Trasplante de sangre de cord

1
Trasplante de sangre de cordón umbilical en
adultos.

• Por
• Mauricio Jaramillo Restrepo.
• Md. I. Hematólogo.

2
CONTENIDOS.

• 1) Generalidades.
• 2) Obtención y procesamiento.
• 3) Regímenes de acondicionamiento.
• 4) Reconstitución inmune.
• 5) Algunos resultados.
• 6) Conclusiones.

3
1) Generalidades.
4
Historia.

• 1972 Ende y Ende Primer intento con alícuotas.
• 1988 Gluckman Primer trasplante de cordón en un
  paciente con anemia de Fanconi.
• 1992 Pablo Rubinstein. Primer programa
  institucional New York Blood Center.
• 1997 Expansión de cordon.
• 2000 Menor riesgo de EICH.
• 2000 Doble cordón.
• 2001 Laughlin Trasplante de cordon en adultos.

ThomasHematopoietic Cell Transplatation 4 ed
2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed
2009. Seminars in Hematology, Vol 47 1 january
2010 pp. 51- 58
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Tercer milenio.

• Studies of adults who received transplants of
• cord blood have had promising results
• Can we imagine a scenario for adults with
  leukemia
• that is similar to the current situation with
• cord-blood transplantation in children?
• I think we can.

Cord-Blood Transplantation in Patients with
Leukemia A Real Alternative for Adults Miguel
A. Sanz, M.D., Ph.D. NEJM 2004.
6
Tercer milenio.

• 2006 Adultos UCBTs sobrepasa los hechos en
  niños.
• 2007 2008 En el mundo aumento exponencial.
• 2008 Inventario es de 300.000 cordones.
• 2009 Se han hecho 20000 trasplantes con SCU.

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En el mundo...

• 2009 TSCU en USA supera BM.
• En Japón el 50 de los trasplantes son TSCU.

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8
Evolución del trasplante de DNE
(n 356)
9
Por comunidad el año anterior(DNE)
(n 356)
10
Actividad TPH de SCU.
11
La falta de donantes...

• La probabilidad de encontrar un donante
  compatible 6/6
• Caucásicos 51.
• Hispánicos 30.
• Asiáticos 20.
• Afroamericanos 17
• Un 70 no tiene DE.

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Premisas En adultos

• Da resultados similares a otras fuentes.
• A pesar de la incompatibilidad 3/6, 4/6, 5/6, no
  aumenta el riesgo de EICH, ni de fallo de
  injerto, ni la mortalidad.
• Conserva un buen efecto GVL.
• Un cordón tiene 0.3 CD 34 por ml.
• 1 de las CNT son CD 34.

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Premisas

• La duración del almacenamiento no afecta la
  viabilidad de los progenitores.
• El cordón es oportunidad para minorías étnicas.
• Los países en desarrollo deben tener sus propios
  bancos por la variedad de haplotipos.
• Es mas costo efectivo un banco de cordon que uno
  de DNE.

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Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed
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Ventajas.

• Disponibilidad 25 a 36 días.
• Aumento en el pool de donantes dado que se tolera
  incompatibilidades 1-2 de 6.
• Bajo EICH.
• Baja probabilidad de transmisión de agentes
  infecciosos CMV / VEB.
• Mayor frecuencia de haplotipos raros.

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2010 pp. 51- 58. The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.
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Desventajas.

• Recuperación hematopoyética lenta.
• Riesgo de fallo de injerto.
• Inmadurez de los linfocitos contenidos en el
  injerto Menor alorreactividad.

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El mejor cordón para malignas.

• El que contiene mas células CD34
• CNT 2.5 x 107 Kg
• CD34 1 x 105 Kg
• UMBRAL.
• El mas compatible.

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Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed
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El mejor cordón para benignas.

• El mas compatible.
• El que contiene mas células nucleadas.
• Dosis TNC gt4.9 x 107 por Kg.

