P

1
Põhjuslikkus ja statistika

• Krista Fischer
• MRC Biostatistics Unit
• Cambridge, UK

2
Mõningate selles ettekandes esitatud tõdemusteni
oleme jõudnud koostöös Jack Bowdeniga (MRC
Clinical Trials Unit, UK)
3
Põhjuslikud seosed epidemioloogias kas
ekspositsioon mõjutab tervist?

• Mis on põhjuslik seos? Kas seda saab
  matemaatiliselt defineerida?
• Miks ja millal on meil vaja hinnata põhjuslikke
  seoseid?
• Randomiseerimine kas imevahend põhjuslikkuse
  kindlakstegemiseks?
• Põhjuslike seoste hindamine randomiseeritud
  uuringutes mida me tegelikult hindame (ja kas
  see on see, mida me hinnata tahame)?

4
Seos X ja Y vahel statistiline või põhjuslik?

• Kaks huvipakkuvat näitajat
• X ekspositsioon (eluviisidest või keskkonnast
  tulenev riskitegur)
• Y väljundnäitaja (haigestumine, suremus)
• Kaks küsimust
• Kas X ja Y vahel on seos?
• Kas tunnus X mõjutab tunnust Y?
• Need kaks küsimust ei ole samaväärsed!

5
Kas X ja Y vahel on seos?

• Lihtsustame ülesannet olgu mõlemad tunnused
  binaarsed (väärtused 0 ja 1 vastavad
  ekspositsiooni/tervisetulemi puudumisele ja
  olemasolule)
• Seos on olemas, kui
• P(Y1X1) ? P(Y1X0)
• Lihtne testida, kuid kahjuks ei näita
  põhjuslikkust.

6
Statistiline vs põhjuslik seos

• P(Y1X1) ja P(Y1X0)
• Iseloomustavad haiguse Y esinemissagedust kahes
  rahvastikurühmas. Neid rühmi eristab
  ekspositsioon X (nt suitsetamine jah/ei), kuid
  nad võivad erineda veel paljude muude näitajate
  poolest.

7
Statistiline vs põhjuslik seos vaatlusuuringutes
U muud näitajad
?
X - ekspositsioon
Y - haigus
8
Kuidas defineerida põhjuslikku mõju?

• Kujutame ette sekkumist, mis suudaks tunnuse X
  väärtust muuta vastavalt soovile kas 1-ks või
  0-ks kõigil indiviididel.
• P(Y1do(X)1) tõenäosus, et Y1 kui tunnuse X
  väärtus on kogu üldkogumis seatud olema 1.
• Samamoodi defineerime P(Y1do(X)1)
• (Tähistust kasutas esimesena J. Pearl)
• Üldkogumi keskmine põhjuslik mõju on nüüd
  defineeritav kui
• ACE P(Y1do(X)1) - P(Y1do(X)0)

9
Kuidas defineerida põhjuslikku mõju?

• Üldkogumi keskmine põhjuslik mõju on
  defineeritav kui
• ACE P(Y1do(X)1) - P(Y1do(X)0)
• Või, alternatiivselt defineerime nn
  potentsiaalsed tunnused Y(1) Y(do(X)1) ja
  Y(0) Y(do(X)0)
• Nüüd
• ACE EY(1) Y(0)
• Kas ACE on see, mida meil tegelikult vaja on?

10
Ekspositsiooni mõju eksponeeritutel

• Vahel on mõttekam rääkida ekspositsiooni mõjust
  neile, kes tegelikult eksponeeritud on (meid ei
  huvita niivõrd see, kui palju suureneks praeguse
  mittesuitsetaja haiguserisk kui ta suitsetaks,
  vaid huvitab, kui palju väheneks suitsetaja
  haiguserisk kui ta ei suitsetaks).
• Keskmine ekspositsiooni mõju eksponeeritutel
• (Average Treatment effect in the Treated)
• ATT P(Y1X1) - P(Y1X1,do(X)0)
• Ehk ATT EY-Y(0)X1

11
Põhjusliku mõju hindamine

• ACE on teoreetiliselt hinnatav, kui X on
  randomiseeritav - juhuvalim üldkogumist jagatakse
  juhuslikkuse alusel kaheks osaks, ühele osale
  määratakse X1, teisele X0. Sellises uuringus
• P(Y1do(X)x) P(Y1Xx).
• Kahjuks ei ole selline uuring enamasti
  praktiliselt teostatav.

