Iniciar pronto y en forma acertada
• Disminuir la Presion selectiva escogiendo el
  antibiotico de acuerdo al germen y su mecanismo
  de resistencia.
• Con cultivo () De-escalar
• Usar dosis , Intervalos y tiempos optimos de tto
• Utilizar medicamentos de calidad

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1. DOSIFICACION OPTIMA PARA MINIMIZAR RESISTENCIA

• Microorganismos expuestos a concentraciones
  subinhibitorias del antibiótico alta
  probabilidad de desarrollar
  resistencias y fallas terapeuticas a pesar de
  sensibilidad invitro

31
Distribucion de la poblacion de P. aeruginosa de
acuerdo a los MICs vs Pip/Taz
32
Outcomes of Bacteremia due to Pseudomonas
aeruginosa with Reduced Susceptibility to
Piperacillin-Tazobactam Implications on the
Appropriateness of the Resistance Breakpoint

• Results. A total of 34 bacteremia episodes were
  identified involving isolates with reduced
  susceptibility to piperacillin-tazobactam
  (minimum inhibitory concentration, 32 or 64 mg/L,
  reported as susceptible)
• Thirty-day mortality was found to be 85.7 in
  the piperacillin-tazobactam group and 22.2 in
  the control group (Pp.004). Time to hospital
  mortality was also found to be shorter in the
  piperacillintazobactam group (P ! .001).
• In the multivariate analysis, 30-day mortality
  was found to be associated with empirical
  piperacillin-tazobactam therapy (odds ratio,
  220.5 95 confidence interval, 3.812707.4
  Pp.009), after adjustment
• Tam et al.CID 200846 (15 March)

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REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS EN
INFECCIONES SEVERAS

• Conocer la Epidemiologia local
• Iniciar pronto y en forma acertada
• Disminuir la Presion selectiva escogiendo el
  antibiotico de acuerdo al germen y su mecanismo
  de resistencia.
• Con cultivo () De-escalar
• Usar dosis , Intervalos optimos y tiempos optimos
  de tto
• Utilizar medicamentos de calidad

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Medicamentos de calidad y el impacto en la falta
de respuesta terapeutica

• Discusion
• Solo al innovador se le ha exigido ( por
  regulaciones Internacionales ) Eficacia
  Terapeutica.
• Se asume que BE es predictora de Equivalencia
  Terapeutica para los genericos !
• En Infecciones hay 3 particiantes
• Huesped-Droga y Bacteria.
• La BE NO garantiza la Eficacia Terapeutica y
  deberia replantearse este criterio ANTES de
  asumir que el generico puede ser usado en
  pacientes.

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Propuesta para el uso adecuado de antibioticos

• Enterobacteriaceas multirresistentes
• Ertapenem para BLEEs y AmpC ( 1ra
  opcion)
• Tigeciclina si hay alergia o infeccion
  mixta
• con MRSA, EVR.
• Restringir al máximo Cefalosporinas de 3ra
  generación para algunos usos en la comunidad
  ( Meningitis, NAC, Pielonefritis ) y
  menos a nivel hospitalario ( con cultivo que
  demuestre S )

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Propuesta para el uso adecuado de antibioticos

• 2. Para P. aeruginosa
  
  Pip/taz, Cefepime, Imipenem, Meropenem, Cipro,
  Cefop/sulbactam, Amika
• Existe una limitación dramática de nuevos
  antibióticos para P. aeruginosa y Acinetobacter.
• Por lo tanto No usarlas para Enterobacteriaceas
• Reservarlas para infecciones con riesgo de
  P. aeruginosa ( esp. UCI !! ) y
  con cultivo ()
• Iniciar si hay S con Pip/taz o Cefepime o aún
  considerar Cefop/sulbactam ? carbapenems para
  paso posterior

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Propuesta para el uso adecuado de antibioticos

• 3. Para Acinetobacter resistente a carbapenems
• Sulbactam , Tigeciclina o Polimixina B
• Existe mayor evidencia ( estudios clínicos) para
  iniciar con Sulbactam ( con amp o cefoperazona )
• La presencia de OXA-23 en múltiples hospitales
  favorecería el uso de Tigeciclina (in Vitro). No
  usar para bacteremia
• En caso de sepsis los Carbapenems SON los
  antibioticos mas activos o usar Polimixina B

38
MUCHAS GRACIAS ?