Davide Zarcone

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EPILESSIE RESISTENTI, INQUADRAMENTO E DEFINIZIONE

• Davide Zarcone
• S.C. di Neurologia e Stroke Unit
• Azienda Ospedaliera SantAntonio Abate
• Gallarate

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L'epilessia colpisce 50 milioni di persone al
mondo.
Il 6-69 di questi pazienti non risponde alle
terapie mediche e chirurgiche standard e
continuano a ad avere esperienze debilitanti e
crisi epilettiche recidivanti epilessia
farmacoresistente
diagnosi con implicazioni prognostiche negative
che includono morte prematura, lesioni fisiche,
disfunzione psicosociale, e ridotta qualità di
vita.
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EPIDEMIOLOGIA
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L'epilessia è una malattia complessa
caratterizzata da una predisposizione alla
ricorrenza di crisi. Nonostante il trattamento
con farmaci antiepilettici (AED), circa un terzo
dei pazienti trattati di recente non rispondono
adeguatamente ai farmaci, rendendo la
farmacoresistenza un grave problema nel controllo
di questa condizione.
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La prevalenza non è costantemente definita e
tende a variare tra gli studi, a causa di
problemi con la selezione della popolazione, la
dimensione del campione, la classificazione, la
terminologia e la caratterizzazione delle crisi
epilettiche
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• Criteri importanti nella valutazione della
  farmaresistenza
• adeguato e appropriato intervento antiepilettico
  (ad esempio, la scelta di AED, la dose, e la
  modalità di somministrazione)
• determinazione del livello di controllo delle
  crisi ciò è necessario per giudicare con un'alta
  probabilità se un AED è stato efficace o
  inefficace in un paziente

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Il fallimento o la mancanza del controllo delle
convulsioni con più di 2 farmaci antiepilettici
di I scelta con una media di non più di 1 Crisi
al mese per 18 mesi e più di 3 mesi consecutivi
liberi da crisi durante quell'intervallo
pazienti che hanno avuto crisi epilettiche erano
per definizione considerati avere l'epilessia
refrattaria. Lo stato libero da crisi è stata
definita come la mancanza di crisi di qualsiasi
tipo per un minimo di 1 anno mentre riceve la
stessa dose di AED o pur non prendere qualsiasi
farmaco
I pazienti con una media di due o più crisi in
ogni periodo di 2 mesi durante l'ultimo anno di
osservazione, nonostante il trattamento con
almeno tre farmaci antiepilettici in monoterapia
o politerapia
Un fallimento di due programmi di AED (sia come
monoterapia o in combinazione) tollerati,
appropriati e mirati alla libertà duratura dalle
crisi. La durata libera da crisi deve essere di
almeno 3 volte più lunga dellIntervallo
intercritico. Prima di iniziare un nuovo
intervento è necessario un periodo di
osservazione di almeno 12 mesi. Il quadro
generale della definizione ha due livelli
"gerarchici" Livello 1 offre uno schema
generale di categorizzare risposte a ogni
intervento terapeutico, tra cui un set di dati
minimo di conoscenza riguardo l'intervento più
oportuno Livello 2 fornisce una definizione di
base di DRE utilizzando un set di base di criteri
essenziali sulla categorizzazione di risposta
(dal livello I) a dei farmaci antiepilettici.
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Increased mortality persists in an adult
drug-resistant epilepsy prevalence cohort.
Callaghan B, Choi H, Schlesinger M, Rodemer W,
Pollard J, Hesdorffer DC, Hauser WA, French J
Journal Of Neurology, Neurosurgery, And
Psychiatry ,2014 Oct85(10)1084-90
Older age at enrolment and symptomatic
generalised epilepsy syndrome were significant
predictors of death. Mortality is increased in
this drug-resistant population largely driven by
those with a known epilepsy aetiology. The
increased mortality remains even after exclusion
of those with a progressive aetiology. Previous
studies of incident epilepsy cohorts revealed
increased mortality that declines to near-normal
levels after the first several years, but in our
DRE cohort, mortality remains elevated despite a
median duration of epilepsy of 25 years at study
entry.
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• QUESTIONI APERTE
• LILAE per la definizione di epilessia
  farmaco-resistente ha dovuto affrontare tre
  complesse questioni
• Riunire una pletora di definizioni utilizzate in
  precedenza da singoli ricercatori
• Includere elementi di risposta ai farmaci e
  fallimenti terapeutici
• stabilire un periodo minimo di libertà dalle
  crisi e decidere che tipo di outcom includere
• cosa fare con la mancanza di prove robuste in
  merito alla definizione

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• Qual è il ruolo di EBM nella definizione della
  DRE?
• Per la DRE i principi di EBM sono rigidi nella
  formulazione a proposito sia della definizione
  concettuale che della definizione operativa.
• La definizione concettuale richiede una
  valutazione approfondita degli elementi
  appartenenti alle teorie cliniche e scientifiche
  alla base del
• concetto di epilessia,
• reattività del farmaco e fallimento del farmaco,
• e le probabilità di rilevanti esiti nel corso del
  tempo.