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2) Obtención y procesamiento del cordon.
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(No Transcript)
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(No Transcript)
21
(No Transcript)
22
(No Transcript)
23
(No Transcript)
24
- 20ml
25
(No Transcript)
26
(No Transcript)
27
(No Transcript)
28
3) Regímenes de Acondicionamiento.
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Acondicionamiento Mieloablativo.
TT-BU-FLU-ATG
Días Medicación Dosis diaria Dosis total Administración
-7, -6 Tiotepa 5 mg/kg/día 10 mg/kg IV en 4 horas
-5 -4, -3 Busulfan 3,2 mg/kg/día 9,6 mg/kg IV en 3 horas
-5, -4, -3 Fludarabina 50 mg/m2/día 150 mg/m2 IV en 1 horas
-4, -3, -2 Timoglobulina 2 mg/kg/día 6 mg/kg IV en 8 horas
Tiotepa Prevención toxicidad cutánea ducha 2
veces/día lavados con paño húmedo cada 4 horas.
Protocolos Hospital La Fe Valencia España, 2009.
30
MINI - ALO (RIC).
TT-BU-FLU-ATG
Días Medicación Dosis diaria Dosis total Administración
-6 Tiotepa 5 mg/kg/día 5 mg/kg IV en 4 horas
-5 -4 Busulfan 3,2 mg/kg/día 6,4 mg/kg IV en 3 horas
-5, -4, -3 Fludarabina 50 mg/m2/día 150 mg/m2 IV en 1 horas
-4, -3, -2 Timoglobulina 2 mg/kg/día 6 mg/kg IV en 8 horas
Tiotepa Prevención toxicidad cutánea ducha 2
veces/día lavados con paño húmedo cada 4 horas.
Protocolos Hospital La Fe Valencia, España, 2009.

31
Profilaxis EICH.
CICLOSPORINA Y PDN.
Medicación Días Dosis VÍA
Ciclosporina A -1 a 1 2 mg/kg/12h IV
Ciclosporina A 2 hasta tolerancia oral 1,5 mg/kg/12h IV
Ciclosporina A Desde tolerancia oral hasta inicio reducción de dosisa X 1,5-2 dosis IV VO
PDN 14 al 28 1mg/kg/día vo
a. Reducción de dosis en ausencia de EICH
iniciar en 120 a un 25 cada 2 semanas hasta
retirada en 180.
Protocolos Hospital La Fe Valencia, España, 2009.

32
4) Reconstitución Inmune.
33
Reconstitución.

• Dos oleadas
• Timo independiente Expansión periférica de los
  LT.
• Timo dependiente LT tímicos y del injerto Todos
  naive.

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2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
Hematopoieitic Stem Cell Transplantation. 1ed
2009. Seminars in Hematology, Vol 47 1 january
2010 pp. 51- 58 The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.
34
Reconstitución.

• 2 a 3 meses NK.
• 6 a 9 meses LB.
• 8 a 9 meses CD4.
• 12 meses CD8.

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2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
Hematopoieitic Stem Cell Transplantation. 1ed
2009. Seminars in Hematology, Vol 47 1 january
2010 pp. 51- 58 The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.
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Infecciones.

• Causa el 50 de las muertes en los primeros 100
  días.
• En los primeros seis meses
• Virales.
• Fúngicas.
• Son mas graves cuando Mas incompatibilidad HLA
  e infección por CMV.

ThomasHematopoietic Cell Transplatation 4 ed
2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed
2009. Seminars in Hematology, Vol 47 1 january
2010 pp. 51- 58 The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.
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Cronología de las Infecciones.
Neutropenia
Complicaciones
Inmunodeficiencia Inmunidad Celular
Inmunodeficiencia Inmunidad Humoral
CMV VEB HERPES ADENOVIRUS.
Neumocistis Jirovechi.
ASPERGILUS.
G y G-
NEUMOCOCO, HEMOFILUS.
EICH agudo
EICH crónico
1
2
3
4
5
6
7
8
9
12 meses
TPH
Tardío
Postimplante
Preimplante
37
KIR.

• Gen en el cromosoma 19q.
• Receptor para la inhibición de las células NK.
• A mayor incompatibilidad KIR, mayor inhibición
• lt Recaída.
• lt Rechazo.
• lt EICH.

The EBMT Hand BooK. 5ed 2008. Leukemia (2009)
23, 492500
38
KIR.

• La inhibición del KIR por los HLA C, HLA Bw4,
  HLA A3/- A11 en la dirección injerto contra
  huésped
• Disminución en la frecuencia de recaídas.
• Aumento en la SLE y la SO.

