Pr

1
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2
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3
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4
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5
Rappel sur la structure ganglionnaire normale
Capsule
Région sous-capsulaire
Follicules primaires
Follicules secondaires
corticale Medullaire
Centrocytes
Centroblates
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
DEFINITION La maladie de Hodgkin est une forme de
cancer du système lymphatique. Elle est
anatomo-pathologique Lymphome malin qui se
distingue des autres lymphomes appelés
non-hodgkiniens (LNH) par la présence de grandes
cellules à noyau polylobés et multinucléolés (les
cellules de Sternberg ou cellules de
Reed-Sternberg).
9
HISTORIQUE Description clinique en 1832 par
Thomas Hodgkin qui l'a reconnu comme étant une
atteinte primitivement ganglionnaire par
opposition aux atteintes ganglionnaires
secondaires aux infections ou aux cancers. Les
descriptions anatomo-pathologiques datent de 40
ans plus tard (Langhans puis Sternberg et
Reed). La maladie de Hodgkin est actuellement
incluse dans la classification des syndromes
lymphoprolifératifs. Ceci explique la tendance
actuelle à l'appeler lymphome de Hodgkin.
10
EPIDEMIOLOGIE Incidence - Aux USA 41000
nouveaux cas de LNH par an, 7400 nouveaux cas de
MH par an - Environ 3 nouveaux cas de MH par an
pour 100 000 habitants. - Larges variations
géographiques (0,5 à 4 pour 100 000) - Diminution
progressive de l'incidence (- 12 aux USA entre
1973 et 1991) - Prédominance masculine (ratio de
1,4 1) - Quelques cas familiaux
11
Distribution bimodale en fonction de l'âge - Age
médian 27 ans - Pic pour adolescents et adultes
jeunes (15 à 35 ans) - Pic pour sujets plus âgés
(gt 50 ans) - Cette distribution bimodale tend à
s'estomper progressivement
12
Facteurs de risque associés Facteur infectieux -
EBV (Virus d'Epstein-Barr) Des antécédents de
mononucléose infectieuse augmentent le risque
d'apparition de 2 à 13 fois. Le génome d'EBV est
retrouvé dans 20 à 80 des cellules de Sternberg
avec une fréquence maximale pour les sujets
jeunes, les sous-types à cellularité mixte et les
cas familiaux. La relation de cause à effet entre
EBV et MH reste cependant encore difficile à
affirmer formellement. - HHV-6 (Human
Herpesvirus-6) Ce virus a été isolé
initialement chez des patients immunodéprimés ou
atteints de syndrome lymphoprolifératif. Il est
par ailleurs responsable de l'exanthème subit. La
relation de cause à effet est incertaine. - VIH
(Virus de l'Immunodéficience Humaine) Le risque
de MH est majoré de 5 à 8 fois chez les sujets
positifs pour le VIH. Au cours du sida,
l'incidence des LNH est supérieure à celle des MH
13
Facteurs environnementaux Quelques hypothèses
mais aucun argument formel Prédisposition
génétique Les facteurs génétiques existent
certainement mais sont insuffisants isolément -
Existence de cas familiaux (environ 1 des cas
) - Risque nettement augmenté mais néanmoins très
inconstant (lt 5 ) pour les jumeaux homozygotes
14

• Les progrès thérapeutiques sont les plus anciens
  
• en 1832 décrite à Londres par Thomas Hodgkin
• gt maladie spontanément mortelle.
• ?en 2006
• gt 90 guérison formes localisées.
• gt 50 guérison formes disséminées.

15
I - HISTOPATHOLOGIE
1) Définition Destruction partielle ou totale
de larchitecture normale du ganglion ? par
une prolifération de cellules tumorales de type
Reed-Sternberg volumineuses cellules à noyaux
irréguliers bi ou multilobés, à cytoplasme
abondant avec un ou plusieurs nucléoles ( CD30)
avec parfois un aspect en miroir 2 lobes
nucléolés se faisant face ? des réactions
tissulaires qui permettent de définir plusieurs
types histologiques ? hyperplasie lymphoïde
majoritairement T (CD4) et B avec plasmocytes ?
granulome avec des éosinophiles ? sclérose.
16
2) 4 variétés histologiques de Hodgkin
Classification Lukes-Rye.

• type 1 prédominance lymphocytaire (5)
• type 2 sclérosante nodulaire (60)
• larges lames de collagène
• découpant le parenchyme ggl en nodules.
• type 3 cellularité mixte (30).
• type 4 déplétion lymphoïde (5).
• ? Valeur pronostique de cette classification

• Origine de la cellule Reed-Sternberg
• origine B
• ? pas pathognomonique
• maladies inflammatoires (PR), MNI, carcinomes
  étastatiques.

