PR

1
PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
Heparin Heparinoidy Hirudoidy a další prímá
antikoagulancia - specifické inhibitory
trombinu
2
PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA

• Zabranují koagulaci blokádou prirozeného
  srážecího mechanismu, ? zablokování funkce
  plazmatických koagulacních faktoru
• srv. neprímá antikoagulancia - inhibitory syntézy
  koagulacních faktoru (warfarin, dikumarolové
  deriváty - p.o. aplikace)
• PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
• zabrání vytvorení fibrinové síte jako základu
  trombu
• zabrání dalšímu rustu trombu, ale již vytvorený
  trombus neovlivní (nutno použít trombolytika -
  antifibrinolytika)
• rychlý mechanismus - do nekolika minut, proto
  vhodná pro zahájení energické antikoagulacní
  lécby
• nutná injekcní aplikace

3
PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA

• HEPARIN
• Nejtypictejší predstavitel prímých
  antikoagulancií
• Úcinný in vivo i in vitro
• V terapii dosud nezastupitelný - žádná syntetická
  ani polosyntetická látka se mu dosud plne
  nevyrovná
• Získáván ze zvírecích zdroju (strevní sliznice
  vepru, hovezí plíce) nutnost standardizace,
  dávkování v UI možné alergické reakce
• CHEMIE anionický glykosaminoglykan silne kyselé
  povahy - polyaniont obsahující sekvence
  sulfátovaných disacharidu složených z
  D-glukosamin-L-iduronové a D-glukosamin-D-glukuron
  ové kyseliny ? vysoce ionizován, velmi težce
  prestupuje pres membrány
• Komercní heparin (UH, UFH Unfractionated
  Heparin)
• 
  nefrakcionovaná smes frakcí o Mr 3 - 30 kDa

4
HEPARIN - MECHANISMUS ÚCINKU

• Pusobí NESELEKTIVNE - nespecificky na radu
  koagulacních faktoru - blokuje nekolik clenu
  koagulacního systému
• od f. XIIa - XIa - IXa až k f. Xa
• Faktor Xa je inhibován 1. LMWH 3.5 - 5.5 kDa
  
• 2. nízkými
  dávkami UH -
  tzv. miniheparinizace (cca 5 -10 kIU. sc.).
• Inhibice f. Xa zodpovídá za antitrombotický
  úcinek
• blokující vliv na TROMBIN, f. IIa má hlavní podíl
  na antikoagulacním úcinku
• Inhibice trombinu je vyvolána velkými dávkami
  a vysokomolekulárními frakcemi
  heparinu.

5
ÚCINEK HEPARINU (HEP) NA KOAGULACNÍ SYSTÉM

• ?
• ?
• ?
• XII XIIa
• XI XIa HEP
• IX IXa X
• VIII, Ca2,
  PF3
• TF, VII VIIa
• Xa
  HEP (LMW do 18 polysacharidových
  zbytku )
• protrombin
  trombin HEP
• II IIa (HMW nad 18
  
  
  polysacharidových
  zbytku)
• XIII --XIIIa, Ca2
• fibrinogen fibrin
  (stabilní)
• I Ia

6
POSTATA MOLEKULÁRNÍHO ÚCINKU HEPARINU V KOAGULACI

• Jednotným klícem k úcinku heparinu a jeho vazným
  místem je
• ANTITROMBIN III - ATIII
• Charakteristika a vlastnosti ATIII
• CHEM. Kationický alfa-globulin - jednoretezový
  glykosylovaný polypeptid
• Je syntetizován v játrech
• V krvi je prítomen jako fyziologický inaktivátor
  vetšiny srážecích faktoru
• Regulacní funkce ochrana pred neadekvátní
  aktivaci srážecích faktoru
• permanentním
  udržováním jejich mírné inhibice
• Vyrábí se i jako komercní preparát (pod stejným
  názvem), suché injekce (lyofil.)
• Indikace 1. substituce AT III pri vycerpání
  jeho zásob (napr. koagulopatie)
• 2. terapie trombembolických
  komplikací zvl. u hemodialýzy
• 3. srdecní chirurgie v
  minotelním obehu, apod.