The EBMT Hand BooK. 5ed 2008. Leukemia (2009)
23, 492500
39
5) Algunos resultados.
40
Algunos resultados.
USCU VERSUS BM IDENTICO EN ADULTOS. USCU VERSUS BM IDENTICO EN ADULTOS. USCU VERSUS BM IDENTICO EN ADULTOS. USCU VERSUS BM IDENTICO EN ADULTOS. USCU VERSUS BM IDENTICO EN ADULTOS. USCU VERSUS BM IDENTICO EN ADULTOS. USCU VERSUS BM IDENTICO EN ADULTOS. USCU VERSUS BM IDENTICO EN ADULTOS.
ESTUDIO     INJERTO INJERTO INJERTO GDVH () GDVH ()
ESTUDIO N DFS (Seguimiento Neutro. Plaq. Primaria Agudo Crónico
ESTUDIO (CB/MB) en meses) DIA DIA FALLA II-IV Crónico
Laughlin, 2004 150/367 23/33 (40/48) 27/18 60/29 30/10. 41/48 51/35
Rocha, 2004 98/584 33/38 (27/24) 26/19 N/S 20/7. 26/39 30/46
Takahashi 2004 68/45 74/34 (26/59) 22/18 40/25 8/0. 50/67 78/74
Takahashi 2007 100/71 70/60 (22/34) 22/17 40/22 5/0. 55/60 89/90
Perinatal Stem Cells, Curtis L. Cetrulo 2009.
41
Hospital la Fe LAM.

• 49 adultos 34 años.
• Alto riesgo.
• Injerto en 20 días 96.
• EICHa II-IV 26 EICHa III-IV 15 EICHc 30.
• SLE 2 años 45.
• SLE 4 años 75 Dosis TNC gt 2 x 107 por Kg.

Biology of Blood and Marrow Transplantation. Jaim
e Sanz et al.
42
Hospital la Fe LAM.

• Conozco la LAM como un padecimiento grave que
  suele causar la muerte.
• LAM de alto riesgo en primera remisión.
• Curable

Biology of Blood and Marrow Transplantation.
Jaime Sanz et al.
43
Effect of Stem Cell Source on Transplant Outcomes
in Adults with Acute Leukemia A Comparison of
Unrelated Bone Marrow, Peripheral Blood
Progenitor Cells and Single Cord Blood From the
Center for International Blood and Marrow
Transplant Research, Eurocord-ALWP-EBMT and New
York Blood Center M Eapen, V Rocha, G Sanz et
al.
www.thelancet.com/oncology Vol 11 July 2010
44
Donor-recipient HLA match
Graft source Matched Mismatched
BM (N472) 70 (8/8) 30 (7/8)
PBPC (N888) 71 (8/8) 29 (7/8)
CB (N165) 6 24 (5/6) 70 (4/6)
Cord blood recipients- nucleated cell dose at
collection gt2.5 x107/kg
45
Recuperación de los neutrófilos.
PBPC matched, 96
BM matched, 92
PBPC mismatched, 96
CB, 80
Cumulative Incidence,
BM mismatched, 94
0
20
50
10
30
40
Days
46
EICHa
Matched BM vs. CB RR 1.29, p0.131 Matched
PBPC vs. CB RR 1.76, plt0.001
PBPC mismatched, 50
BM mismatched, 46
Cumulative Incidence,
BM matched, 38
CB, 30
PBPC matched, 47
0
40
100
20
60
80
Days
47
EICHc
Matched BM vs. CB RR 1.59, p0.011 Matched
PBPC vs. CB RR 2.62, plt0.001
BM matched, 41
PBPC matched, 54
PBPC mismatched, 46
Cumulative Incidence,
BM mismatched, 39
CB, 27
0
12
24
8
16
20
4
Months
48
LA SLEEstado de la enfermedad al trasplante.
Matched BM vs. CB RR 0.87, p0.254 Matched
PBPB vs. CB RR 0.89, p0.177
BM matched, 41
PBPC matched, 39
CB, 33
Probability,
PBPC mismatched, 34
BM mismatched, 34
Not in remission at HCT, RR 2.40, plt0.001
0
12
24
24
36
Years
49
LAM.

• Setenta y siete Adultos 45 años.
• Seguimiento de 78 meses.
• SO a 5 años 62.8.
• TRM 5 años 9.7
• Recaída 5 años25.8.
• El estatus de la enfermedad y la citogenética
  influyeron en los resultados.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44.
50
LAL.

• Veinte y siete Adultos 36 años.
• Seguimiento de 47 meses.
• SO a 5 años 57.2.
• TRM 5 años 3.7
• Recaída 5 años27.4.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44.
51
LMC.

• Ochenta y seis. (77 adultos).
• SO a 2 años 36.
• Fase crónica 56.
• Fase acelerada 38.
• Fase blástica 22.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44.
52
Hospital la Fe LMC.

• 26 adultos 34 años.
• 27 en fase crónica, 42 CR2 fase crónica, 8 en
  fase acelerada, 23 en fase blástica.
• Injerto en 22 días 88.
• EICHa II-IV 61 EICHa III-IV 39 EICHc 60.
• TRM 41 fase cronica. 100 el resto.

