Gram pozitif sepsiste ampirik tedavide yeni yaklasim

1
Gram pozitif sepsiste ampirik tedavide yeni
yaklasim

• Prof. Dr. Mehmet BAKIR

2

• Nozokomiyal kan dolasimi infeksiyonu (NKDI),
• Özellikle de YBÜ de mortalite ve morbiditenin
  önemli bir nedeni olmustur
• Gram pozitif bakteriler, antibiyotik dirençli
  KDInun yaygin etkenleridir,
• özellikle S.aureus, koagülaz negatif
  stafilokoklar ve enterokoklar
• Son yillarda, belli raporlar, YBÜ deki
  hastalardan izole edilen GPB arasinda
  antibiyotik direncinde bir artma gösterilmistir.

3

• MRSA büyük sorundur
• Avrupa da YBÜ de S.aureus izolatlarinin 50 den
  çogu metisilin dirençlidir
• Vankomisin MRSA yaygin olarak seçilen ilaçtir
• Bir çok çalisma
• vakomisin MIK degeri yüksek ise, vankomisinin
  MRSA ya daha az etkili oldugunu teyit eder

4

• Burada YBÜ hastalarinda
• siddetli infeksiyonlarda
• yeni anbakteriyellerin mikrobiyolojik,
  farmakolojik, ve klinik özellikleri
  tanimlayacagiz linezolid, tigesiklin ve
  daptomisin

5

• YBÜ de yatan bir hasta YBÜ de yatmayan hastalara
  göre 5-7 kat daha fazla nozokomiyal infeksiyon
  riskine sahiptir
• Üstelik bütün nozokomiyal infeksiyonlarin üçte
  biri YBÜ de gelisir
• GP mikroorganizmalardan dolayi nozokomiyal
  infeksiyonlar önemli mortalite ve morbidite
  nedeni olmaya devam etmektedir
• Son yillarda YBÜde GP bakterileri de
  antimikrobiyal dirençte bir artma görülmüstür
• Bu baglamda MRSA önemli bir sorundur

6

• Avrupa da YBÜ deki S.aureuslarin 50 den fazlasi
  metisilin direncine sahiptir.
• Vankomisinin hala yaygin kullanilan bir ilaç
• bir çok çalisma vankomisin MIK duyarlilik
  degerleri üst noktada oldugu zaman, vankomisinin
  MRSA ya karsi daha az etkili oldugunu teyit
  etmistir
• Ampirik olarak GP bakterileri kapsama alanina
  almak için vankomisinin yaygin olarak kullanimi,
  yüksek MRSA prevalansi ile kombine oldugu zaman,
  sorunlar ile karsilasilabilir

7

• MRSA li hastalarda mortalite ile ilgili önemli
  bir risk faktörünün uygun olmayan antibiyotik
  tedavisi oldugu bulunmustur
• Bunun için uygun antibiyotik tedavisi önemlidir

8
Genel Epidemiyoloji

• KDI mortalite ve morbidetinin önemli bir
  nedenidir
• ABD de her yil yaklasik 250 bin KDI gelisir,
• KDI onuncu ölüm nedenidir (YBÜ de nozokomiyal
  infeksiyonlarin 12 den 80ne kaba mortalitesi
  ile ilgili)
• Fransa da yapilan iki yeni çalismada çalisma
  peryodu süresince septik sokun insidansinin
  önemli oranda arttigi bulunmustur
• Italyan hastanelerinde, KDI insidansi
  heterojendir YBÜ de12 den kemik iligi
  transplantasyonu alanlarda 36ya kadar degisir
• Nozokomiyal KDI larinin 12 yillik
  degerlendirmesinde her 1000 kabülde 6.7 den
  188.4e lineer olarak yükselmistir

9

• 1960 ve 1970li yillarda yapilan çalismalar
• GP bakterilerin KDIlarinin yaygin etkeni
  oldugunu gösterir
• 1980 li ve 1990li yillarda da direnç oranlarinda
  artisla birlikte GPB, özelliklede S.aureus,
  koagülaz negatif stafilokokar ve enterokoklarda
  artis gözlenmistir
• Yeni bir çalisma YBÜ de GPB lerin yüksek
  prevalansini göstermistir.
• En sik izole edilen etkenler KNS (35.9),
  S.aureus (16.8) ve enterokoklar (9.8)