17
ASPECTS CLINIQUES Histoire naturelle L'atteinte
initialement ganglionnaire unifocale se propage
par voie lymphatique aux territoires adjacents
avant de disséminer éventuellement par voie
hématogène à des organes non lymphoïdes. Par
ordre de fréquence, l'atteinte anatomique
primitive est d'abord intrathoracique puis
cervicale puis inguino-crurale puis lombaire ou
axillaire. A partir des territoires
intrathoraciques ou cervicaux, l'extension se
fait vers les creux sus -claviculaires et les
aisselles à partir des territoires
sous-diaphragmatiques, elle se fait vers les
creux sus-claviculaires principalement gauche en
respectant habituellement le médiastin. A partir
d'un creux axillaire l'extension se fait vers le
creux sus-claviculaire homolatéral. Les lésions
viscérales peuvent résulter d'une dissémination
hématogène mais aussi d'une extension par
contiguïté à partir d'une zone ganglionnaire.
Selon le mécanisme d'extension viscérale, le
pronostic en est fondamentalement différent (ceci
explique les classification en stade IE ou IIE si
l'atteinte résulte d'un envahissement de
contiguïté).
18
Mode de découverte L'un des aspects les plus
fréquents est la découverte d'une adénopathie
chez un adulte jeune lors d'un examen médical
systématique ou par le patient lui-même. La
localisation ganglionnaire la plus fréquente est
alors cervicale ou sus-claviculaire, moins
souvent axillaire et rarement inguinale. La
découverte d'une masse médiastinale antérieure
sur un thorax de routine n'est pas
inhabituelle. Le deuxième mode de révélation
fréquent est l'apparition de symptômes dont aucun
n'est spécifique mais dont la persistance ou leur
association doit faire évoquer cette hypothèse
diagnostique - asthénie - fièvre surtout
vespérale, quelquefois entrecoupée de quelques
jours d'apyrexie - hypersudation nocturne - perte
de poids (gt 10 du poids dans les 6 derniers
mois) - prurit qui peut précéder les autres
signes de plusieurs semaines
19
découverte sur la radio du thorax dans le cadre
de la médecine scolairedune hypertrophie
médiastinale ? opacité polycyclique,
asymétique. ? siège médiastin antéro-supérieur. ?
non compressive
20
LE DIAGNOSTIC DE CERTITUDE est histologique
dun ganglion superficiel ou profond par abord
médiastinal par thoraco-laparotomie ou la BOM

• Classification en 4 stades (Lukes-Rye).
• La ponction ne remplacera jamais la biopsie.

21
BILAN DEXTENSION

• But faire linventaire
• des territoires atteints
• des signes généraux
• du performans status du patient.
• doù découlent pronostic et indications
  thérapeutiques.

22
Examen clinique L'examen clinique mettra en
évidence certaines les localisations de la
maladie. Les ganglions lymphatiques restent le
site privilégié de l'atteinte. Les adénopathies
sont plutôt fermes et peuvent être volumineuses,
devenant confluentes et formant de grosses masses
tumorales. Les principales aires concernées sont
le cou, les creux axillaires, le médiastin
antérieur et la région lombo-aortique. La rate
est souvent envahie (environ 40 des
cas). L'atteinte médiastinale peut mener à un
syndrome cave supérieur. L'extension peut se
faire vers la plèvre, le péricarde, le poumon et
la paroi thoracique. Rate, poumon, moelle
osseuse, foie et os sont les sites
extra-ganglionnaires les plus fréquemment envahis.
23
BILAN PARACLINIQUE biologie - Hémogramme
souvent normal, mais sont possibles
hyperleucocytose, anémie, hyperplaquettose,
éosinophilie, lymphopénie. Les cytopénies sont
rares et sont le plus souvent consécutives à un
envahissement médullaire sévère ou plus rarement
à des atteintes auto-immunes. - Bilan biologique
standard incluant un bilan hépatique et rénal
ainsi que le dosage de l'albumine (dont la baisse
semble être un facteur pronostic défavorable),
tests hépatiques. - Recherche d'un éventuel
syndrome inflammatoire (VS augmentée,
hyperleucocytose, hyperplaquettose, CRP,
hyperfibrinogénémie, hyper, a2globulinémie,
baisse du fer sérique) - Dosage des LDH dont
l'augmentation, plus rare que dans les LNH, est
le témoin d'une grande évolutivité. - Une
augmentation des phosphatases alcalines oriente
si elle est importante vers une atteinte
hépatique - Envahissement de la moelle osseuse
(rare en phase initiale de la maladie) à -
Sérologie HIV
24

• Imagerie
• - L'exploration du thorax et de l'abdomen par
  radiographie thoracique standard et scanner
  thoraco-abdominal et pet-scan est réalisée quelle
  que soit la présentation clinique initiale
• - L'échographie abdominale peut être utile
  notamment pour un suivi rapproché ou en cas de
  lésions nodulaires hépatiques. Sa sensibilité est
  cependant inférieure à celle du scanner pour les
  adénopathies abdominales et l'échographie ne
  dispense donc pas du scanner.
• - L'échographie cervicale est une méthode simple
  et fiable pour la mesure et le précis des
  adénopathies à l'étage cervical. Le scanner
  cervical est également un bon examen pour bien
  apprécier l'atteinte ganglionnaire cervicale. Un
  examen ORL spécialisé s'impose lorsque existent
  des localisations cervicales hautes ou spinales.
• Histologie
• rechercher par biopsie (non systématique de nos
  jour pour les Stades précoces si le pet-scan est
  négatif)