Biology of Blood and Marrow Transplantation. Jaim
e Sanz et al.
53
Hospital la Fe LMC.

• SLE 8 años 41.
• Ninguno en recaída.
• Curable

Biology of Blood and Marrow Transplantation.
Jaime Sanz et al.
54
SMD.

• Veinte y dos adultos.
• Edad promedio 40 años.
• SO a 4 años 76.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44.
55
Hemoglobinopatías.

• Treinta niños de 5 años de edad (1-14)
• ß talasemia mayor.
• BU CY ATG
• 21 un cordon y 9 doble cordon
• 10.9 x 107 CNT.
• SO 1 a 3 años 87 - 6 y 82 - 8
• SLE 85 - 7, 78 - 9.
• II-IV EICHa EICHc 61 -11, 4 - 4.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44.
56
Hemoglobinopatías.

• Estudio multicéntrico en niños CTN0601 para hacer
  una mejor interpretación.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44.
57
A.A.A.

• Resultados pobres.
• Fallo de injerto.
• Receptores multitransfundidos.
• SO 40.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44
58
Recaída.

• Uno de los factores que influye es la
  reconstitución de la inmunidad celular.
• El estatus de la enfermedad al momento del
  trasplante.
• Recaída entre los tres meses y los 12 meses.

Seminars in Hematology, Vol 47 1 january 2010
pp. 51- 58
59
6) Perspectivas.
60
Expansión ex vivo.

• Mejorar la potencia del cordón.
• Un rápido injerto.
• Estudios Fase II - III Poliamina cúprica
  Inhibe la diferenciación de la CD 34.

Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic
Stem Cell Transplantation. 1 ed
2009. ThomasHematopoietic Cell Transplatation 4
ed 2010.
61
Trasplante de doble cordón.

• Solo un cordón prende, el otro actúa como
  carnada. En el día 21 ya no está.
• Pulso entre las poblaciones linfocitarias (GvG).
• Injerto mas rápido.
• Mayor efecto GvL.
• Para el tercer mundo Costos prohibitivos.

Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic
Stem Cell Transplantation. 1 ed 2009. Bone
Marrow Transplantation (2009) 44, Perinatal Stem
Cells, Curtis L. Cetrulo 2009. ThomasHematopoieti
c Cell Transplatation 4 ed 2010.
62
7) Conclusiones.
63
Conclusiones.

• En adultos con cáncer hematológico Se ha
  demostrado que se puede.
• LAM y LMC Curables.
• En adultos con hemoglobinopatías los resultados
  son prometedores.
• En A.A.A, los resultados son pobres.
• LA El equilibrio precario alcanzado con la RC,
  hace perentoria la realización de trasplante.

64
Elección del donante en contexto de trasplante
urgente en paciente con LA en remisión.
Donante 100 compatible. (10/10)
NO
MUD (9/10)
Trasplante.
Inicie la búsqueda de un cordon óptimo
Haploidéntico.
UCBT.
3 MESES
Megadosis Células CD 34 10 x 106/kg. Madre. Inco
mpatibilidad KIR. Acondicionamiento
mieloablativo o no.
Células CD34 1 x 105/Kg Incompatibilidad
KIR. Acondicionamiento mieloablativo o no.
Ruggeri L, Rocha V, 2010
65
Próximas fronteras.

• Expansión de CD34, para lograr un prendimiento
  mas rápido.
• Mas indicaciones para la realización de
  trasplante haploidéntico.
• Terapia adoptativa de linfocitos T naive de
  cordon , direccionarlos contra agentes
  infecciosos y tumorales, posteriormente
  expandirlos para luego infundirlos.
• Que sean mas los que curemos, que los que se nos
  mueran.

66
GRACIAS.
Valencia 1, de Julio de 2010.
67
ThomasHematopoietic Cell Transplatation 4 ed
2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed
2009. Seminars in Hematology, Vol 47 1 january
2010 pp. 51- 58 The EBMT Hand BooK. 5ed
2008. Leukemia (2009) 23, 492500 BLOOD, 15 JUNE
2003 VOLUME 101, NUMBER 12 BLOOD, 1 SEPTEMBER
2003 VOLUME 102, NUMBER 5 1915 BLOOD, 15 JANUARY
2004 VOLUME 103, NUMBER 2 489 Perinatal Stem
Cells, Curtis L. Cetrulo 2009. Bone Marrow
Transplantation (2009) 44, British Journal of
Haematology, 147, 207216, 2009. The BMT Data
BooK. Reinhold Munker 2ed 2009. Biology of Blood
and Marrow Transplantation. www.thelancet.com/onco
logy Vol 11 July 2010