Sin t

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UNIVERSIDAD CENTRO OCCIDENTAL LISANDRO
ALVARADO DECANATO DE MEDICINA PABLO ACOSTA
ORTIZ COORDINACION DE POST-GRADO AREA INMUNOLOGIA
Introducción al Sistema Inmunológico
Dra. Elisa Angela DAngelo Sección de Anatomía
Microscópica Departamento de Ciencias
Morfológicas Sección de Anatomía Microscópica
2
SISTEMA INMUNOLOGICO
Capacidad de distinguir lo extraño de lo
propio, y destruirlo.
Antígeno culaquier molécula capaz de activar
una Respuesta Inmunológica
Developed by Lydia Schindler, Donna Kerrigan
M.S., Jeanne Kelly http//press2.nci.nih.gov/scien
cebehind/immune/immune01.htm
3
TIPOS DE RESPUESTA INMUNOLOGICA
Inmunidad Innata o Natural o Inespecífica

• La respuesta no es específica contra el antígeno
• No hay Memoria Inmunológica
• La respuesta es siempre de la misma intensidad.

Inmunidad Adquirida o Específica

• La respuesta es específica
• Presentación Antigénica
• Memoria Inmunológica
• La segunda respuesta es de mayor intensidad

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Características de la Inmunidad Natural y la
Específica
Adquirida
Tipo
Natural
MALT SALT
Piel Mucosas
Barreras
Moléculas circulantes
Complemento Citokinas
Anticuerpos Citokinas
Fagocitos Células NK
Células
Linfocitos CPA
Editado por Dra. Elisa DAngelo
5
En que se diferencia la Respuesta
Inmunológica Innata contra agentes Infecciosos
Bacterianos y virales?
Participan los mismos mecanismos inmunológicos?
6
RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA
Toxinas bacterianas
Los Macrófagos activados producen IL-12, IL-1 y
TNF-?
Los Antígenos activan de forma inespecíficas a
células fagocíticasMacrófagos
Aumenta la Producción de
IL-12
IL-1 TNF-?
IFN-?
Activan las Células NK
Editado por Dra. Elisa DAngelo
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RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA Efecto de la
producción de
IFN-?
Producción de Radicales libres que destruyen
el Antígeno
IFN-?
Activación de Macrófagos
IFN-?
Destrucción del Antígeno
IL-1 TNF-?
Activación de linfocitos T y diferenciación TH1
Editado por Dra. Elisa DAngelo
8
RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA
IFN-?
M
SO-
IL12-R
CMR 1998 11
Editado por Dra. Elisa DAngelo
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Menciona tres características de la respuesta
Inmunológica Inespecífica
Cree usted que la piel es un mecanismo de
defensa natural? Los queratinocitos tienen
función inmunológica?
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Respuesta Inmunológica Específica
Células que participan
Células Presentadoras
Capaces de reconocer Antígenos
Linfocitos
Que destruyen Antígenos
Células Plasmáticas
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RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE DE RECONOCIMIENTO
FASE DE ACTIVACION
FASE EFECTORA
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RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE DE RECONOCIMIENTO
Ag

CMH II
Virus
Célula Presentadora de Antígenos
13
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE DE ACTIVACION
TCR
T
B
Célula Plasmática
Expansión Clonal del Linfocito
Igs
14
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE EFECTORA
CITOKINAS
CITOTOXICIDAD
Linfocitos T
Eliminación Agente Agresor
Inmunoglobulinas
Células Plasmáticas
Editado por Dra. Elisa DAngelo
15
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA EN LA DEFENSA
CONTRA INFECCIONES
Bacterias Antígenos Extracelulares Toxinas
Bacterianas Bacterias Intracelulares Virus An
tígenos Intracelulares
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RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE DE RECONOCIMIENTO

• Participan las Células Presentadoras de Antígenos
• Reconocen el Antígeno a través de moléculas de
• membrana
• Presentan los Antígenos a los Linfocitos

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Moléculas de Membrana de las Células
Presentadoras de Antígenos
Complejo Mayor de Histocompatiblidad Clase I
CMH I Todas las células
Complejo Mayor de Histocompatiblidad Clase II
CMH II Células Presentadoras de Antígenos
Jan Klein, Akie Sato. NEJM, 2000Volume
343702-709
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Ag
Reconocimiento Especifico del Antígeno

CPA
CMH I Presenta Antígenos Intracelulares
Ag
CMH II Presenta Antígenos
Extracelulares
CMH II
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Que tipo de Molécula del CMH poseen los
Macrófagos????
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FASE DE RECONOCIMIENTO

• Reconocimiento del Antígeno
• Células Presentadoras de Antígenos
• Presentación al Linfocito a través de Moléculas
  del Complejo mayor de Histocompatibilidad I
  y II

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RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE DE RECONOCIMIENTO
Células Presentadoras de Antígenos
Antígeno
TCR
TCR