25
Autres investigations Elles découlent du tableau
clinique - Scintigraphie osseuse si point
d'appel clinique - Biopsie hépatique si point
d'appel clinique ou biologique - Endoscopies
digestives et ponction lombaire ne sont pas
utiles (rareté de telles localisations)
26
4) Classification Ann Arbor (1971)

• A absence / B présence de signe(s) clinique(s)
• A absence / b présence de signe(s)
  biologique(s)
• I 1 seul groupe ganglionnaire

II
pls groupes ganglionnaires du même côté du
diaphragme
III
pls groupes ganglionnaires des 2 côtés du
diaphragme
IV
atteinte viscérale (MO comprise)
27
Selon une base de données internationale portant
sur 14 000 patients, la répartition est la
suivante - Stade I 21 - Stade II 43 , -
Stade III 23 - Stade IV 13 . Les symptômes
B sont plus fréquents dans les stades avancés 8
dans les stades I, 23 dans les stades II, 37
dans les stades III, 68 dans les stades IV
(sur 2421 malades de Stanford).
28
Les principaux facteurs de bons pronostiques
pour les formes localisées (stade I ou
II) (EORTC) Age lt50 ans, VSlt50 si A ou lt30 si
signes B, Moins de 4 aires ganglionnaires
atteintes, Rapport médiastin thorax à hauteur de
T5 lt0,35 (radiographie pulmonaire gt au TDM).
(GHS German Hodgkin Study Group) VSlt50 si A
ou lt30 si signes B, Moins de 3 aires
ganglionnaires atteintes, Rapport médiastin
thorax à hauteur de T5 lt0,33 (radiographie
pulmonaire gt au TDM, notion de site bulky).
Absence datteinte extra-ganglionnaire. .
29
Les principaux facteurs de mauvais pronostiques
pour les formes localisées (stade III ou
IV) (Hasenclever) Age gt45 ans, Sexe M,
Stade IV, Hémoglobine lt10,5 g/dl, Albumine lt40
g/l, Lymphocytes lt600/mm3 ou 8, GBgt15000/mm3
30
EVOLUTION

• autrefois mortelle après plus poussées (6-18
  mois).
• actuellement sous traitement
• ? 95 I-II gt guérison
• ? 5 résistance gt changement de protocole
• surinfections fréquentes
• ? varicelle, zona, mycose, bacilloses.
• prix de la guérison
• ? fertilité / fécondité
• ? LA secondaires et tumeurs solides
• sein , poumon, thyroïde, tissus mous
• ? Pathologies cardiaques tardives

