Minimal ovarian stimulation

1
MINIMAL-MILD OVARIAN STIMULASYON UYGULAMALARI
2.Üreme Endokrinolojisi ve Yardimci Üreme
Teknikleri ve 1.ÜREME TIBBI DERNEGI
KONGRESI Çesme-IZMIR
Prof. Dr. RECAI PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Kadin
Hastaliklari ve Dogum Anabilim Dali Baskani 2008
2
FSH/LH, GH,IGF1, EGF,IL1, NO
preovulatuar
antral
EXPONENTIAL FAZ -Gonadotropin dependent
FSH
erken antral
sekonder
FSH,GDF-9
Aktivin,
TONIK FAZ -Gonadotropin -unresponsive
primer
cGMP ?
primordial
FOLLICLE MOUNTAIN
3
TONIK FAZ
Selection follicles
Gougen A. End Rev.1996
4
Ovulation
LIFE HISTORY OF OVARIAN FOLLICLES
Atresia
INITIAL RECRUITMENT
CYCLIC RECRUITMENT
Class 7,8
Exhaustion of follicles
Maturation
Atretic
Class 5
Class 6
Antral
Class 1,2,3,4
Endowment maintenance
Secondary
Primary
(depletion)
(continuing initial recruitment)
Primordial
5
Gougen A. End Rev.1996
6

• Inhibin B
• Siklusun 5.gün pik yapar. FSH azalmasini, FSH
  windowunun kapanmasini saglar

5
Gougen A. End Rev.1996
inhibin B
Inhibin A
7
Neden Friendly IVF Protokolleri ?

• Konvansiyonel IVF
• Komplex, pahali
• Abdominal gerginlik
• Depresyon
• Stim. süresi uzun
• Kisa dönem komplikasyonlar (OHSS, çogul gebelik)
• Uzun dönem saglik sorunlari ile ilgili endiseler
  (artmis over ca riski??)

Fauser BCJM. Hum Reprod 1999
8
Neden Friendly IVF Protokolleri ?

• Konvansiyonel IVFde
• Ilk basarisiz IVF denemesinden sonra 25
• Iki basarisiz IVF denemesinden sonra 54 tedaviyi
  birakma orani var.

Klerk C.d. Hum Reprod 1999
9
Neden Friendly IVF Protokolleri ?

• Konvansiyonel IVF
• Çogul gebelik sikligi 26
• Çogul gebeliklere bagli preeklampsi, düsük dogum
  agirligi, erken dogum eylemi gibi komplikasyonlar
  daha fazla
• Çogul gebeliklere bagli emosyonel stress daha
  fazla

Klerk C.d. Hum Reprod 1999
10
GnRH ANTAGONISTLERI
11

Friendly IVF protokoller

• Dogal siklus
• Soft protokol
• Minimal stimulasyon
• Mild stimulasyon

12
Dogal siklus uygulamalar(Spontan siklus, natural
siklus, unstimule siklus)

• Poor responder olgularda spontan siklustaki tek
  dominant folikulün IVFde kullanilmasini amaçlar.
  
• Folikül 14 mm.Antagonist-hCG gününe kadar

Pelinck MJ et al.,2002
13
Dogal siklus

• Uygulama

Spontan siklusta folikül?14 mm ulastiginda hCG
gününe kadar antagonist Ile kombinasyon..
Ingerslew HS. Hum Reprod 2001
14
Dogal siklus uygulamalar

• Siklus basina gebelik oranlari 10.
• Çok yakin monitorizasyon ile bu oran 23lere
  kadar çikarilabilmis ancak çok yakin
  monitorizasyondan kaynaklanan hasta uyumu ve
  maliyet artisi dogal siklus uygulamalarinin
  friendly IVF uygulamalari olup olmadigi
  konusunda tartismalar dogurmustur.
• Seibel
  1995
• 
  Ingerslew HS 2001
• Pelinck
  MJ.2007

15
Dogal siklus uygulamalar

• Avantajlari çogul gebelik ve OHSS riskinin 0
  olmasidir.
• Siklus iptal oranlari 28.9 (Prematür LH piki ve
  spontan ovulasyona bagli)

Ingerslew HS et al.,2001
16
Dogal siklus uygulamalar

• 1800 dogal siklus IVF uygulamasinda
• Siklus basina gebelik oranlari 7.2 ?
• ET basina gebelik oranlari 15.8 ?

