L

1
Läkemedelsinteraktioner

• Doc. Carl-Olav Stiller
• Avd för Klinisk Farmakologi
• Karolinska Universitetssjukhuset-Solna

2
Många läkemedel ökar risken för

• Biverkningar
• Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda
  riskfaktorn
• Risken ökar exponentiellt med antalet preparat.
• 2. Läkemedelsinteraktioner
• Ökad, minskad eller utebliven effekt
• 3. Nedsatt compliance
• Följsamheten sjunker drastiskt med antalet
  preparat.

Källa Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005
Medicinskt programarbete
3
Läkemedelsbehandling av äldre på medicinklinik

• Patienterna hade i genomsnitt 8-10 läkemedel

1/10 hade läkemedelskombination som bör undvikas
p.g.a. interaktion
Granskning av Socialstyrelsen 2006 (12
medicinkliniker), publ. 2007 20 äldsta
pat./klinik senaste 3 mån, totalt 236 patienter
4
Läkemedelsinteraktioner

• oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a.
  kombination av minst två läkemedel
• Farmakokinetisk interaktion
• Det ena läkemedlet ökar eller minskar
  plasmakoncentrationen av det andra.
• Farmakodynamisk interaktion
• Det ena läkemedlet förstärker eller motverkar
  effekten av det andra.

5
Farmakokinetiska interaktioner Absorption

• Ökat gastrointestinalt pH
• Antacida, PPI, H2-blockerare
• Kan påverka joniseringsgraden minska
  absorptionshastigheten
• Exempel
• Minskad absorptionen av ketokonazol och
  itrakonazol,
• ökad absorption av digoxin
• Minskad GI motilitet, ventrikeltömning
• Opioidanalgetika, antikolinerga läkemedel
• Följd Fördröjt upptag av olika läkemedel
• Komplexbindning
  
• Antacida, kalcium (obs! mjölk)
• Följd Sämre upptag av järn, tetracykliner,
  kinoloner, Levaxin

6
Farmakokinetiska interaktioner Absorption

• Absorption
• Tex Kolestyramin
• Hämmar upptag av sura läkemedel, ex. digoxin,
  warfain, tyroxin, pravastatin
• Påverkan på tarmflora
• Tex Antibiotika (erytromycin, tetracykliner)
• Det enterohepatiska kretsloppet kan brytas,
  lägre konc av
• p-piller
• Toxiska effekter på tarmslemhinnan
• Tex Cytostatika
• Sämre upptag av pga minskad upptagsyta

7
Farmakokinetiska interaktioner Absorption

• Hämning/induktion av transportproteinet
  P-glykoprotein (PGP) PGP
• Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i
  GI-kanalen, gallgångar, njurtubuli, BBB och
  placenta
• Efflux-pump kastar ut ämnen från cellerna
• PGP hämning
• t.ex. verapamil (Isoptin) ? höjd digoxinnivå
• PGP induktion
• t.ex. rifampicin, johannesört ? sänkt digoxinnivå

8
Farmakokinetiska interaktioner -
Plasmaproteinbindning

• Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av
  lm.
• Bortträngning/displacement
• Kompensationsmekanismer ? fri fraktion ? ?
  clearance ? konstant fri konc.
• Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad
• Observandum vid
• Läkemedel med snäv terapeutisk bredd
• Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög
  albuminbindning)
• Liten distributionsvolym
• Ex fenytoin och valproat

9
Farmakokinetiska interaktioner - metabolism

• Bäst dokumenterat för oxidativa processer som
  katalyseras av cytokrom P450-systemet
• Individuell variation
• Interaktioner
• Omgivningsfaktorer
• Monogen kontroll (polymorfism)
• CYP 2D6 (7 i Europa långsamma, ex TCA, många
  SSRI, flera beta-blockerare)
• CYP 2C9 (1 av svenskarna långsammawarfarin)
• CYP 2C19 (3 av svenskarna långsamma. ex.
  diazepam)

10
Proportion of drugs metabolised by the different
CYPs
11
Viktigaste läkemedelsmetaboliserande CYP-enzymer

• CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4
• Polymorf Polymorf Polymorf
• Induceras av Induceras
• rökning av antiepileptika

12
Polymorf läkemedelsmetabolism

• CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19
• 7 långsamma 1 långsamma 3 långsamma
• antidepressiva S-warfarin omeprazol
• antipsykotika flera NSAID citalopram
• opiater fenytoin vissa TCA
• vissa antiarytmika tolbutamid proguanil
• tolterodin losartan diazepam
• tamoxifen

13
CYP2D6-polymorfism

• CYP2D6-aktivitet bimodalt fördelad i vita
  befolkningsgrupper och nästan helt genetiskt
  styrd
• indelning av populationen
• långsamma metaboliserare (7)
• snabba metaboliserare (ca 90)
• ultrasnabba metaboliserare (1-2)