31
LES MOYENS THERAPEUTIQUES La polychimiothérapie Le
protocole MOPP associant mechloréthamine
(Caryolysine), Oncovin, procarbazine (Natulan) et
prednisone date de 1964. Administré de façon
cyclique sur 6 mois, il a permis des taux de
rémissions complète de 80 . La toxicité
importante (hématotoxicité, intolérance
digestive, stérilité et risque leucémogène) a
fait rechercher des alternatives COPP
(remplacement de la Caryolysine par du
cyclophosphamide (Endoxan), ABVD (Adriamycine,
bléomycine, Velbé, Déticène), alternance MOPP et
ABVD ou hybride MOPP/ABV. Les résultats obtenus
avec l'ABVD sont égaux ou supérieurs à ceux du
MOPP avec une moindre toxicité à long terme. De
fait les standards actuels sont l'ABVD,
l'alternance MOPPABVD ou l'hybride MOPP/ABV. Le
MOPP exclusif est déconseillé. Des protocoles
plus intenses, allant jusqu'à des
conditionnements lourds avec autogreffe de moelle
osseuse, ont été proposés pour les formes de
mauvais pronostic et les rechutes.
32
La radiothérapie Historiquement la radiothérapie
a été utilisée dès 1902 mais les rechutes étaient
nombreuses dans les territoires irradiés et
adjacents. Les progrès sont venus de la mise en
oeuvre d'irradiations segmentaires traitants en
même temps toutes les aires soit au-dessus soit
au dessous du diaphragme. En sus-diaphragmatique,
l'irradiation en mantelet inclut dans sa forme
complète les deux régions cervico-sus-claviculaire
s, les deux régions axillaires, le médiastin et
les hiles pulmonaires. Le mantelet peut être
modulé extension à l'anneau de Waldeyer
(atteinte rare dans la MH), suppression du
médiastin, inclusion d'un volume pulmonaire
adjacent en cas d'envahissement du poumon par
contiguïté, protection partielle du médiastin
inférieur (cœur et péricarde), ... En
sous-diaphragmatique, l'irradiation dite en Y
renversé vise la région lombaire, les chaînes
iliaques et inguinales. Il est habituel d'y
associer une barre splénique concernant la rate
et le hile splénique. L'irradiation peut être
limitée à la barre verticale du Y et à la loge
splénique, épargnant ainsi les ovaires et la
moelle hématopoïétique du bassin.
33
(No Transcript)
34
Formes localisées de bon pronostic (0 facteurs
sur 4) 3C ABVD et IFRT 20 Gys si pas de
facteurs de risque du GHS. Formes localisées de
mauvais pronostic (1 facteur ou plus) 4C ABVD
et IFRT cible 30 à 36 Gys si ganglions
significatifs. Formes étendues de bon pronostic
(0 à 3 facteurs) 6 à 8C ABVD si PET-SCAN
négatif à 4C. Formes étendues de mauvais
pronostic (3 facteurs ou plus) BEACOPP (4
cycles renforcés puis 4 cycles standards) avec
adaptation posologique de la corticothérapie (7j
au lieu de 15). Patients âgés (gt 75 ans) on
proposera préférentiellement soit le schéma
COP-ABV soit le protocole EBVP moins toxiques que
lABVD (voir section protocoles).
35
Evaluation de la réponse au traitement et
surveillance L'obtention d'une rémission complète
est l'objectif thérapeutique. La réponse au
traitement sera évaluée sur les données cliniques
l'imagerie (pet-scan ). Après arrêt
thérapeutique la surveillance ultérieure se fera
tous les 3 mois pendant 2 ans, 6 mois pendant 5
ans, puis tous les ans compte tenu de
complications tardives possibles.
36
Complications du traitement Aux effets classiques
immédiat de la chimiothérapie et de la
radiothérapie s'ajoutent des complications
tardives - Infections il persiste une
lymphopénie durant plusieurs années (en
particulier après irradiation des aires
ganglionnaires) associée à une baisse des
fonctions des lymphocytes restant. Une éventuelle
splénectomie (ou l'irradiation splénique) est
également un grand facteur de risque infectieux
(pneumocoque en particulier imposant une
vaccination systématique avant l'intervention). -
Insuffisance thyroïdienne d'installation
progressive, elle est extrêmement fréquente après
irradiation cervicale (incidence cumulée de 50
à 20 ans dans la série de Stanford). Sa recherche
doit être systématique par un dosage de la TSH,
une à deux fois par an.
37
Complications cardio-vasculaires tardives
péricardite post-radique insuffisance
coronarienne pouvant aller jusqu'à un infarctus
du myocarde (incidence cumulée d'IDM de 5 à 15
ans) après radiothérapie médiastinale (action
favorisante de l'athérosclérose par la
radiothérapie) myocardiopathie toxique à
l'adriamycine rare dans la MH car les doses
cumulées restent habituellement modérées.
38
Cancers secondaires le taux d'incidence
cumulée de leucémies et myélodysplasies
secondaires peut atteindre 10 à 10 ans dans
certaines séries. Il est plus élevé pour les
patients traités par chimiothérapie seule ou par
association chimiothérapie radiothérapie que
pour les patients traités par radiothérapie
seule. Le risque est dépendant des doses de
chimiothérapie administrées et des agents
utilisés. Des lymphomes non hodgkiniens et
d'autres cancers secondaires (pour lesquels la
radiothérapie est certainement en cause sein,
thyroïde, os, mélanome, poumon, ...) ont été
observés avec une fréquence accrue.
39
Troubles de la croissance consécutifs à une
radiothérapie dans le jeune âge, ils peuvent être
responsables de séquelles importantes (cyphose,
thorax étroit, ...) - Stérilité les
conséquences sur la fonction reproductrice
dépendent de l'âge, du sexe, de l'état
pubertaire, des cytostatiques et des doses
utilisés. Plus de quatre cycles de MOPP
administrés avant la puberté entraînent de façon
constante une stérilité chez le garçon. Le risque
lié à la chimio est moindre chez la femme. La
radiothérapie pelvienne augmente le risque en
particulier chez la femme. Une congélation de
sperme doit être proposé aux adolescents et
adultes jeunes. Le rôle protecteur des analogues
de la LHRH chez la femme est encore
controversé. - fibrose pulmonaire secondaire à
la radiothérapie elle reste limité au champ
d'irradiation. Elle apparaît 1 à 6 mois après la
radiothérapie et peut être symptomatique (fièvre,
toux, dyspnée).
40
EDUCATION des PATIENTS
41
LYMPHOMES NON-HODGKINIENS
42
DEFINITION Les lymphomes non hodgkiniens (LNH)
représentent un groupe hétérogène de
proliférations malignes du système lymphoïde dont
le point de départ est extramédullaire. Cette
hétérogénéité se traduit par des présentations
cliniques, anatomopathologiques, immunologiques
et cytogénétiques variées et, de ce fait, par un
pronostic très différent d'une forme à
l'autre. Les lymphomes font partie des syndromes
lymphoprolifératifs au même titre que la leucémie
lymphocytaire chronique, la leucémie
lymphoblastique aiguë, le myélome multiple et la
maladie de Hodgkin
43
EPIDEMIOLOGIE Incidence - augmente de façon
régulière avec l'âge - est plus fréquente chez
l'homme que chez la femme (sexe ratio d'environ
21) - chez l'enfant les LNH représentent 10 de
l'ensemble des cancers et se situent ainsi en
3ème place derrière les leucémies aiguës et les
tumeurs cérébrales. - les LNH les plus agressifs
se rencontrent davantage chez l'enfant et
l'adulte jeune. - en France, le nombre de
nouveaux cas de LNH est estimé entre 3000 et 8000
par an. - l'augmentation de l'incidence constatée
depuis quelques années (X2 en 20 ans) n'est
expliquée que partiellement par l'association de
certains lymphomes à des états d'immunosuppression
sévères (SIDA et transplantation d'organe).
44