12
Statistiline vs põhjuslik seos ideaalses
randomiseeritud uuringus
U muud näitajad
R - randomiseerimine
?
X - ekspositsioon
Y - haigus
P(Y1Xx) P(Y1do(X)x)
13
Realistlik randomiseeritud uuring I suudetakse
tagada kontrollrühma mitte-eksponeeritus, kuid ei
suudeta tagada ravirühma 100-list eksponeeritust
Näide (fiktiivsete andmetega) paranes/kokku
Ravirühm Kontrollrühm
Sai ravimit 450/800
Ei saanud ravimit 50/200
Kokku 500/1000 250/1000
Suhteline risk ravirühmas võrreldes kontrolliga
2 See ei ole ACE ega ATT!
14
Statistiline vs põhjuslik seos reaalses
randomiseeritud uuringus
U muud näitajad
R - randomiseerimine
?
X - ekspositsioon
Y - haigus
P(Y1Xx) ? P(Y1do(X)x) Siiski R on
instrument!
15
Realistlik randomiseeritud uuring I suudetakse
tagada kontrollrühma mitte-eksponeeritus, kuid ei
suudeta tagada ravirühma 100-list eksponeeritust
Näide (fiktiivsete andmetega) paranes/kokku
Ravirühm Kontrollrühm
Sai (oleks saanud) ravimit 450/800 ?/800
Ei (oleks) saanud ravimit 50/200 ?/200
Kokku 500/1000 250/1000
16
Realistlik randomiseeritud uuring I suudetakse
tagada kontrollrühma mitte-eksponeeritus, kuid ei
suudeta tagada ravirühma 100-list eksponeeritust
Näide (fiktiivsete andmetega) paranes/kokku
Ravirühm Kontrollrühm
Sai (oleks saanud) ravimit 450/800 ?/800
Ei (oleks) saanud ravimit 50/200 50/200
Kokku 500/1000 250/1000
Eeldame, et ravimi määramisel otsest mõju ei ole
(nende jaoks kes ravimit ei saa)
17
Realistlik randomiseeritud uuring I suudetakse
tagada kontrollrühma mitte-eksponeeritus, kuid ei
suudeta tagada ravirühma 100-list eksponeeritust
Näide (fiktiivsete andmetega) paranes/kokku
Ravirühm Kontrollrühm
Sai (oleks saanud) ravimit 450/800 200/800
Ei (oleks) saanud ravimit 50/200 50/200
Kokku 500/1000 250/1000
Suhteline risk potentsiaalsete ravimisaajate
hulgas 450/2002.25 See ongi hinnang ATT-le!
18
Realistlik randomiseeritud uuring II ei
suudeta tagada kontrollrühma täielikku
mitte-eksponeeritust, ega ka ravirühma 100-list
eksponeeritust
Näide Eesti postmenopausis naiste
hormoonasendusravi (HR) uuring naiste arv
kallel esines 5a jooksul luumurde / naisi kokku
HR Kontrollrühm
Sai ravimit vähemalt 3kuud 38/768 (4.9) 6/ 120 (5.0)
Ei saanud ravimit üle 3kuu 6/ 130 (4.6) 63/ 760 (8.3)
Kokku 44 / 898 (4.9) 69 / 880 (7.8)
Suhteline risk ravirühmas võrreldes kontrolliga
0.63, riskide vahe 0.029 ehk 2.9 See ei ole
ACE ega ATT!
19
Näide Eesti postmenopausis naiste
hormoonasendusravi (HR) uuring naiste arv
kallel esines 5a jooksul luumurde / naisi kokku
HR Kontrollrühm
Sai ravimit vähemalt 3kuud 38/768 (4.9) 6/ 120 (5.0)
Ei saanud ravimit üle 3kuu 6/ 130 (4.6) 63/ 760 (8.3)
Kokku 44 / 898 (4.9) 69 / 880 (7.8)
Mida teha nendega, kes kontrollrühmas ravimit
võtsid? Variandid A Eeldada, et nende seas on
ravimi mõju samasugune kui ravimivõtjatel
ravimirühmas B Eeldada, et nende seas puudub
ravimi määramise mõju nii nende ekspositsiooni
kui ka tulemusnäitaja tase ei sõltu sellest,
kummasse rühma nad on määratud Eeldame ka
endiselt, et ravimi määramise põhjuslik mõju
puudub nende hulgas, kes ravimirühmas ravimit ei
võtnud (Viimased kaks eeldust väidavaid, et nn
põhimõttelisi vastuhakkajaid ei ole)
20
Mida teha nendega, kes kontrollrühmas ravimit
võtsid?

• Variant A viib mudelini ATT jaoks
• EY - Y(0) Xx, Rr ?x
• ehk
• EY Xx, R ?x EY(0) Xx, Rr
• EY(0) Xx
• eeldusel, et randomiseerimine on korrektne
  seega Y(0) ei sõltu randomiseerimisest
• Nii osutub sobivaks selline ? hinnang, mille
  korral Y- ?x ei sõltu R-st
• Selle saame, kui keskmine tulemite vahe jagada
  keskmise ekspositsioonide vahega
  ?h (µy1 µy0)/(µx1 µx0)
• HR uuringus ?h -0.041 ehk -4.1

21
Mida teha nendega, kes kontrollrühmas ravimit
võtsid?

• Variant B viib mudelini kuulekate keskmise
  põhjusliku mõju (CACE-complier average causal
  effect) jaoks
• EY(1) Y(0)X(1)1, X(0)0 ?,
• Kus X(0) ja X(1) on indiviidi potentsiaalsed
  ekspositsioonitasemed ravi- ja kontrollrühmas.
• CACE iseloomustab põhjuslikku mõju kitsamas
  rühmas kui ATT
• Kas ja millistel eeldustel saame hinnata
  ekspositsiooni mõju nende hulgas, kes võtaksid
  ravimit siis ja ainult siis kui nad on
  randomiseeritud ravimirühma?