7
AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORU A VÝZNAM INTERAKCE AT
III S HEPARINEM

• Srážecí faktory jsou dvousložkové komplexy
• První složka tj. vlastní aktivní
  centrum - je proteáza enzymatického charakteru -
  za normálního stavu prekryta 2. složkou komplexu.
• Aktivace faktoru spocívá v odštepení této 2.
  složky komplexu, a to proteolytickým pusobením
  predcházejícího faktoru v kaskáde.
• Za fyziologických podmínek se udržuje v krvi
  rovnováha mezi koncentracemi inaktivních a
  volných faktoru.
• Je-li v plasme prítomno príliš mnoho volných -
  aktivovaných faktoru,
• spouští se regulacní funkce AT III díky
  vysoké afinite k enzymatickému centru proteázy
  vyvazuje tyto volné faktory.

8
AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORU A VÝZNAM INTERAKCE AT
III S HEPARINEM ?

• HEPARIN pusobí jako reverzibilní katalyzátor
  tvorby komplexu
• AT III s príslušným srážecím faktorem
• ? heparin má k AT III vysokou afinitu
• ? aktivní cást jeho molekuly (tj. sekvence
  o délce 18 cukerných jedn.) se naváže na AT
  III pevnou iontovou vazbou
• Proc iontová vazba? - heparin je silne
  kyselá látka
• - AT
  III je silne kationický (globulin).
• Navázání heparinu ? konformacní zmena v molekule
  AT III, tím dojde
• k dalšímu zprístupnení reaktivního místa na AT
  III pro srážecí faktor
• Výsledek mnohonásobné zvýšení afinity AT III k
  enzymatickému centru srážecího faktoru a asi
  1000-násobné ? inhibicní aktivity

9
AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORU A VÝZNAM INTERAKCE AT
III S HEPARINEM ?

• blokáda se soucasne odehrává na nekolika
  místech srážecího deje, proto je zásah mohutný a
  témer okamžitý.
• Jakmile se vytvorí ireverzibilní komplex AT III -
  enzym,
• molekula heparinu se z vazby na AT III
  uvolní, nebot
• vazba heparin AT III je reversibilní!
• ? pri tomto deji se molekula heparinu
  nespotrebovává
• a je schopna plnit svou funkci vazbou s
  další molekulou AT III
• ? Jde tedy o vratný dej ekvimolárního
  charakteru (1 1).
• Pozn. - Afinitu k AT III mají pouze
  vysokomolekulární frakce heparinu (nad 18 j.)
• tvorící asi 30 komercního UH,
  nižší frakce inhibují jen f. Xa
• - Obsah frakcí v ruzných preparátech se liší
  ? rozdíly v antikoagulacní aktivite, nutná
  standardizace

10
DALŠÍ ÚCINKY HEPARINU

• Úloha v protizánetlivém procesu
• moduluje aktivitu mnoha imunokompetentních bb.,
  zvlášte T-lymfocytu a neutrofilu
• tlumí respiracní vzplanutí v techto bunkách
• snižuje migraci PMNL do místa zánetu
• zesiluje úcinek SOD, tím napomáhá likvidaci SO-
  radikálu
• inhibuje adherenci leukocytu k endotelu
• Inhibice bronchiální hyperreaktivity
• inhibuje eosinofilní infiltraci do plicní tkáne
• preventivne zabranuje bronchokonstrikcní reakci
  vyvolané alergenem ci chemoatraktanty (PAF)
• Urychlení degradace histaminu aktivací
  diaminooxidázy

11
DALŠÍ ÚCINKY HEPARINU

• 4. Aktivace lipoproteinové lipázy, vycerení
  plazmy
• 5. Inhibice syntézy aldosteronu
• Aplikacní zpusob heparinu
• Antikoagulacní terapie UH - zásadne v i.v. infuzi
  (t ½ cca 1 h)
• Miniheparinizace a nízkomolekulární hepariny
  subkutánne
• Nikdy i.m. - rozsáhlé hematomy v míste aplikace
  !!
• Farmakokinetická poznámka
• Heparin po i.v. aplikaci neopouští cévní recište
  ani neprostupuje membránami ? neprostupuje pres
  placentu ani do materského mléka ? Jediné
  antikoagulans použitelné v gravidite a laktaci

12
NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY

• NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY - LMWH (3.5 - 5 kDa)
• Kratší retezce HEP pod 5.4 kDa vazba pouze na
  antitrombin III - aktivace AT III - inhibice
  zvl. faktoru Xa ? antitrombotická aktivita
• Delší retezce kolem 6 kDa (tj. gt 18
  polysacharidových jednotek) vazba nejen na
  antitrombin III, ale i na trombin (f II)
  ? prevážne antikoagulacní aktivita
• Hlavní výhoda LMWH na trombin se váží méne než
  HMWH, proto jen nepatrne ovlivnují celkovou
  koagulaci
• ? nižší riziko krvácivých komplikací než u UH