Pelinck MJ Hum Reprod 2007
17
Soft protokol uygulamalari

• CC HMG Antagonist
• CC recFSH Antagonist

18
Soft protokol

• Uygulama

CC rec FSH ya da HMG (3,5,7 veya 4,6,8
veya CCden sonra
folikül?14 mm, ulastiginda hCG gününe kadar
antagonist
Engel JB. Hum Reprod 2002
19
Soft protokolCC Ant/ HMG-recFSH Antagonist

• 107 IVF hastasi
• Klomifen (CC)(2-7/g)
• HMG
• recFSH

6.günden itibaren 0.25 mg/gün antagonist..
Engel JB. Hum Reprod 2002
20
CC Ant/ HMG-recFSH Antagonist
Engel JB. Hum Reprod 2002
21
Soft protokolCC Ant/ HMG-recFSH Antagonist

• Total gebelik oranlari
• Metafaz II oosit sayilari
• Transfer edilen embryo sayilari 4 grup arasinda
  benzer.
• Prematür LH surge 21 (LHgt10 IU/L , Pggt1 ng/ml)

Sonuç CC ve gonadotropin kullanimi yararli
olmakla birlikte CC kullanilan sikluslarda
prematur LH piki açisindan antagonist 0.5 mg/gün
önerilmektedir.
Engel JB. Hum Reprod 2002
22
Friendly IVFCC HMG- CCrecFSH/tek doz
antagonist

• CChMG/ant
  CCrecFSH/ant
• Gonadotropin dozu 19.8 /- 8.7
  17.0 /- 8.9
• Stimulasyon günü 6.5 /- 2.0
  5.8 /- 1.9
• Prematür LH 0
  0
• Take-home () 30
  30

Engel JB.Reprod Biomed Online. 2003
23
Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu

• 40 IVF siklus-male faktör
• CC 100 mg/gün.
• hMG 150 IU/gün (4-6-8)
• Antagonist 2.5 mg / the leading follicle 14
  mm. Kalan 0.5 mg, daha
• sonra gerekirse kullanilmis..
• Sonuçlar
• Prematür LH yok.
• Gebelik orani 40
• Devam eden gebelik 35
• Yorum CC hMG antagonist, male faktör
  olgularda daha ekonomik ve etkili bir protokoldür.

Hwang et al.Hum Reprod. 2003
24
Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu

• Antagonist ile CChMG kombinasyonunun oosit
  kalitesi ve endometrium üzerine olan etkileri
  degerlendirilmis. 120 male faktör infertil olguda
  CC/hMG/antagonist and long protokol kiyaslanmis.
• Sonuçlar
• Antagonist grubunda elde edilen oosit sayisi
  daha az. 11.1 /- 4.0 vs. 17.3 /- 5.8, p lt
  0.001) Metafaz II, metafaz I
• Antagonist grupta, serum estradiol düzeyi
  daha düsük (2600.58 /- 1189.11 vs. 3293.46 /-
  1221.49 pg/ml, p 0.006),
• Endometrial kalinlik benzer.
• The implantasyon orani benzer(19.2 vs.
  17.7)
• Gebelik orani benzer (41.7 vs. 40.0).
• Yorum CC hMG Antagonist protokolün oosit
  ve endometrium üzerine olan etkileri long
  protokole benzerdir.

Lin Yh.Gynecol Endocrinol. 2006
25
Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu-High
Responder Olgularda-

• Bir önceki siklusta gebe kalamayan ya da OHSS
  nedeni ile coasting uygulanan 50 hasta seçilmis.
• CC 100 mg/gün (2-7/g).
• hMG 150 IU/gün (4-6-8)/0.25 mg/gün antagonist
• Pik serum estradiol, coasting ihtiyaci ve süresi,
  OHSS sikligi karsilastirilmis.
• Coasting ihtiyaci 8.
• OHSS sikligi CC/hMG/Antagonist kombinasyonunda
  daha düsük.
• Yorum High responder olgularda
  CC/hMG/Antagonist kombinasyonu alternatif
  olabilir.