22
Näide Eesti postmenopausis naiste
hormoonasendusravi (HR) uuring naiste arv
kallel esines 5a jooksul luumurde / naisi kokku
HR Kontrollrühm
Oleks saanud ravimit R-st sõltumata 38/768 (4.9) 6/ 120 (5.0)
Saaks ravimit vaid siis kui R1 38/768 (4.9) 63/ 760 (8.3)
Ei saaks ravimit ei R1 ega R0 korral 6/ 130 (4.6) 63/ 760 (8.3)
Kokku 44 / 898 (4.9) 69 / 880 (7.8)
23
Näide Eesti postmenopausis naiste
hormoonasendusravi (HR) uuring naiste arv
kallel esines 5a jooksul luumurde / naisi kokku
HR Kontrollrühm
Oleks saanud ravimit R-st sõltumata 6/122 (5.0) 6/ 120 (5.0)
Saaks ravimit vaid siis kui R1
Ei saaks ravimit ei R1 ega R0 korral 6/ 130 (4.6) 6/ 127 (4.6)
Kokku 44 / 898 (4.9) 69 / 880 (7.8)
24
Näide Eesti postmenopausis naiste
hormoonasendusravi (HR) uuring naiste arv
kallel esines 5a jooksul luumurde / naisi kokku
HR Kontrollrühm
Oleks saanud ravimit R-st sõltumata 6/122 (5.0) 6/ 120 (5.0)
Saaks ravimit vaid siis kui R1 32/646 (5.0) 57/633 (9.0)
Ei saaks ravimit ei R1 ega R0 korral 6/ 130 (4.6) 6/ 127 (4.6)
Kokku 44 / 898 (4.9) 69 / 880 (7.8)
CACE - 0.04 (-4)
25
CACE vs ATT

• HR uuringus selgus, et
• CACE ATT - 0.04 (-4)
• Osutub, et ka matemaatiliselt on nii tuletatud
  CACE hinnang ekvivalentne eelnevalt tuletatud
  ATT hinnanguga!
• Sellest hoolimata tuleb silmas pidada, et
  eeldused ja seega ka tõlgendus sõltuvad sellest,
  kas hinnatavaks suuruseks on ATT või CACE.
• Analoogselt saab tuletada ka CACE ja ATT
  riskisuhte hinnangud ja jälle näidata, et nad on
  võrdsed.
• Šansisuhte hinnangud on aga erinevad!

26
Kokkuvõte

• Põhjuslikud seosed ei ole üheselt matemaatliselt
  defineeritavad
• Põhjuslikke mõjusid hinnates peaks küsima
• kas ja millise mõju hindamine on tegelikult huvi
  pakkuv?
• Kas ja milliseid eeldusi oleme nõus tegema
  konkreetse uuringu jooksul, et huvipakkuvad mõjud
  oleks hinnatavad?
• (Nt HR uuringus ei pruugi ei eeldus A ega B
  kehtida!)
• Hinnatud põhjuslike mõjude tõlgendus ja
  hinnangute valiidsus sõltuvad tehtud eeldustest
  ja nende paikapidavusest

27
Randomiseerimine looduse poolt Mendelian
randomization

• Vahel, kui randomiseeritud uuringut korraldada ei
  saa, võib abi olla geenidest!
• Näide teatud geneetiline mutatsioon takistab
  alkoholi lagundamist seedesüsteemi poolt.
  Teadlased on üsna veendunud, et seesama
  mutatsioon ei mõjuta otseselt südamehaigustesse
  haigestumist.
• Sisuliselt käitub see geen just samamoodi nagu
  randomiseerimine -- muud süstemaatilist erinevust
  selle geeniga ja ilma selleta inimeste hulgas,
  peale nende erineva alkoholitarbimise taseme.
• Uuringut, kus on kogutud sobivaid geeniandmeid,
  samuti andmeid ekspositsiooni ja väljundtunnuse
  kohta, saab analüüsida samamoodi kui tavalist
  randomiseeritud uuringut!

28
Kirjanduseviiteid

• Pearl, J., koduleht hulga põhjusliku analüüsi
  alase materjaliga http//bayes.cs.ucla.edu/jp_home
  .html
• (seotult ka tema raamatuga Causality)
• Sheehan, N., Didelez, V., jt. Mendelian
  Randomization and Causal Inference in
  Observational Epidemiology, PLoS Med. 2008
  August 5(8). http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti
  cles/PMC2522255/?toolpubmed