• Facteurs de risque associés
• Facteurs infectieux
• Virus d'Epstein-Barr (EBV) Le virus est
  retrouvé dans 95 des lymphomes de Burkitt
  endémiques africains et dans 15 des formes non
  endémiques. Il est également associé aux LNH des
  immunodéprimés (présence dans 50 à 70 des
  lymphomes après transplantation d'organe ou au
  cours du SIDA). Les LNH liés à l'EBV sont le plus
  souvent des lymphomes B. Il peut être détecté
  dans le tissu tumoral par immunomarquage par
  l'anticorps anti LMP-1 (antigène de latence
  membranaire de l'EBV) ou l'anticorps anti-EBNA-2
  (antigène nucléaire de l'EBV).
• - HTLV-1 (Human T lymphoma/leukemia virus) Le
  HTLV-1 est associé à la leucémie/lymphome de
  l'adulte à cellules T survenant avec prédilection
  dans le sudouest du Japon, aux Caraïbes, en
  Afrique noire et en Amérique Centrale. Un à 5
  des sujets séropositifs pour le HLTV-1
  développent une leucémie/lymphome de l'adulte à
  cellules T
• - VIH (virus de l'immunodéficience humaine)
  L'incidence des LNH est augmentée chez les sujets
  VIH . Le déficit de l'immunité à médiation
  cellulaire réduit les capacités
  d'immunosurveillance des cellules infectées par
  l'EBV ce qui favorise l'apparition de
  lymphoproliférations.

45
- Hépatite C Les hépatites chroniques à virus C
peuvent se compliquer de cryoglobulinémie et de
lymphomes B de faible malignité. Une association
avec des lymphomes primitifs du foie a également
été suggérée. - HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le
HHV-6 est un virus lymphotrope. Il a été isolé
chez des patients porteurs de lymphoproliférations
variées mais la relation de cause à effet reste
incertaine. - HHV-8 (Human Herpes Virus 8)
Certains lymphomes de présentation clinique très
particulière (atteintes des séreuses) ont été
associés au HHV-8, le plus souvent au cours du
SIDA. Il s'agit probablement d'une co-infection
avec l'EBV et le mécanisme reste inconnu. Le
HHV-8, encore appelé KSHV (Kaposi
sarcoma-associated herpes virus) est également
associé au sarcome de Kaposi. - Helicobacter
pylori Le lien entre Helicobacter pylori et
lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated
lymphoid tissue) est maintenant établi au même
titre qu'avec la maladie ulcéreuse. La bactérie
est détectée dans 90 des cas de lymphome
gastrique du MALT sur coupes tissulaires. En
l'absence d'envahissement ganglionnaire,
l'antibiothérapie plus oméprazole (inhibiteur de
pompe à proton) peut faire régresser le lymphome.
46
Facteurs immunologiques Les déficits immunitaires
congénitaux ou acquis s'accompagnent d'une
incidence accrue de lymphomes - Déficits
congénitaux ataxie-télangiectasie, syndrome de
Wiskott-Aldrich. - Déficits acquis SIDA
incidence des lymphomes estimée à 5 à 10 des
cas de SIDA. Cette incidence augmente avec la
prolongation de la survie. Les lymphomes du SIDA
sont caractérisés par leur phénotype B, leur
agressivité clinique (les types histologiques les
plus fréquents sont les lymphomes de Burkitt et
les lymphomes diffus à grandes cellules), leurs
localisations extra-ganglionnaires (grande
fréquence des lymphomes primitifs du cerveau,
atteintes digestives et médullaires).
L'apparition d'un lymphome chez un sujet
séropositif pour le virus de l'immunodéficience
humaine fait passer le patient au stade de
SIDA. Transplantations d'organe incidence
maximale dans les transplantations cœur-poumon et
lorsque sont utilisés des protocoles
d'immunosuppression forte comme ceux incluant les
anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires.
47
- Maladies dysimmunitaires Certaines
s'accompagnent d'une incidence plus élevée de LNH
Syndrome de Gougerot-Sjögren incidence 40
fois gt à la normale (lymphome à cellules B).
Thyroïdite de Hashimoto principal terrain de
survenue des lymphomes thyroïdiens.
Polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux
disséminé, sclérodermie, sarcoïdose et maladie
coeliaque sont également associés à un risque
accru de LNH. Toxiques de l'environnement Des
toxiques de l'environnement ont été accusés de
favoriser le développement de LNH benzène,
solvants organiques, dioxine, herbicides
contenant des acides phénoxyacétiques. Le
relation de cause à effet est cependant difficile
à affirmer de façon formelle.
48
ANATOMIE PATHOLOGIQUE Histologie La
classification actuelle des hémopathies
lymphoïdes appelée WHO (World Health Organisation
OMS Organisation Mondiale de la Santé) a été
proposée en 1994 et complétée en 1997 (Tableau
I). Cette classification est très complexe mais
discrimine bien les différentes entités. Elle
sépare totalement les syndromes
lymphoprolifératifs selon leur phénotype
immunologique B ou T et inclut l'ensemble des
syndromes lymphoprolifératifs dont plusieurs
n'étaient pas pris en compte dans les
classifications précédentes (leucémies de la
lignée lymphocytaire, leucémie à
tricholeucocytes, myélome, maladie de Hodgkin).
Elle a également le mérite d'individualiser
clairement certaines entités fréquentes mais non
prises en compte antérieurement exemple
lymphome du manteau, lymphomes du MALT
(mucosaassociated lymphoid tissue). Cette
classification repose sur la morphologie mais
aussi sur l'immunophénotypage, la cytogénétique
et la biologie moléculaire.
49
Hétérogénéité des lymphomes