14
FDA NEWS RELEASE Aug. 15, 2012FDA warns of risk
of death from codeine use in some children
following surgeries
Population UM Genotypes/Phenotypes(? Activity) Prevalence (UM/Total n)
African/Ethiopian4 UM (active duplicate genes) 29 (35/122)
African American5, 6 UM (three duplicate genes) 3.4 (3/87)6.5 (60/919)
Asian7, 8, 9 UM (active duplicate genes) 1.2 (5/400)2
Caucasian5, 6 UM (three duplicate genes) 3.6 (33/919) 6.5 (18/275)
Greek10 CYP2D6 2xN/UM 6.0 (17/283)
Hungarian11 UM (active duplicate genes) 1.9
Northern European10, 12 UM (active duplicate genes) 1-2
Table 1. Prevalence of Ultra-rapid Metabolizers
in Different Populations UM ultra-rapid
metabolizer CYP2D6 cytochrome P450 2D6
15
Läkemedel som metaboliseras av CYP2D6

• Antidepressiva Antipsykotika
• amitriptylin fluoxetin haloperidol
• klomipramin fluvoxamin perfenazin
• imipramin paroxetin tioridazin
• nortriptylin mianserin zuklopentixol
• desipramin venlafaxin risperidon
• Betablockare Antiarytmika Övriga
• alprenolol enkainid kodein
• metoprolol flekainid dextrometorfan
• propranolol propafenon etylmorfin
• timolol tropisetron
• tolterodin

16
Enzyminducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt

• Fenobarbital- fenemal (2B)
• Dexametason
• Karbamazepin - Tegretol
• Rifampicin Rifadin t.ex. (3A4)
• Johannesört
• Kolgrillad mat
• Tobaksrök (1A2)
• Kroniskt alkoholintag (2E1)

17
Enzymhämmare, t.ex.

• Ciprofloxacin (CYP 1A2) teofyllin
• Erytromycin Flu-, itra-, ketokonazol
• (CYP 3A4) warfarin, terfenadin, calciumantag.
• Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6)
• Paroxetin (2D6)

18
Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring

• Renal utsöndring
• Spironolakton (Aldactone)
• ? tubulär sekretion av digoxin
• Probenecid (Probecid)
• ? tubulär sekretion av penicillin
• salicylater
• ? tubulär sekretion av metotrexat
• NSAID litium, metotrexat m.fl.
• ? utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande
  till minskat renalt blodflöde och sänkt GFR

19
TDM -Therapeutic Drug MonitoringLäkemedelsanalys
för terapikontroll

• När kan det vara aktuellt att mäta?
• Läkemedlet har smal terapeutiskt bredd- viktigt
  att patienten ligger rätt
• Effekter eller biverkningar är svåra att
  kvantifiera med enkla och robusta kliniska
  metoder
• Terapisvikt kan inte tolereras, tex vid
  immunosuppression efter transplantation

20
TDM

• Läkemedel som ofta analyseras i plasma
• Immunosuppressiva
• Digoxin
• Antiepileptika
• Litium
• Antipsykotiska läkemedel
• Antidepressiva
• Teofyllin

21
TDM - förutsättningar

• Vedertaget terapeutiskt konc. intervall
• fastställt samband mellan S-konc effekt /
  biverkningar
• Provet taget vid koncentrationsjämvikt
• Nås efter 4-5 halveringstider
• Provet taget som dalvärde
• Precis före nästa dos

22
Farmakodynamiska interaktionerAntikolinerga
biverkningar

• Antipsykotika (fentiaziner)
• perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil)
• Atypiska antipsykotika
• klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa)
• Tricykliska antidepressiva
• amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil)
• Antihistaminer
• klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax),
  prometazin (Lergigan)

23
Farmakodynamiska interaktionerGI-blödning
ulceration

• Cytostatika o. likn.
• Fluorouracil, metotrexat m.fl.
• ASA, NSAID, warfarin, SSRI
• Immunsuppressiva medel
• Kortikosteroider, t.ex.

24
Farmakodynamiska interaktionerLäkemedel som kan
ge hypotension

• Antidepressiva
• Nitrater
• Antihypertensiva
• Antipsykotika
• Antiparkinson-medel

25
Farmakodynamiska interaktioner

• Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi
• ökad risk för digitalis-intox
• Hyperkalemi
• ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika
• Hypoglykemi
• Alkohol p.o. antidiabetika
• ? diuretisk, blodtryckssänkande effekt
• NSAID - diuretika, ?-blockerare,ACE-hämmare

26
Läkemedelsanamnesen ett arbetsverktyg

• Graviditet
• Läkemedel/naturläkemedel
• Överkänslighet
• Missbruk
• INTEraktioner

27
Klassificering av interaktioners kliniska
betydelse (Sjöqvist 1997)

• A. sannolikt ingen klinisk betydelse
• B. klinisk betydelse ännu ej fastställd
• C. .Kombinationen kan kräva dosanpassning.
• D..Kombinationen bör undvikas.
• (risk för utebliven effekt/allvarlig biverkan)

28
Hur undvika interaktioner?

• Kunskap om de viktigaste mekanismerna
• Kolla t.ex. www.janusinfo.se, www.fass.se
• Minimera antalet läkemedel
• Se över och ompröva terapin fortlöpande

29
www.janusinfo.se