Metabolismus alkoholu a jeho vliv na cloveka

1
Metabolismus alkoholu a jeho vliv na cloveka

• Tomáš Zima
• Praha 15. brezna 2011

2
(No Transcript)
3
(No Transcript)
4
Preference alkoholických nápoju v Evrope
5
Vzestup konzumace alkoholu

• Nemecko, Holandsko
• 1950-1990 4x
•  Ceskoslovensko - CR
• 1953 3.1 l per capita
• 1982 8.9 l per capita
• 1999 9.9 l per capita
• 2002 10.2 l per capita
• 2005 9.8 l per capita
• 2010 cca 10 l per capita

6
Spotreba alkoholu u dospelých 2007 data EU
7
Metabolismus etanolu v hepatocytu
8
Metabolismus etanolu

• Každý systém se spolupodílí na toxickém úcinku
• Alkohol dehydrogenasa
• MEOS
• Katalasa
• Neoxidativní metabolismus

9
Metabolismus etanolu základní mechanismy

• Odlišná rychlost mezi pohlavími
• Oxidace etanolu
• 92-96 ADH
• Není inducibilní
• Nasycení enzymu pri koncentraci 1 o
• 2-6 MEOS
• Inducibilní
• Pri chronickém abúsu indukce až na 30

10
Metabolismus etanolu

• Alkohol dehydrogenasa
• Dimerický protein, 2 aktivní místa
• Trídy I-V
• Geny ADH 1-7
• Proteiny a ß ? µ s ?
• Chromosom 4
• U primátu neinducibilní
• Pohlavní rozdíl v aktivite
• Vyskytuje se ve všech tkáních
• Význam pro oxidaci EtOH v GIT
• MEOS - CYP2E1
• Inducibilní systém

11
Metabolické zmeny I

• Via prímý úcinek etanolu
• Alterace membrán
• Malnutrice
• Via oxidace ADH a AlDH
• Zvýšení NADH
• Zmeny redoxního prostredí

12
Oxidace ADH a AlDH

• Zvýšení
• Laktát syntéza kolagenu
• Kyselina mocová
• Ketolátky
• Snížení
• Glukoneogeneza
• Citrátový cyklus syntéza lipidu
• Glukuronidace
• Acidóza
• Oxidacní stres

13
(No Transcript)
14
Metabolické zmeny II

• Via acetaldehyd
• Toxické a reaktivní slouceniny
• Vazba na proteiny a DNA
• Narušení mitochondriálního transportu elektronu
• Tvorba antigenních aduktu

15
Acetaldehyd

• Imunologické zmeny a stimulace
• Indukce syntézy kolagenu fibróza
• Oxidacní stres
• Zmeny proteinu a DNA
• Inhibice reparace DNA kancerogeneze
• Porušení mikrotubulu

16
Metabolické zmeny III

• Via MEOS
• Aktivace hepatotoxinu a kancerogenu
• Zmeny oxidace retinol, aceton, léky, etc.
• Ztráty energie
• Zvýšení beta-oxidace a esterifikace mastných
  kyselin

17
MEOS

• Perivenulární hypoxie nekróza
• Deficit retinolu fibróza
• Kancerogeneze
• Oxidacní stres

18
Poškození jater a rizikové faktory pro jeho vznik

• Steatóza cirhóza hepatocelulární karcinom
• Množství a typ alkoholického nápoje
• Zpusob pití denní - kvartální
• Kourení
• Malnutrice
• Hepatitida C
• Ženy
• Genetická výbava

19
Základní mechanismy poškození jater pri abúsu
alkoholu

• Centrilobulární hypoxie
• Infiltrace neutrofily a aktivace IL-8 a
  leukotrienu B4
• Infiltrace a aktivace bunek zánetlivé reakce
• Tvorba antigenních aduktu
• Genetické faktory

20
Enzymový polymorfismus

• ADH22
• Asociováno s malou spotrebou alkoholu
• Nižší riziko vzniku jaterní cirhózy (nekteré
  práce neprokazují)
• ADH32
• Chronická jaterní onemocnení
• ALDH22 homozygoti
• Rozvoj flush
• ALDH21,2 a ADH1C1
• Silne rizikový faktor pro vznika nádoru horní
  cásti GIT a kolorekta
• P4502E1 c2 alela
• Vyšší prevalence u jaterních alkoholových
  onemocnení

21

• Další významné pusobení alkoholu
• a rozvoj nemocí I
• Rozvoj hypertenze
• Odhady hovorí až o 10 hyperteneze vyvolané
  alkoholem
• Alkohol snižuje incidenci kardiovaskulárních
  nemocí pri mírné nebo bezpecné konzumaci
• Vztah dávky etanolu a kardiovaskulárního rizika
  má tvar J dnes již neplatí
• Težký abúsus gt 300 g/týden
• Riziko CMP je 4x vyšší než u abstinentu