• Histologique destruction de l'architecture
  ganglionnaire par une prolifération

folliculaire
diffuse

• Cytologique
• z

z
Petites cellules
Grandes cellules

• immunologique B ou T

50
Distribution des lymphomes non hodgkiniens
(adultes)
Folliculaire B
Diffus à grandes cellules B Petits lymphocytes
B
D. Bordessoule 2013
51
(No Transcript)
52
(No Transcript)
53
(No Transcript)
54
Immunophénotypage C'est un examen essentiel pour
le diagnostic précis de la lymphoprolifération.
Les leucocytes portent des antigènes de membrane
différents selon leur lignée d'origine et leur
degré de maturation. La reconnaissance de ces
antigènes par l'utilisation d'anticorps
monoclonaux permet une identification précise des
cellules impliquées. Les anticorps reconnaissant
le même antigène sont regroupés en CD (cluster of
différenciation classe de différenciation). Par
extension, la définition de CD s'étend à
l'antigène leucocytaire reconnu. Il s'agit d'un
domaine complexe plus de 200 CD ont été
reconnu, certains étant formés de plusieurs
protéines (exemple le CD1 formé de 5 protéines
appelées CD1a, CD1b, etc). Ces antigènes
leucocytaires sont des protéines qui ont été
regroupés en plusieurs familles (superfamille des
immunoglobulines, superfamille des récepteurs aux
cytokines, superfamille des intégrines, ). La
surexpression des onco-protéines (exemples
bcl-2 dans les lymphomes folliculaires, cycline
D1 dans les lymphomes du manteau) peut être mise
en évidence en biologie moléculaire ou sur coupes
par des anticorps et apporte une aide précieuse
au diagnostic.
55
(No Transcript)
56
Cytogénétique et biologie moléculaire Des
anomalies cytogénétiques sont retrouvées dans
plus de 90 des LNH. Les modifications
cytogénétiques impliquent presque toujours un
gène des immunoglobulines dans les lymphomes B ou
un gène des récepteurs des cellules T dans les
lymphomes T. Deux d'entre-elles méritent, de par
leur fréquence particulière, d'être développées
ici Translocation réciproque t (8 14) ou
plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les
lymphomes de Burkitt. Ces translocations font
voisiner l'oncogène c-myc situé sur le bras long
du chromosome 8 et soit le gène des chaînes
lourdes d'immunoglobulines (chromosome 14) soit
le gène des chaînes légères lambda (chromosome
22) ou kappa (chromosome 2). Translocation t
(14 18) dans plus de 80 des lymphomes
folliculaires à petites cellules clivées mais
aussi dans certains cas de lymphomes
folliculaires mixtes ou à grandes cellules. Cette
translocation juxtapose l'oncogène bcl-2
provenant du chromosome 18 et le gène des chaînes
lourdes d'immunoglobulines.
57
L'étude du réarrangement des gènes
d'immunoglobulines dans les lymphomes B et des
gènes des récepteurs T dans les lymphomes T,
techniques réservées à des laboratoires
spécialisés, peut permettre de confirmer le
caractère clonal d'une prolifération. La
biologie moléculaire peut également détecter des
anomalies chromosomiques lorsque les séquences
nucléotidiques réarrangées sont bien
caractérisées sur le plan moléculaire
(translocation t(2 5) des lymphomes
anaplasiques, translocation t(11 14) des
lymphomes du manteau, translocation t(14 18)
des lymphomes folliculaires). La biologie
moléculaire permet enfin de détecter, après
traitement, une maladie résiduelle minime
échappant aux méthodes d'investigations
morphologiques ou immunologiques
conventionnelles.
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DIAGNOSTIC ET BILAN D'EXTENSION Présentation
clinique La présentation clinique peut être très
variable - Habituellement le diagnostic est
posé suite à la découverte d'adénopathies qui
peuvent siéger dans toutes les aires
ganglionnaires avec cependant une prédominance au
niveau cervical et axillaire. Les adénopathies
sont souvent multiples et quelquefois très
volumineuses. - Les atteintes extra-ganglionnaires
sont fréquentes et peuvent concerner tous les
tissus avec une prédilection particulière pour la
moelle osseuse, la rate, le tube digestif, la
sphère ORL, la peau, le poumon, le foie, la
plèvre, l'os, les reins, le système nerveux
central. Les localisations préférentielles
extra-ganglionnaires sont dépendantes du type
histologique du LNH. Ainsi les atteintes
médullaires sont particulièrement fréquentes, dès
le diagnostic initial, dans les lymphomes B de
faible malignité (lymphome à petits lymphocytes,
lymphomes folliculaires, lymphome
lymphoplasmocytoïde) et dans les lymphome de
haute malignité (lymphome lymphoblastique ou
lymphome de Burkitt). Les atteintes du système
nerveux central se rencontrent plus volontiers
dans les lymphomes de haute malignité (lymphome
lymphoblastique, lymphome de Burkitt). Les
localisations abdominales sont essentiellement
associées à des lymphomes B.
59
(No Transcript)
60

