Folie 1

1
Evidenz-basierte Reproduktionsmedizin
L. Wildt, P. Licht Univ. Klinik für
Gynäkologische Endokrinologie und
Reproduktionsmedizin Department
Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck
2
EBM und Metaanalysen als heilige Kuhder
modernen Medizin ?
3
(No Transcript)
4
Prinzipien der Evidence-based medicine
expert opinions
5
Evidence-Based Medicine Evidenz-basierte
Medizin (EbM)
Evidence-Based Medicine came to the fore in the
early 1990s and has become a major driving force
for many national healthcare organisations. The
term and concept originated at McMaster
University. It has been defined as "the
integration of best research evidence with
clinical expertise and patient values" (Sackett,
2000).
Evidence-Based Medicine is a brain child of
Clinical Epidemiology.
6
DAVID L. SACKETT et al., BMJ VOLUME 312, 13
JANUARY 1996, pp. 71-72
MMW Originalia, Editorial, Münch. Med. Wschr. 139
(1997) Nr. 44, S. 644-645
7
Meta - Analyse
Forest - Plot
1
2
Studien
3
4
M
0.5
1.0
1.5
2.0
Effektstärke (odds ratio, OR)
Wienker 2009
8
Szenario 1
Szenario 2
?
Szenario 3 B
Szenario 3 A
?
?
Wienker 2009
9
Dtsch Aerztebl 106(7), 13. Februar 2009, pg. 99
Dtsch Aerztebl 106(7), 13. Februar 2009, pp.
100-105
Dtsch Aerztebl 106(11), 13. März 2009, pp.
184-189
10
Wienker 2009
BIOMETRIC BULLETIN, pp. 19-3
Vol. 19 No. 3 4, July December 2002
Epidemiological studies ...
that just goes to show !
Wienker 2009
11
Evidence Based Medicine ......
Absence of Evidence is N O T Evidence of Absence
Ein fehlender Nachweis der Wirksamkeit ist N I
C H T der Nachweis der Nicht - Wirksamkeit
12
Kritik an der EBM- Religion

• Berücksichtigung englischsprachiger Arbeiten
• Prinzip der Randomisierung Patienten sind keine
  genetisch homogene Versuchstiere
• Therapieentscheidungen beruhen auf der
• Entscheidung von Arzt und nicht randomisierter
  Patientin

13
(No Transcript)
14
(No Transcript)
15
Zeitgemäße ovarielle Stimulations- therapie in
der Praxis ?
16
Ovarielle Stimulationstherapie in der Praxis Ist
Clomifen noch zeitgemäß ?
Cochrane Metaanalyse aus 12 adäquaten
prospektiv randomisierten Studien (Beck et al.
2005, Cochrane Database) Clomifen erhöht die
Schwangerschaftsraten signifikant gegenüber
Placebo (OR 5.8, 95 CI 1.6 21.5) Die
Kombination mit Dexamethason (OR 11.3, 95 CI 5.3
- 24) oder die Vorbehandlung mit einer Pille (OR
27.2, 95 CI 3.1 235.0) verbessern beim PCOS
die Ergebnisse signifikant
A
Evidence Level 1 a
Clomifen ist nach wie vor die Therapie der 1.
Wahl bei anovulatorischer und idiopathischer
Sterilität
17
Führen Sie bei einer ovariellen
Stimulations- therapie immer Ultraschallkontrollen
durch !
- Timing der Ovulation und des Konzeptions- optim
ums - Erhebliches Mehrlingsrisiko !!! auch bei
Clomifen, besonders beim PCOS - Beurteilung
des präovulatorischen Endometriums
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Muss bei PCOS mit Insulinresistenz immer eine
Basistherapie mit Metformin erfolgen ?
The role of metformin in polycystic ovary
syndrome Moll E, van der Veen F, van Wely M
(2007) Hum Reprod Update (ahead of print) 27
RCTs Kein Unterschied in der Lebendgeburtenrate
im Vergleich Metformin vs. Placebo (OR 0,73,
95 CI 0,51 1,1) Bei CC-resistenten Frauen
führte die Vorbehandlung mit Meformin zu
signifikant höhren Lebendgeburtraten (OR 6,4,
95 CI 1,2 35)
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Muss bei PCOS mit Insulinresistenz eine
Metformintherapie vor einer IVF erfolgen ?