• Elevada expresión de MHC-II
• Activan linfocitos T naive
• Centinelas
• Distribuidas en todos los tejidos
• Capacidad fagocitica

Steinman 1991 Stingl 1995 Tapias 1993
Editado por Dra. Elisa DAngelo
22
Linfocitos
Existen diferentes poblaciones de linfocitos,
caracterizados por la presencia de proteínas de
membrana específicas, denominadas Marcadores
(CD).
Linfocito T Reconocen Ags , asociados al CMH, a
través de su receptor
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RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
PRESENTACION ANTIGENICA
El Linfocito reconoce al Antígeno a través del
receptor (TCR), solo en el contexto del CMH.
La activación del Linfocito depende de la
afinidad del TCR por el Ag y de la presencia
de moléculas co-estimuladoras.
APC
LT
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RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE DE ACTIVACION

• El linfocito reconoce el antígeno unido al CMH
• de la Célula Presentadora de Antígeno
• Activación del Linfocito
• Diferenciación en TH1 y TH2
• generación de Células Efectoras y células de
  Memoria

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RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
CPA
TCR
T
T
T
T
T
T
CMH II
Ag
Expansión Clonal del Linfocito T
LINFOBLASTO
ACTIVACION DEL LINFOCITO
t
T
T
Aumento del número de Linfocitos que reconocen el
mismo Antígeno
Editado por Dra. Elisa DAngelo
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RESPUESTA INMUNOLOGICA CELULAR
ACTIVACION DEL LINFOCITO T
Citokinas
TCR
T
CMH II
CPA
B
Célula Plasmática
Producción de Anticuerpos
Editado por Dra. Elisa DAngelo
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ACTIVACION DEL LINFOCITO T
La activación del Linfocito T se realiza gracias
a la transmisión de señales químicas que viajan
desde la membrana plasmática hasta el núcleo, a
través de la fosforilación de Proteínas
Intracelulares que transmiten las señales de
activación. A continuación se presenta un esquema
general de las diferentes proteínas que
participan en la activación del Linfocito
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RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
ACTIVACION DEL LINFOCITO
IL-2 IL-12 IFN-?
IL-2, IL-4
IL-4 ANTI-IL12
?
IL-4, IL-5, IL-6 IL10
IFN-?, IL-12, TNF
Linfocitos T colaboradores (Th) -
expresan en su membrana el marcador CD4
-reconocen el antígeno asociado al CMH
II Linfocitos T citotóxicos que expresan el
marcador (CD8) -reconocen el antígeno asociado al
CMH I Los Linfocitos TH a su vez se dividen en
TH1 y TH2, produciendo diferentes citokinas.
Editado por Dra. Elisa DAngelo
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MEMORIA INMUNOLOGICA Una vez que se
activan los Linfocitos, generan clonas de células
hijas efectoras y de memoria. En un próximo
encuentro con el mismo Ag, la respuesta será más
fuerte y rápida.
Expansión Clonal del Linfocito
30
Porque el Sistema Inmunológico no reacciona
contra los antígenos propios???
31
Durante el período embrionario, ocurre un proceso
de selección en el Timo, que permite que solo
aquellos Linfocitos que no reconocen Antígenos
propios sobrevivan. El fenómeno, que impide
que los Linfocitos reaccionen contra antígenos
propios se denomina Tolerancia Inmunológica.
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Tolerancia Inmunológica
SELECCION POSITIVA Selección de linfocitos que
son capaces de reconocer el CMH. Los linfocitos
competentes sobreviven. Linfocitos
incompetentes ? Apoptosis
SELECCION NEGATIVA Linfocitos con
receptores capaces de reconocer Antígenos
propios ( autorreactivos) ? Apoptosis ? Anergia
Clonal
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RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
Cuando los mecanismos de Tolerancia
inmunológica falla, se desencadenan Enfermedades
Autoinmunes en las cuales los anticuerpos y las
células son capaces de ocasionar daños a los
tejidos propios.
...por ejemplo El Pénfigo, condición clínica en
la que se producen Anticuerpos contra los
desmosomas de la epidermis generando
importantes alteraciones en la integridad de la
piel.
34
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
En otros casos, la respuesta inmunológica es
exagerada, causando daño a los tejidos. Ejemplos
Clínicos son las Reacciones de Hipersensibilidad
por el contacto con alergenos en piel, como la
dermatitis atópica y la detrmatitis por contacto.
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SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES

• Expresión Antígenos que le permiten al sistema
  Inmunológico identificar las Células Tumorales y
  destruirlas
• Factores de Crecimiento
• Mediadores que participan en la diferenciación
  celular
• Control de la proliferación de células malignas

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SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES

• Causas de Malignidad
• Defectos en la maquinaria celular relacionada con
  los Proto-Oncogenes
• Sobreproducción factores de Crecimiento
• Defectos en la maquinaria de producción
  Anti-Oncogenes
• Virus, Químicos, Radiaciones