10

• Son yillarda kritik hastalikli hastalarda
  infeksiyona neden olan GPBlerde çoklu ilaç
  direnç insidansi not edilebilir olarak artmistir
• Daha yeni epidemiyolojik taramalar S.aureus
  bakteriyemisinin insidansinin artiyor oldugunu ve
  bu artisin primer olarakta MRSA dan dolayi oldugu
  gösterilmistir
• Tartismali olmasina ragmen, MSSA ile MRSA KDI
  karsilastirildiginda
• MRSA KDIlu hastalarin sonuçlari daha kötüdür

11

• Ilk MRSA 1960li yilin baslarinda tespit
  edilmistir fakat MRSA 1980li yillarda bazi
  hastanelerde endemik hale gelmistir
• 1990li yillarin sonunda, MRSA YBÜ deki
  izolatlarin 50den çogundan sorumlu olmustur
• Italya da YBÜ de MRSA prevalansi 50-70 dir
• MRSA nin bu yayginligi vankomisinin genis ampirik
  kullanimina yol açmistir

12

• Son yillarda MRSAnin vankomisin ve teikoplanin
  MIK düzeylerinde bir artis dünyada yaygin olarak
  gözlenmistir
• Yüksek MIK degerli suslar daha yaygin olmustur
• Sakoulas ve ark. KDIlu 30 dan fazla hastada 30
  MRSA izole etmistir.
• MRSA izolatlari Vankomsin MIK degerlt0.5?g/mL olan
  izolatlar ile vankomisin MIK deger 1-2 ?g/mL olan
  izolatlar karsilaltirildigi zaman vankomsisin
  etkinliginin önemli olarak azaldigi görülmüstür

13

• CDC tarafindan MIK 8-16 32 ?g/mL arasinda oldugu
  zaman VISA olarak, 1-4 32 ?g/mL arasinda oldugu
  zaman heteroresistant VISA (h-VISA), MIK gt32
  ?g/mL oldugu zamanda vankomsisn dirençli olarak
  siniflandirilmistir.
• MRSA bakteriyemisi ile ilgili mortalite önemli
  olarak daha yüksektir, (amprik antibiyotik uygun
  olmadigi zaman ve vankomsisin yüksek MIK li
  suslarla infekte hastalari tedavi etmek gerektigi
  zaman her ikisinde de)
• Üstelik yüksek konsantrasyon elde etmek için
  kullanilan yüksek dozlar renal disfonksiyonla
  ilgilidir

14

• Vankomisine daha az hassas olan MRSAli hastalar
• daha uzun süre bakteriyemi,
• daha yükse rekürens olasiligi,
• ve daha uzun süre hastanede kalisa sahiptirler
• Bu düsüncelere bagli olarak, vankomisin disi MRSA
  tedavisi vankomisin MIKi gt1?g/mL olan MRSA
  infeksiyonlu hastalarda düsünülmelidir

15

• YBÜ de çikan bir problemde vankomsisin dirençli
  veya azalan hassasiyetli enterokokal
  infeksiyonlarin insidansinda artmadir
• ABD de, VRE orani yüksektir E.faecalis için 20,
  E.faecium için 60
• Italya da bu direnç önemli olarak daha düsüktür
  (6)
• VRE ile ilgili bakteriyeminin yüksek mortalite
  ile ilgili oldugu rapor edilmistir
• Bir tarihsel kohort çalismasinda, VRE ye
  atfedilen mortalite 37 dir ve ölüm için risk
  orani 2.3 dür
• Daha yeni bilgiler VSE ile karsilastirildigi
  zaman VREli hastalarda mortalite orani 2.52
  oraninda artmis bir riskle ilgili oldugu
  gösterilmistir