Kein Hinweis auf höhere Lebendgeburtraten wenn
Metformin zusätzlich zu FSH oder HMG im
IVF-Programm gegeben wurde Signifikante
Reduktion der OHSS-Raten unter Metformin (OR
0,33, 95 CI 0,13 0,80)
Fazit Auch beim PCOS sollte zunächst
mit Clomifen begonnen werden, bei Resistenz
kann auf Metformin eingestellt werden
20
Wann sollte man auf Gonadotropine umsteigen ?
- primär bei hypothalamischer oder
hypophysärer Ovarialinsuffizienz (HMG !) - bei
Clomifen-Versagern - falls nach 3-6 Zyklen
Clomifen keine SS eintritt - falls das
Endometrium nicht optimal aufgebaut wird
Die meisten Schwangerschaften unter
Clomifen erreicht man in den ersten drei Zyklen.
21
Welches Gonadotropin sollte eingesetzt werden ?
Human menopausal gonadotropin versus recombinant
follicle stimulation hormone for ovarian
stimulation in assisted reproductive cycles Van
Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PMM, Van der Veen
F (2003) 8 RCT Kein signifkanter Unterschied in
der Lebendgeburtenrate zwischen HMG und
r-FSH (OR 1,27, 95 CI 0,98 1,64)
r-FSH
HMG
Keine Verbesserung der Lebendgeburtenrate durch
den Zusatz von r-LH zu r-FSH in
Agonistenprotokollen (OR 0,92, 95 CI 0,65
1,31) Kolibianakis et al. (2007) Hum Reprod
Update 13 445-52
22
Andrologische Sterilität
23
Varikozelen-OP Sinn oder Unsinn ?
Surgery or embolisation for varicocele
in subfertile men Evers JL, Collins JA
(2004) Cochrane Database 9 RCTs Kein Vorteil
der Varikocelentherapie gegenüber expektativem
Vorgehen (OR 1,10, 95 CI 0,73 1,68)
Die operative Sanierung einer Varikocele
sollte allenfalls in ausgeprägten Fällen
empfohlen werden.
24
Ist die Insemination im ART-Zeitalter obsolet ?
17 RCT mit 3662 Zyklen Die IUI im natürlichen
Zyklus erhöht die SS-Raten gegenüber VZO (OR
2.43, 95 CI 1.54-3.83)
Eine zusätzliche ovarielle Stimulationstherapie
führt zu einer Versechsfachung der SS-Raten
(OR 6.23, 95 CI 2.35-16.52)
Wenn mehr als 1 Mio. bewegliche Spermatozoen
vorhanden sind, sollte die IUI mit aufbereiteten
Spermatozoen bevorzugt im stimulierten Zyklus
empfohlen werden.
25
Ist es sinnvoll im Rahmen der assistierten Reprodu
ktion grundsätzlich die ICSI einzusetzen ?
Indikation - lt 1 Mio. progressiv motile
Spermatozoen - bei Azoospermie mit MESA oder
TESE - Keine Befruchtung im IVF
ICSI versus conventional techniques for oocyte
insemination during in vitro fertilisation in
patients with non-male subfertility Van Rumste
MME, Evers JLH, Farquhar CM (2003), Cochrane
Database 1 RCT Bei normalem Spermiogramm ist
die ICSI der konventionellen IVF nicht überlegen
(OR 1,40, 95 CI 0,95 2,2)
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Verbessert der Blastozystentransfer die
Ergebnisse im IVF ?
Cleavage stage versus blastocyst stage embryo
transfer In assisted conception Blake D, Proctor
M, Johnson N, Olive D (2005) Cochrane
Database 45 RCTs Kein Unterschied in der
Lebendgeburtenrate (OR 1,16, 95 CI 0,74
1,44) (Tag 2/3 34,3 vs. Tag 5/6 35,4) Kein
Unterschied in der Schwangerschaftrate (OR
1,05, 95 CI 0,88 1,26) (Tag 2/3 38,8 vs. Tag
5/6 40,3)
27
Idiopathische Sterilität und intrauterine
Insemination
Intrauterine Insemination for unexplained infertil
ity Verhulst SM et al. (2006) Cochrane
Database 6 RCTs Signifikante Erhöhung der
SS-Rate nur in stimulierten Zyklen (OR 1,68, 95
CI 1,13 2,50) Signifikant höhere
Lebendgeburtenrate in stimulierten vs.
natürlichen IUI-Zyklen (OR 2,07, 95 CI 1,22
3,50)
Inseminationen bei unklarer Sterilitäts- ursache
bevorzugt im stimulierten Zyklus
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Idiopathische Sterilität Besser gleich IVF ?