Lin YH.J Assist Reprod Genet. 2007
26
Soft protokol

• Birbirlerine ekonomik üstünlükleri olmadigi gibi
  antagonist tek ya da multipl doz protokollerinin
  de sonuçlari aynidir.

27
Minimal ovarian stimulasyon (Modifiye natural
siklus)

• Folikül14 mm, antagonist gonadotropin.hCG
  gününe kadar..

• Pelinck MJ et al.,2006

28
Minimal ovarian siklus

• Uygulama

Folikül? 14 mm ulastiginda RecFSH, HMG 100-150
IU/gün antagonist ile birlikte hCG gününe Kadar
uygulanir..

• Pelinck MJ. Hum Reprod 2006

29
Minimal ovarian stimulasyon

• Toplam 336 IVF hastasi
• 884 siklus
• Ongoing pregnancy rate/cycle 8.3
• Cumulative pregnancy rate 20.8
• Pelinck MJ. Hum Reprod
  2006

30
Minimal ovarian stimulasyon

• Tubal faktör
• Endometriozis
• Servikal faktör
• Unexplained infertilite
• Arasinda sonuçlar açisindan fark yok
• Pelinck
  MJ. Hum Reprod 2006

31
Minimal ovarian stimulasyon

• Çalismalarin çogunda oosit sayisinin azligi ya da
  male faktör gibi nedenler ile ICSI uygulanmistir.
  Konv. IVF uygulanan bir pilot çalismada ise
  oranlar
• Ongoing PR/cycle
• Tubal faktör 14
• Unexplained 14.3
• Male faktör 10.7 Pelinck MJ. Hum Reprod
  2005

32
Minimal ovarian stimulasyon

• Stimulasyon süresi kisa
• Maliyeti tartisiliyor !!
• Çogul gebelik ve OHSS riski az
• Friendly protokol
• Poor responder olgularda oosit sayisi az oldugu
  için bu olgularda alternatif olabilir.
• Pelinck
  MJ. Hum Reprod 2005

33

• Mild stimulasyon

34
Mild stimulasyon protokolu
Baart EB. Fauser BCJM , Hum Reprod 2007
35
Long agonist-day 2 ve 5 FSH ile antagonist
kiyaslamasi

• Grup A Long Agonist
• Grup B Day 2 FSH/antagonist
• Grup C Day 5 FSH/antagonist
• Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End
  Metab 2003

36
Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003
37
Long agonist-day 2/ 5 FSH antagonist(mild)
kiyaslamasi Grup A
Grup B Grup CStim. Süresi/gün 11
9 8 Total doz
1650 1350 1200 Oosit
elde edilmesi 84 73 63
Kaliteli embr. Orani 29 37
61
Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003
38

agonist day 2
FSHAnt day 5 FSHAnt Hasta sayisi
45 48
49 gt10 mm fol.
10 8
8 gt15 mm
fol 5
5 4
Tot. oosit 9
8
7 Tot. Embriyo 4
4
3 Tot. Fertil.()
50 54
68 Geb.orani()
22 20
20 Devam eden geb. Orani()
18 17
16
Long agonist-day 2/ 5 FSH antagonist(mild)
kiyaslamasi
Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab
2003
39
Along protokol
Bday 2 FSH stim.