22
Závislost množství etanolu a kardiovaskulárního
rizika
Kardiovaskulární riziko
1.0
10 20 30 40 50 60 70 80
90 100 g EtOH/d
23
Možné mechanismy protekce kardiovaskulárního
systému

• Zmena lipidového spektra krve
• Antitrombotický úcinek
• Pozitivní zmeny metabolismu glukózy a insulinu

24

• Další významné pusobení alkoholu a rozvoj nemocí
  II
• Poškození CNS
• Podíl na vzniku osteoporózy
• Poškození pankreatu
• Fetální alkoholový syndrom
• 1.3 žive narozených detí na 1000 detí
• Ruzný stupen poškození plodu
• Hypotrofie plodu
• Poruchy intelektu
• Myopatie a kardiomyopatie

25
Alkohol a riziko maligního bujení

• Horní gastrointestinální trakt
• 80-90 rizikový faktor alkohol a kourení
• Játra vznik cirhózy a následne ca
• Prsa kontroversní údaje
• Kolorektum WHO koncensus konference - více než
  20 g EtOH/denne zvyšuje riziko (více muži)

26
Alkohol - prícina úmrtí mladých osob (15-29 let)

• svet 5, muži - Evropa 25 východní Evropa
  33

27
OXIDATIVE STRESS AND ETHANOL METABOLISM
28
Zmeny nNOS v mozku potkana

• Snížená aktivita (42.3-65.6, plt0.001) v
  neuronech a vláknech
• - Cerebelární cortex
• - superior colliculus (stratum griseum
  superficiale a intermedium)
• Muže se spolupodílet na okulomotorické a
  motorické dyskoordinaci vyvolané abusem alkoholu

Zima et al.
29
Rez superior colliculus
Pusobení alkoholu
Kontroly
30
NADPH-diaphorasa positivní neurony stratum
griseum superficiale
Kontroly
Pusobení alkoholu
31
Celková antioxidacní kapacita vybraných nápoju
32
Kandidátní geny ve vztahu k jaternímu
alkoholovému poškození

• Mechanismus
• Alkoholová toxicita
• ROS
• Imunitní odpoved/
• zánet
• Aktivace stelátových bunek
• Kolagen - syntéza /degradace

• Kandidátní geny
• ADH, AlDH, CYP2E1
• CYP2E1, GST, MPO, MnSOD
• TNFa, INF?, IL-10, IL-1ß, CD14
• TGFß, leptin, CTGF, angiotensinogen
• TIMP-1, MMP-3,9

33
Hlavní dráhy signální transdukce pri poškození
organismu alkoholem
Zima 2005
34
Laboratorní prukaz abúzu alkoholu

• GGT
• AST/ALT pomer.
• mean erythrocytes corpuscular volume (MCV)
  strední objem erytrocytu
• sensitivita 27-52
• specificita 85-90
• CDT
• Velmi senzitivní a specifický marker
• polocas - 12 dnícut-off 2.5 3

35
Nové markery abúzu alkoholu

• CDT karbohydrátdeficientní transferin
• Enzymatické systémy
• fosfatidylcholin hydroperoxid (PCOOH)
• Metabolity etanolu
• - etylestery mastných kyselin
• - ethyl glucuronid
• - fosfatidyl ethanol - ethyl sulfat

36
Rychlost metabolismu alkoholu

• Distribucní prostor etanolu 70 hmotnosti - muž
  - 60 žena
• Doba resorpce závislost
• Vliv habitu
• obsah žaludku (cím menší naplnení žaludku, tím je
  rychlejší resorpce)
• Pri prumerne naplneném žaludku doba resorpce trvá
  asi 1,5 hod
• Vstrebávání etanolu do krve (koncentrované
  nápoje)
• nalacno do 30 minut
• pri lehké náplni žaludku do 60 ti minut,
• pri vydatné náplni žaludku do 90 ti minut

37
Výpocet koncentrace etanolu

• Pokles hladiny alkoholu v krvi za 1 hod
• zdravý clovek 0,12 až 0,20 g.kg-1
• Pri koncentraci alkoholu v krvi nad 2 g.kg-1 až
  0,24 g.kg-1.
• Neovlivnuje - fyzická námaha, farmaka, kofein ci
  jiné tzv. zázracné pilulky. 
• Vzorec
• Množství etanolu (g)

Hmotnost (kg) x 0.68 (ženy x 0.55)
38
Odpovedná konzumace alkoholu??!!

• Neexistuje ??!!
• Pouze malá dávka cca 20-30 g denne u dospelého
  zdravého cloveka snad nevyvolá poškození
  organismu
• Pro rízení vozidla dávka vyšší než 0.2o (g/l)
  vyvolává snížení rozpoznávacích schopností a
  prodloužení reakcní doby, toto se zhoršuje s výší
  dávky

39
Si nimium bibis, non diu eris in vivis.

• Walthers Compendium