In vitro fertilisation for unexplained infertility
Pandian Z et al. (2005) Cochrane Database 10
RCTs Signifikante Erhöhung der SS-Rate
gegenüber abwartendem Verhalten (OR 3,24, 95 CI
1,07 9,80) Kein Unterschied in der
Lebendgeburtenrate zwischen IVF und
Insemination (OR 1,15, 95 CI 0,55 2,40)
Bei idiopathischer Sterilität sollten
zunächst Inseminationen im stimulierten Zyklus
versucht werden
29
Operative Therapie bei Sterilität
Primum nihil nocere
30
Sollte eine Hydrosalpinx vor einer Sterilitätsther
apie entfernt werden ?
Ja !
Johnson et al. (2004), Cochrane Database
Die Schwangerschafts- und Lebendgeburtsraten
steigen nach einer laparoskopischen
Salpingektomie vor IVF signifikant an. (OR
2.13, 95 CI 1.24 - 3.65)
Vor einer assistierten Reproduktion sollte eine
Sactosalpinx operativ entfernt werden
A
Evidence Level 1 a
31
Müssen Myome vor einer Sterilitätstherapie grundsä
tzlich entfernt werden ?
Kein Einfluß von Myomen ohne submuköse Komponente
auf das Fertilitätspotential Signifikante
Reduktion der SS-Rate bei Frauen mit submukösen
Myomen (OR 0.30, 95 CI 0.13-0.70) Signifikante
Verbesserung der SS-Raten nach Resektoskopie
submuköser Myome (OR 1.72, 95 CI
1.13-2.58) Kein Einfluß der Myomenukleation
im Gesamtkollektiv
Pritts EA (2001) Obstet Gynecol Surv 56 483-91
Nur Myome mit submuköser Komponente sollten vor
einer Kinderwunschbehandlung entfernt werden.
A
Evidence Level 1 a
32
Spielt die Endometriose im IVF eine Rolle ?
Metaanaylse aus 22 Studien Die Chance mit IVF/ET
schwanger zu werden ist für Endometriosepatientinn
en signifikant geringer als im Normalkollektiv (OR
0.56, 95 CI 0.44-0.70)
Patientinnen mit schwerer Endometriose hatten
signifikant geringere SS-Raten im Vergleich zu
Patientinnen mit milder Endometriose. (OR 0.60,
95 CI 0.42-0.87)
Die Chancen durch IVF schwanger zu
werden reduzieren sich bei Endometriose auf
etwa die Hälfte
A
Evidence Level 1 a
Barnhart et al. Fertil Steril 2002 77 1148-55
33
Ist die operative Sanierung einer leichten
Endometriose sinnvoll ?
Laparoscopic surgery for subfertility associated
with endometriosis Jacobson TZ, Barlow DH,
Koninckx PR, Olive D, Farquhar C (2002) Cochrane
Database 2 RCT !!! Die operative Sanierung
einer leichten Endometriose scheint eine leichte
Verbesserung der Schwangerschaftraten zu
bewirken (OR 1.64, 95 CI 1.05 to 2.57)
Die operative Sanierung einer leichten
Endometriose sollte im Rahmen der diagnostischen
Laparoskopie erfolgen.
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Sollte eine Endometriose bei Kinderwunsch
medikamentös behandelt werden ?
Ovulation suppression for endometriosis Hughes E,
Brown J, Collins JJ, Farquhar C, Fedorkow DM,
Vandekerckhove P Cochrane Database (2007) 24
RCTs Die Ovulationsunterdrückung mit
GnRH-Analoga, Pille oder Gestagenen führt nicht
zu einer Erhöhung der SS-Raten gegenüber
Placebo (OR 0,79, 95 CI 0,54 1,14)
Bei Kinderwunsch und Endometriose sollte
primär eine Kinderwunschtherapie erfolgen. Eine
Therapie mit GnRH-Analoga als alleinige
Maßnahme ist bei Kinderwunsch nicht indiziert !
A
Evidence Level 1 a
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Sollte eine Endometriose vor einer IVF
medikamentös behandelt werden ?