• DIAGNOSTIC
• BIOPSIE EXERESE GANGLIONNAIRE
• Biopsie
• ? un ganglion à chaque fois que possible.
• ? les localisations extra-ganglionnaires ORL
• digestive cutanée
• /- les localisations profondes uniquement si
  pas de prélèvement facile.
• Conditions de biopsie
• ? prélèvement large
• étude en paraffine (histologie) congélation
  (immuno-histochimie)
• cytogénétique et biologie moléculaire

61
C - BILAN D'EXTENSION, FACTEURS PRONOSTIQUES

• But
• ? faire un stade de type Ann Arbor.
• ? évaluation pronostic
• ? décision thérapeutique
• ? guider lévaluation de la réponse thérapeutique

I
1 seul groupe ganglionnaire
II
plusieurs groupes ggls du même côté du diaphragme
III
plusieurs groupes ggls des 2 côtés du diaphragme
IV
atteinte viscérale (MO comprise)
? Stade IIE
II 1 territoire extraganglionnaire de contiguité
? Stade IE
1 seul territoire extraganglionnaire de contiguité
N.B. la rate et soit un organe soit un
 ganglion  varie en fonction du type de LNH
62

• - Hémogramme à la recherche dexcès de
  lymphocytes ou cellules lymphoïdes anormales,
  cytopénie, myélémie.
• - Biopsie de moelle osseuse (le médullogramme
  seul est insuffisant)
• - Phénotypage des lymphocytes et biologie
  moléculaire au niveau sanguin et médullaire selon
  le type histologique du lymphome
• - Radiographie du thorax
• - Echographie abdominale
• Tomodensitométrie thoracique et abdominale
• Pet-scan en fonction du type de LNH
• - Examen ORL
• - Ponction lombaire (uniquement lorsque la
  probabilité d'envahissement est réelle LNH de
  malignité intermédiaire et élevée).
• - Selon le contexte, d'autres examens pourront
  être utiles endoscopie digestive, scintigraphie
  osseuse, biopsie hépatique, ....

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• D'autres examens compléteront le bilan
• - Bilan hépatique et rénal
• - Dosage de l'uricémie augmenté dans les formes à
  prolifération rapide
• - Dosage de la calcémie pouvant être augmentée en
  particulier lorsqu'il existe une atteinte osseuse
• - LDH (lactate deshydrogénases) et bêta-2
  microglobuline sériques qui sont le reflet de la
  prolifération et de la masse tumorale et qui ont
  une valeur pronostique indépendante des autres
  facteurs.
• - Recherche d'une immunoglobuline monoclonale, en
  particulier dans les lymphomes de faible
  malignité
• - Recherche d'une séropositivité pour le VIH,
  l'hépatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)
• Evaluation de la fonction cardiaque si le
  traitement prévu inclut une anthracycline

64
(No Transcript)
65
(No Transcript)
66
Bilan initial Pet scan stade IV Hépatique
FDG initial
67
FACTEURS PRONOSTIQUES Les facteurs de mauvais
pronostic ont été définis pour les lymphomes
nodulaires d'une part et pour les lymphomes de
malignité intermédiaire ou élevée d'autre part
(Tableau IV). De façon générale, quel que soit le
type histologique, l'augmentation des LDH,
l'augmentation de la bêta-2 microglobuline, un
âge gt 60 ans, une forte atteinte de l'état
général et une atteinte extra-ganglionnaire
diffuse ou multiple sont des facteurs
indiscutables de mauvais pronostic
68
(No Transcript)
69
L'évolutivité de la maladie très variable. Ceci
a conduit historiquement à une séparation
clinique en trois groupes - les lymphomes de
faible malignité (exemples lymphome à petits
lymphocytes, lymphomes folliculaires, lymphome
lymphoplasmocytoïde) caractérisés par une
évolution lente mais aussi par une moindre
sensibilité aux traitements. - les lymphomes de
haute malignité (lymphome lymphoblastique ou
lymphome de Burkitt) caractérisés par une
évolution très agressive avec une forte mortalité
précoce mais aussi une grande chimiosensibilité.
Les principes thérapeutiques sont identiques à
ceux des leucémies aiguës. Il s'agit de réelles
urgences thérapeutiques. - les lymphomes de
malignité intermédiaires (exemple lymphome à
grandes cellules B) qui se situent entre les deux
groupes précédents en terme de génie évolutif.
Ils gardent une bonne chimiosensibilité et ont de
ce fait le meilleur pronostic à long terme.
70