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SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Expresión de Antígenos
Marcadores Comunes de Malignidad
División Nuclear
Antígenos Tumorales Específicos
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SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES

• Antígenos asociados a los Tumores
• Antígenos presentes en células tumorales
• Indetectables en células normales del adulto

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SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES

• Mecanismos de Defensa Inmunológicos
• Linfocitos T
• Linfocitos CD8 Citotóxicos

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SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES

• Mecanismos de Defensa Inmunológicos
• Células NK
• Células Citotóxicas
• Actividad aumentada
• Interferón-?, IL-2, BCG

• Sistema Fagocítico
• Mononuclear
• Citotoxicidad celular
• dependiente de Anticuerpos

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SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES
CITOTOXICIDAD
Linfocito citotóxico destruyendo células
tumorales.
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SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES

• Mecanismos de Defensa Inmunológicos
• Linfocitos B Producción de Anticuerpos
  específicos contra el Tumor
• Citotoxicidad celular dependiente de Anticuerpos
• Anticuerpos bloqueantes
• Inmunocomplejos que bloquean Citotoxicidad

Igs
Macrófago
Receptores Igs
Fagocitosis
Macrófago
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TRATAMIENTO ANTI-TUMORAL

• Cirugía
• Radioterapia
• Quimioterapia

National Cancer Program USA, 1985
44
SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Evasión Inmunológica
Inmunoselección

• Desarrollo de subclones con disminuída
• antigenicidad

Potenciación

• Anticuerpos bloqueantes
• Antígenos tumorales libres
• ? Bloqueo de Receptores en células
  Citotóxicas
• Mediadores liberados por leucocitos activados

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SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Bioterapia del Cáncer
Inmunoterapia Activa

• Requiere Sistema Inmunológico Competente
• Vacunas tumorales, con o sin adyuvantes

• Preparadas a partir de células tumorales con
  aumentada
• expresión antigénica.
• Administración del sobrenadante de las células al
  paciente
• Administración de Anticuerpos Anti-Idiotipos
• ? Bloqueantes

Anticuerpos Conjugados a Drogas o Toxinas
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Bioterapia del Cáncer
Inmunoterapia Celular

• Tratamiento de las subpoblaciones de Linfocitos
• para aumentar su capacidad de citotoxicidad.

• IL-2 ?Mantenimiento actividad citotóxica
• Ciclophosphamide ?Inhibición Linfocitos T
  supresores

• Células Nk activadas por Linfokinas
• Monocitos killer activados

• Columna de Aferesis

Pasaje del plasma del paciente por Columna de
Afinidad Remover factores bloqueadores de la
Respuesta Activar factores tumorales citotóxicos
del plasma
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SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Targeting Vascular

• Destrucción rápida y selectiva de la vasculatura
  que
• nutre el tumor.
• Anticuerpo Monoclonal de alta especificidad y
  afinidad
• unido a un efector farmacológico (droga o
  toxina)
• Interacción con moléculas de superficie del
  endotelio
• de los vasos sanguíneos del tumor
• Acción farmacológica sobre el endotelio o sobre
  las
• células tumorales apoptosis

Ruoshlati, NEJM, 1998339
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SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Targeting Vascular

• Anticuerpos anti-Integrinas
• Péptidos arginina-glicina- ácido aspártico
• asparagina-glicina-arginina
• Conjugado Doxorubicina
• Receptor Integrinas del Endotelio
• Aumento de sobrevida, disminución
• de la metástasis

Ruoshlati, NEJM, 1998339
49
Los conocimientos se pueden olvidar, pero lo
único que nos queda después de haber estudiado
mucho es la educación ...
Hasta la próxima...
50
Referencias Bibliográficas
a.-Miller CM, Smith NC, Johnson AM. Cytokines,
nitric oxide, heat shock proteins and virulence
in Toxoplasma. Parasitol Today. 1999
Oct15(10)418-22 b.-Caux C et al. Human
dendritic Langerhans cells generated in vitro
from CD34 progenitors can prime naive CD4 T
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1995 Dec 1155(11)5427-35. c.-Bos JD.The skin
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cells. Curr Opin Immunol. 1991 Jun3(3)361-72.
Review e.-Steinman L.Prospects for immunotherapy
directed to the T cell receptor in human
autoimmune disease. Ann N Y Acad Sci. 1991 Dec
30636147-53. f.- ODoherty et al. Human blood
contains two subsets of dendritic cells, one
immunologically mature and the other immature.
Immunology. 199482(3)487-93. g.-Tew JG et al.
Follicular dendritic cells and presentation of
antigen and costimulatory signals to B cells.
Immunol Rev. 1997 Apr15639-52. Review h.-Stingl
G, Bergstresser PR. Dendritic cells a major
story unfolds. Immunol Today. 1995
Jul16(7)330-3. Review