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Una epilessia non controllata non è
necessariamente sovrapponile ad una epilessia
farmaco-resistente. Gli sforzi dovrebbero essere
fatti per capire perché un paziente non è libero
da crisi pur avendo adeguata terapia con AED.
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Epileptogenic networks and drug-resistant
epilepsy Present and future perspectives of
epilepsy research-Utility for the epileptologist
and the epilepsy surgeon.
Jyotirmoy Banerjee,1 Sarat P Chandra,1,2 Nilesh
Kurwale,1,2 Manjari Tripathi1,3
La ragione di questa farmaco-resistenza ci sfugge
ancora. Per sviluppare una cura per il
trattamento dell'epilessia resistente, abbiamo
bisogno di studiare pienamente lepilettogenesi.
Fino a oggi, la maggior parte degli studi sulla
DRE è stata focalizzata sul colpire il
funzionamento anomalo dei recettori coinvolti
nella trasmissione sinaptica e ridotti livelli di
farmaci antiepilettici intorno a questi bersagli.
Ma i recenti progressi nel campo dell'imaging e
tecniche elettro-fisiologiche hanno suggerito i
ruoli dei network epilettogeni nel processo di
epilettogenesi. Secondo questa ipotesi, i neuroni
locali reclutano neuroni distanti attraverso
circuiti oscillatori complessi, che reclutare
ulteriormente i neuroni più lontani, generando in
tal modo unattività neuronale ipersincrona . I
network epilettogeni possono essere limitati alla
lesione o potrebbero propagare a foci distanti.
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Epileptogenic networks and drug-resistant
epilepsy Present and future perspectives of
epilepsy research-Utility for the epileptologist
and the epilepsy surgeon.
Jyotirmoy Banerjee,1 Sarat P Chandra,1,2 Nilesh
Kurwale,1,2 Manjari Tripathi1,3
Il successo della chirurgia dipende dalla
precisione con cui il network epilettogeno è
determinata durante la pianificazione di un
intervento chirurgico.
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Epileptogenic networks and drug-resistant
epilepsy Present and future perspectives of
epilepsy research-Utility for the epileptologist
and the epilepsy surgeon.
In order to understand the molecular basis of
pharmacoresistant epilepsy, it is important to
study the epileptogenic network using
complementary and multidisciplinary approach.
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Epileptogenic networks and drug-resistant
epilepsy Present and future perspectives of
epilepsy research-Utility for the epileptologist
and the epilepsy surgeon.
Jyotirmoy Banerjee,1 Sarat P Chandra,1,2 Nilesh
Kurwale,1,2 Manjari Tripathi1,3
This has lead to development of newer concepts
where the epileptogenic focus earlier thought to
be a static zone centered around the lesion is
now considered as an evolving active and a
dynamic circuit of networks.
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In sostanza, si propone che l'epilessia farmaco
resistente possa essere definita come fallimento
di due farmaci antiepilettici AED tollerati e
opportunamente scelti e utilizzati (sia come
monoterapia o in combinazione) per ottenere la
libertà duratura crisi. È importante notare che
il requisito frequenza delle crisi non è
necessario per soddisfare il criterio di
definizione di epilessia farmacoresistente. Così,
un individuo con una crisi all'anno può essere
considerata come trattamento resistente.
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given the proposed definition should not be
regarded as a fait accomply but a common starting
point for work in progress
18
the association between over-expression of efflux
transporters and excess efflux of AEDs across the
bloodbrain barrier (BBB) thereby leading to
drug-resistant epilepsy
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Sono stati selezionati 19 studi per questa
sub-analisi basata sulla nuova definizione di
farmaco-reattività e farmaco-resistenza da ILAE.
La stessa analisi è stata anche effettuata
sull'esito dei trattamenti e sui sottogruppi di
etnie.
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We failed to show an association between the
ABCB1 C3435T polymorphism and the risk of
drug-resistance suggesting a revision in
contribution of this polymorphism in the
multi-drug transporters hypothesis of
pharmacoresistance to AEDs in epilepsy.
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• the ABCB1 C3435T polymorphism may be a genetic
  marker for drug resistance in epilepsy in
  Caucasian populations.

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Conclusions The current meta-analysis only
confirmed the existence of significant
correlations between this polymorphism and drug
resistance in epilepsy in Caucasian populations.
However, our results should be verified by a
case-control study with larger sample size.
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Pazienti resistenti ai farmaci sottoposti a
chirurgia dell'epilessia hanno una buona
probabilità di diventare sensibili al farmaco
anticonvulsivante, suggerendo che il tessuto
cerebrale asportato può essere responsabile della
resistenza ai farmaci.
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I nostri risultati implicano che MRPs (Proteina
di resistenza multifarmaco) e la Pgp non sono
responsabili della resistenza ai farmaci nel
tessuto asportato chirurgicamente per il
trattamento dellepilessia
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Functional MRI (fMRI) and the intracarotid
amobarbital test (IAT) are generally congruent,
but fMRI may be more sensitive than IAT to right
hemisphere language processing. In addition,
memory fMRI supports the functional adequacy of
ipsilateral structures rather than functional
reserve of the contralateral hemisphere. There is
further evidence from group analysis of fMRI data
for a node within the ipsilateral piriform cortex
to be important for seizure modulation in focal
refractory epilepsies of different cortical
origin.
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(No Transcript)
27
CONCLUSIONI
la definizione attuale di epilessia
farmaco-resistente della ILAE è una definizione
ad ampi criteri. Rispetto definizioni con criteri
più severi, questa definizione produce una
maggiore incidenza di epilessia farmacoresistente
che comprende pazienti con minor frequenza di
crisi. Una parte significativa dei casi
inquadrati con i criteri ILAE finalmente entrano
remissione. Criteri supplementari tipo frequenza
di crisi per un determinato periodo di tempo o il
fallimento di tre regimi antiepilettici possono
meglio identificare i pazienti con vera epilessia
farmaco-resistente.
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CONCLUSIONI
Forse la definizione più ampia può essere più
adatta per la selezione dei pazienti per le
valutazioni approfondite tipo nuovi trials, studi
epidemiologici etc. etc. e la più restrittiva può
essere più appropriato per la scelta terapeutica.
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Grazie per lattenzione