• Lymphomes de faible malignité
• Selon le stade et l'évolutivité de la maladie le
  traitement pourra être
• Abstention thérapeutique dans les formes
  disséminées mais indolentes de lymphomes à petits
  lymphocytes ou nodulaires à petites cellules
  clivées. Cette attitude n'est légitime que chez
  le sujet âgé ou présentant des pathologies
  intercurrentes pouvant influencer négativement la
  tolérance à une chimiothérapie. Le traitement
  chimiothérapique ne sera introduit que lorsque
  apparaîtront le lymphome franchement. Dans ces
  conditions la médiane de survie est élevée
  (supérieure à 10 ans) et le traitement n'est
  entrepris qu'avec un intervalle de 3 ans chez
  plus de la moitié des patients.

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Exemple de prise de prise en charge LNH
FOLLICULAIRE Faible masse tumorale
abstention et surveillance radiothérapie
MABTHERA seul Forte masse tumorale Sujet lt
70 ans R-CHOP 6C 2 MABTHERA (J121)
entretien 2 ans par MABTHERA tous les 2 mois
Sujet vulnérable R-CVP pour 8C entretien 2
ans par MABTHERA tous les 2 mois. Alternative
chez le patient vulnérable (cardiopathie)
BENDAMUSTINE (LEVACT) 90 mg/m² J1J2 MABTHERA
375 mg/m² J1 (J1J21) à la date de rédaction du
référentiel, (groupe 3 hors référentiel). NB
? certains LF de faible masse (GELF0) peuvent
être traités par R-chimio si la localisation
anatomique représente une menace potentielle.
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Lymphomes de malignité intermédiaire et
élevée Les exemples type sont les lymphomes à
grandes cellules B les lymphomes de Burkitt et
les lymphomes lymphoblastiques. Dans ces types
histologiques, l'obtention d'une rémission
complète est le pré-requis indispensable pour
espérer une survie prolongée. Une chimiothérapie
intensive est donc indispensable. Trois
générations de protocoles ont été utilisées
successivement - Les protocoles de première
génération (de type CHOP) datent du début des
années 70 et permettaient d'obtenir un taux de
rémission complète proche de 60 dans les
lymphomes diffus à grandes cellules. Les rechutes
restaient cependant fréquentes et la survie à 2
ans n'excédait pas 50. - Les protocoles de
seconde génération (exemple mBACOD utilisant
les mêmes drogues que le CHOP plus de la
bléomycine et du methotrexate) ont porté le taux
de rémission à environ 70. - Les protocoles de
troisième génération exemple ACVBP (Tableau
VI) appliqués depuis les années 80, permettent
d'atteindre 80 de rémission complète. Ces
protocoles plus intensifs réduisent le taux de
rechute et la survie à 2 ans est proche de 70.
Un plateau de survie en première rémission est
obtenu à 5 ans et l'intérêt de ces traitements
n'en devient que plus évident avec l'allongement
du recul.
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• Exemple de prise de prise en charge
• LNH à Grandes Cellules
• IPI 0 RCHOP21 pour 6C sans PL.
• lt 60 ans IPI 1 R-ACVBP4PL (4C et
  consolidation type LNH-GELA) sur les résultats du
  protocole GELA 03-2B.
• lt 60 ans, IPI 2 4 R-ACVBP, 2 MTX, autogreffe
  reste la référence.
• gt 60-79 ans, IPI 1 R-CHOP21 pour 8C, PL selon
  critères de risque.
• 80 ans R-mini-CHVP pour 8C
• Sujets âgés (gt80 ans), OMS 2-4 pré-phase de 7j
  (cf. LNH07-9B), et à J8 si OMS 0-2 chimio
  (R-mini-CHOP ou LNH 07-9B), sinon palliatif
  (cortisone, HOLOXAN-VEPESIDE, autre)

74
Lymphomes de l'enfant Il s'agit pratiquement
toujours de formes agressives lymphomes de
Burkitt (35 à 45), lymphomes lymphoblastiques
(25 à 35), lymphomes diffus à grandes cellules B
(15 à 25). Les traitements sont intenses et
soutenus, proches des protocoles de leucémies
aiguës de l'enfant et donnent d'excellents
résultats avec des rémissions de longue durée
dans plus de 70 des cas. Lymphomes au cours du
SIDA Leur traitement est également basé sur la
chimiothérapie intensive mais il faut tenir
compte du risque infectieux accru du fait de
l'immunodéficience. Ce risque accru justifie le
recours systématique aux facteurs de croissance
hématopoïétique. L'anticorps monoclonal anti CD
20 semble intéressant dans les formes B.