• CMild stim

C Mild stim.
Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003
40
Long agonist-day 2 ve 5 FSH ile antagonist
kiyaslamasi

• Yorum Agonist-long protokol uygulamalarinda az
  oosit elde edilmesi kötü prognozu gösterirken
  mild stimulasyonda relatif olarak daha az olan
  oosit sayisi kohortun en iyi foliküllerinden
  seçildigi için iyi prognoz olarak kabul
  edilebilir.
• Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin
  End Metab 2003

41
Mild-Konvansiyonal IVF kiyaslamalari

• Mild
  Konvansiyonal
• Tedavi süresi 2 hafta 4 hafta
• Yan etki Çok az Çok
  fazla
• Elde edilen oosit Az Fazla
• Gebelik orani/siklus 18 30
• Gebelik orani/ET 40 40
  

Hojgaard A. Hum Reprod 2001
42
Mild-Konvansiyonel IVF kiyaslamalari

• Mild
  Konvansiyonal
• Siklus iptal oranlari 40 20
• Mild stim.da siklus iptal oranlari neden yüksek
• Spontan ovulasyon ?(14)
• Fertilizasyon failure orani ? 21

Hojgaard A. Hum Reprod 2001
43
Mild stimulasyon

• Siklus basina gebelik oranlari konvansiyonel
  IVFe göre düsük. Ancak kriyopreserve embryo
  transferleri dahil edildiginde toplam gebelik
  oranlari benzer.

Thuri et al. Hum Reprod 2004
44
Mild ovarian stimulasyon psikolojik etki

• Downregulasyon yapilmadigi için
• Depresyon
• Bas agrisi
• Sirt ve kas agrilari mild stimulasyonda daha
  düsük
• Klerk C. Hum Reprod
  2006

45
Mild stimulasyonda prediktif faktörler

• 38 yas alti, BMI18- 28, 174 IVF hastasi
• 5.gün 150 IU FSH baslanmis
• Bir ya da 2 folikül gelisenlerde siklus iptal
  edilmis.

Verberg et al. Hum Reprod 2007
46
Mild stimulasyonda prediktif faktörler

• Yeterli yanit veren 135 hasta, yetersiz yanit
  veren 30 hastanin sonuçlari kiyaslandiginda
• Yeterli
  Yetersiz
• Total FSH dozu 1200
  800
• Stim. Süresi 5.5
  8.0
• Antagonist uyg.gün 1.4
  3.7

Verberg et al. Hum Reprod 2007
47
Mild stimulasyonda prediktif faktörler

• Siklus iptalini predikte eden faktörler
• Ovarian yaslanma (3 folikül lt12mm)
• BMI (27gt)

Verberg et al. Hum Reprod 2007
48
Mild ovarian stimulasyon aneuploidy orani

• 38 yas alti toplam 67 hasta
• Grup mild stim. GnRH ant
• Grup Long protokol

E.B.Baart. Fauser BCJM, Hum Reprod 2007
49
Mild ovarian stimulasyon aneuploidy rate
Grup 1

Grup 2 Oosit
459?
484 Embriyo
260?
271

• Normal morfolojili embryo orani mild stim.
  grubunda konv. IVFe göre daha yüksek
• E.B.Baart, Fauser
  CJM. Hum Reprod 2007

39e 28
50
Mild Stim./Konv. IVFCost-efectivity

• 404 IVF hastasi
• Mild stim. 12 ayda ort.siklus sayisi daha fazla
  olmasina ragmen maliyet konv. IVFe göre daha
  düsük.
• 
  Polinder et al.,Hum Reprod 2008

51
Mild stimulasyon-Avantajlari-

• Stim. süresi daha kisa
• Gonadotropin mik.az
• Kisa dönem komplikasyonlar düsük
• Uzun dönem saglik sorunlari ile ilgili endiseler
  az
• Maliyeti düsük
• 
  Polinder et al.,Hum Reprod 2008

52
Mild stimulasyon-Dezavantajlari-

• Elde edilen oosit sayisi ?
• Kriyopreservasyon için embriyo ?

Polinder et al.,Hum Reprod 2008
53
Tam bilinmeyenler!!

• Toplam canli dogum oranlari
• Oosit ve fertilizasyon oranlari
• Embriyo kalitesi
• Endometrial reseptivity
• Luteal destek gereksinimi

Polinder et al.,Hum Reprod 2008
54
Sonuç

• Mild stimulasyonda
• Oosit ve fertilizasyon oranlari
• Embriyo kalitesi
• Endometrial reseptivity
• gibi konularin açikliga kavusturulabilmesi
  için kapsamli çalismalara ihtiyaç vardir