16
Antimikrobiyal tedaviye yeni yaklasimlar

• GP KDI karsi ideal antibiyotik
• hizli etkili,
• biyofilme iyi penetre olan,
• uygulamasi kolay yönetilen,
• iyi güvenlik profilli,
• ve MSSA, MRSA, VRE, h-VISA nin farkli suslarina
  benzer mikrobiyolojik etkili bir bakterisidal
  ajan olmalidir

17
Antimikrobiyal tedaviye yeni yaklasimlar

• GP infeksiyonun ampirik tedavisi için elde mevcut
  bazi antibiyotiklerin
• linezolid,
• tigesiklin
• ve daptomisin

18
GPB lere karsi yeni antibiyotiklerin etkileri
Özellikler linezolid tigesiklin daptomisin
Gr lere karsi bakterisidal etki yok yok var
Biyofilm aktivitesi yok yok var
Primer Gram bakteriyemi için kanitlanmis etkinlik var yok var
Optimal doz var var var
Uygulama modeli Oral ve IV IV IV
Iyi güvenlik profili Evet, nadiren trombositopeni ve miyelosüpresyona neden olur Evet, Bazen GIS etkileri Evet
Tanimlanmis direnç Var, fakat nadir var var
19
S.aureus için ampirik tedavi
Antibiyotik Deri ve YDI Pnömoni Kateter iliskili-KDI KDI
Vankomisin
Teikoplanin
Daptomisin -
Linezolid
Tigesiklin
20
Linezolid

• Sentetik bir oksazalidon
• Etki mekanizmasi bakteriyel ribozoma baglanma ve
  böylece protein sentezini inhibe etme ile
  iliskilidir
• MSSA, MRSA, hVISA ve VRE karsi iyi mikrobiyolojik
  aktiviteye sahiptir
• Bakteriostatik aktiviteye sahiptir
• Bu nedenle tedavideki rolü sinirlidir

21
Linezolid

• Aktivite bakteriostatik olmasina ragmen,
• MRSA bakteriyemi ve endokarditinde klinik ve
  mikrobiyolojik etkinligine dair raporlar vardir
• Yeni bir çalisma patojenik organizmalarin
  izolasyon ve identifikasyonundan önce KI-KDI
  ampirik tedavi olarak linezolidin verilmemesi
  gerektigini teyit eder

22

• Aksi olarak, bir kez GPB izole edilip, identifiye
  edildi mi, klinik sartlara bagli olmak üzere
  linezolidin uygulanabilecegini gösterir
• Vankomisin ve linezolidi karsilastiran bes
  çalismada MRSA bakteriyemili 144 hastanin bir
  meta analizinde klinik kür oranlarinda
  istatistiksel fark gösterilmemistir
• Linezolid ardisik tedavide önemli bir rol
  oynayabilir, bakteriyeminin iyilestigi ve oral
  antibiyotikle evde tedavi siklusunu tamamlamaya
  ihtiyaç oldugu zamanlar gibi

23

• Bu antimikrobiyal için diger önemli bir saha MRSA
  dan dolayi pnömoniyi tedavi etmektir
• çünkü linozolid akciger epitelyal hat sivisina
  mükemmel bir geçis gösterir
• Malesef, linezolide dirençli olan S.aureus ve
  S.epidermidis suslarina dair raporlar vardir
• Yeni genetik çalismalarda, stafilokoklarda
  linezolid direnci multple klonlarda çikmistir
• Ayni direnç fenomeni E.faeciumda gözlenmistir,
  özellikle genis spektrumlu antibiyotik alan
  prostetik araçli hastalarda

24
Tigesiklin

• Bir glisiklin derivesidir (yapisal olarak
  minosiklinle ilgili)
• Etkinligi ribozomun 30S alt birimine baglanma
  yoluyla protein sentezinin inhibisyonuna
  baglidir.
• Tigesiklin multi resistan gram pozitif koklar (
  MRSA, VRE), anaeroplar, P.aeruginosa ve
  P.mirabilis hariç Gram negatif mikroorganizmalari
  içine alan genis spektrumlu etkiye sahiptir
• Çok genis spektrumlu aktivite gösterir faka
  linezolid gibi GPB karsi bakteriostatiktir
• Antibiyotikler FDA tarafindan komplike deri ve
  yumusak doku infeksiyonlari ve intraabdominal
  infeksiyonlarin tedavisi için onaylanmistir