Long-term pituitary down-regulation before in
vitro-fertilisation (IVF) for women with
endometriosis Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias
S, Arici A (2006) Cochrane Database 3 RCTs Die
Vorbehandlung mit GnRH-Analoga führt zu einer
signifikanten Erhöhung sowohl der SS-Raten
(OR 4,28, 95 CI 2,00 9,15) als auch
der Lebendgeburtenrate in der IVF (OR 9,19,
95 CI 1,08 78,22)
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Assistierte Reproduktion und Endometriose ESHRE-gu
idelines for diagnosis and treatment of
endometriosis
Intra-uterine insemination In vitro
fertilisation
Die intrauterine Insemination (IUI) erhöht
die Schwangerschaftsraten bei milder
Endometriose Nur die IUI im stimulierten Zyklus
ist effektiv
A
Evidence Level 1 a
Die IVF ist eine effektive Behandlung, V.a.
bei Verschluß der Tuben, eingeschränktem Spermiogr
amm und nach erfolgloser IUI
B
Evidence Level 2 b
Frauen mit Endometriose sollten im stimulierten
Zyklus inseminiert und ggf. rasch in das
IVF-Programm aufgenommen werden. Die Stimulation
sollte aus einer 3-6 monatigen down-regulation
heraus erfolgen.
37
Implantationsversager und Habituelle Aborte
38
Therapeutische Ansätze
Reduktion der Abortraten allein durch tender
loving care von ca. 68 auf ca. 26 Keine
validen Daten zum Einfluß der Betreuungs- intensit
ät und Zuwendung auf die Implantationsraten im
IVF/ICSI-Programm !!!
Die Droge Arzt
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Achten Sie auf eine adäquate Lutealphase
40
Denken Sie wieder vermehrt an hCG !
Renaissance von hCG in der Lutealphasen- substitut
ion
41
Klinische Hinweise auf einen direkten Einfluß von
hCG auf die Implantation
Implantations- Rate / Embryo
Art. Zyklus 5000 IU hCG
Oocyten derselben Donorin randomisiert verteilt
30,6
Oozyten- donation
Art. Zyklus Plazebo
20,7
Die Verabreichung von hCG scheint
u.a.durch direkte Effekte am Endometrium zu
besseren Implantationsraten zu führen
Tesarik et al. 2003 Reprod Biomed Online 7 59-64
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Ist die Gestagengabe in der Frühschwanger-schaft
bei drohenden Aborten sinnvoll ?
Progestogen for preventing recurrent
miscarriage Oates-Whitehead RM, Haas DM, Carrier
JAK (2003) Cochrane Database 14 RCTs Kein
signifikanter Unterschied zwischen Progesteron
und Placebo im Gesamtkollektiv (OR 1,05, 95
CI 0,83 1,34) Bei den Frauen mit 3 oder mehr
Aborten in der Vorgeschichte war Progesteron
wirksam (OR 0,39, 95 CI 0,17 0,91)
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Haben immunologische Therapien einen gesicherten
Stellenwert bei habituellen Aborten ?
Immunotherapy for recurrent miscarriage, 23
RCTs Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR (2006),
Cochrane Database
Paternale Immunisierung Keine nachgewiesene
Wirkung in prospektiven Studien (OR 1,23, 95 CI
0,89 1,70) Immunglobuline (Kosten bis
20.000) Keine nachgewiesene Wirkung in
prospektiven Studien, Teuer, gravierende
Nebenwirkungen (OR 0,98, 95 CI 0,61
1,58) Leukonorm (Kosten bis 6000) Soll die
Implantationsrate erhöhen, zugelassen für
habituelle Aborte. aber keine RCTs, keine
peer-reviewed Publikationen, Wirkmechanismus
unklar
Immunologische Therapieansätze entbehren bislang
jeder abgesicherten Grundlage
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Antikoagulanzien
Anticoagulants for the treatment of recurrent
pregnancy loss in women without antiphospholipid
syndrome Di Nisio M, Peters LW, Middeldorp S,
Cochrane Database (2005) 2 RCT Kein Unterschied
zwischen ASS 100 und Placebo bei
habituellen Aborten ohne APL-Antikörper OR
1,00, 95 CI 0.78 - 1.29 Nieder-molekulares
Heparin führte zu signifikant höheren Lebendgeburt
enraten als Placebo OP 10,0, 95 CI 1,56 94,2
Nachgewiesener Effekt für Heparin, bzw. für
Heparin ASS beim Antiphospholipidsyndrom
B
Evidence Level 1 b