25

• Tigesiklinin avantajlarindan biri güvenlik
  profilidir
• Böbrek fonksiyon bozuklugu olan veya
  hemodiyalizli hastalarda doz ayarlamasi gerekli
  degildir
• Multisenter faz 3 çalismasinda, tigesiklin MRSA
  veya VRE tarafindan neden oluna ciddi
  infeksiyonlu hastalarda vankomisin ve linezolide
  esit etki göstermistir
• Tigesikline direnç Providencia spp ve Morganella
  morganii suslarinda rapor edilmistir.
• Direnç multidrug efluks pompa sisteminin asiri
  ekspresyonu ile iliskilidir

26
Daptomisin

• Yeni bir etki mekanizmasina sahip olan lipopeptid
  olarak adlandirilan antibiyotik grubunun bir
  üyesidir
• Kalsiyuma bagli bir proçes yoluyla bakteri hücre
  membranina baglanir ve sonuç olarak oligomerize
  olur ve hizli hücre ölümüyle membran
  depolarizasyonuna neden olarak bir por veya iyon
  kanali olusturur

27
Daptomisin

• 2006 da FDA tarafindan MRSA bakteriyemisi ve sag
  yan endokarditinin tedavisi için onaylanmistir
• Daptomisinin anibakteriyel spektrumu GPB büyük
  çogunlugu satfilokoklar (MSSA, MRSA, hVISA, VISA
  VRSA, KNS), enterokoklar (VRE dahil), grup A ve B
  streptokoklar Cl.difficile, Cl.perfringens,
  Proponiobacterium acne, Corynebacterium jeikeium,
  ve Peptostreptococcus spp

28

• Biyofilm meydana getiren suslari da içine alan
  potent bakterisidal in vitro aktivite saglar,
• Komplike deri ve yumusak doku infeksiyonlarin
  tedavisi için 4mg/Kg dozunda onaylanmistir
• Sag yan endokarditini de içine alan KDI için 6
  mg/kg dozunda onaylanmistir

29

• Kendi endikasyonlari için bu dozlarda etkinligi
  ve güvenirliligi prospektif randomize kontrollü
  çalismalarda talep edilmesine ragmen, optimal doz
  seviyeleri siki olarak tespit edilmemistir
• Son yillarda, daptomisin tedavisini takiben
  klinik yetersizlik ve dirençli suslarin çikmasi
  endiseleri artirmistir
• Bir sonuç olarak, komplike bakteriyemi ve
  endokardit gibi infeksiyonlari tedavi etmede bazi
  güçlükler için alternatif dozlar önerilmektedir
  (yüksek doz daptomsin)

30

• Saglikli gönüllülerden farmokkinetik bilgiler 12
  mg/kg günde bir kez uygulandiginda, yaklasik 20
  ?g/mL lik bir seviye saglayarak, yüksek MIK li
  mikroorganizmalara yeterli etki saglayabilecegine
  isaret eder
• gt 6mg/kg/gün lük bir dozla klinik deneyimler
  sinirlidir fakat yüksek dozlarda güvenli ve iyi
  tolere edildigini teyit eden bilgiler rapor
  edilmistir
• Yayinlanan bilgiler ve kisisel tecrübelerin
  temelinde, yüksek dozda (gt8mg/kg/gün) daptomisin
  güvenli görünür ve S.aureus infeksiyonlarinda
  standart dozlardan daha etkilidir

31

• Bu antibiyotigin en önemli sinirlamasi surfaktan
  inaktivasyonundan dolayi akciger dokusuna zayif
  penetrasyonudur
• Son yillarda, belli S.aureus ve enterokok
  suslarinin daptomisine azalmis duyarliliga sahip
  oldugu gösterilmistir
• Bu bakteriler uygun olmayan dozlarda daptomisin
  tedavisi veya diger antibiyotiklerle önceden
  tedavi alan kritik hastalikli hastalarda rapor
  edilmistir