13
NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY

• Další vlastnosti
• 1. Antitrombotický úcinek je výrazný a
  prolongovaný
• 2. Neprodlužují testy hemostázy (aPTT) - lab.
  testy nejsou nezbytné
• 3. Nevyvolávají trombocytopenii ani osteoporózu
• 4. Výhodné delší polocasy eliminace (3 - 6 h) -
  aplikace 1 - 2x denne
• Použití
• 1. Casná lécba nestabilní A. pectoris (NAP)
• 2. Profylaxe trombembolických komplikací (npr.
  pooperacních)
• 3. Nahrazují heparin pri lécbe i profylaxi žilní
  trombózy
• 4. Hemodialýza
• 5. Mimotelní obeh

14
NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY

• Aplikace
• Dávkování v jednotkách (2,5 - 10 kIU), nekteré
  (enoxaparin) v mg
• Vyšší biologická dostupnost po s.c. aplikaci
  (hluboko do kožní rasy), i.v. infuze není nutná
  pro dlouhé polocasy (i pri i.v. aplikaci stací
  bolus)
• Prípravky anti f.Xa anti f.II
• 1. Dalteparinum natricum FRAGMIN (6
  kDa) 21
• 2. Nadroparinum calcium FRAXIPARINE (4.3
  kDa) 41
• 3. Enoxaparinum natricum CLEXANE (4.5
  kDa) 41
• 4. Parnaparinum natricum FLUXUM (5.0
  kDa) 41
• 5. Reviparinum natricum CLIVARIN inj.
  (4.1kDa) 3,31

15
HEPARINOIDY

• prirozeného puvodu - z tracheálních chrupavek
  skotu
• Látky syntetické heparinoid S
  (polysulfonovaný
  mukopolysacharid)
• HVLP HEPAROID ung.,
  IBU-HEPA crm.
• Jsou toxictejší než heparin ? užití pouze
  povrchové !
• Úcinky antitrombotické
• antiflogistické
• Indikace - lokální lécba povrchových flebitid,
  varikoflebitid - podpora rezorpce
  hematomu (i poúrazových)
• - periflebitidy u bércového vredu
  - zlepšení vzhledu jizev po
  popáleninách, OP zákrocích

16
PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA

• Proc se hledají další antikoagulancia?
• Heparin má nekteré nevýhody a nežádoucí
  vlastnosti
• preparáty živocišného puvodu ? alergizace
• obcas vypadávání vlasu až alopecie
• osteoporóza, riziko spontánních fraktur
• ale hlavne indukce tvorby protidestickových
  protilátek
• ? trombocytopenie závažné u 5 , prítomné u 25
  pacientu
• HIT (heparin-induced trombocytopenia)
• úbytek desticek dán též zvýšením jejich
  agregability
• další nežádoucí jev desticky úcinkem heparinu
  uvolnují látku trombospondin, která heparin
  neutralizuje
• PRI TERAPII HEPARINEM NUTNÁ KONTROLA POCTU
  TROMBOCYTU!

17
PRÍMO PUSOBÍCÍ ANTIKOAGULANCIA - SPECIFICKÉ
INHIBITORY TROMBINU (F IIA)

1. Hirudin a hirudoidy
2. Argatroban a podobné lokálne pusobící látky
3. Dermatan sulfát
4. PPACK
5. Sulodexid
6. Trombomodulin
7. Ximelagatran

18
HIRUDOIDY

• HIRUDIN (Hirudo medicinalis pijavice
  lékarská)
• Tvorí se ve slinných žlázách pijavic
• Úcinek znám již pred Kristem, izolace molekuly
  1955
• Skupina strukturne podobných jednoretezcových
  polypeptidu (64 - 66 aminokyselin, 7000 Da)
• od jeho struktury odvozeny
• r-hirudiny rekombinantní hirudiny homogenní
  struktury - desulfatované hirudiny (pr.
  lepirudin, HVLP REFLUDAN inj.)
• HIRULOG (bivaluridin) plne syntetický hirudoid
  (polypeptid o 20 aminokys.) - reverzibilne se
  vážící na trombin

19
HIRUDOIDY ? mechanismus úcinku

• Hirudin a jeho analoga jsou prímé inhibitory
  trombinu
• Vysoká afinita k molekule trombinu ? prímá vazba
  ? INAKTIVACE (dokáže i vytesnit trombin z vazby
  na bunecné receptory)
• Pusobí nezávisle na množství ? antitrombinu
  III
• ? kofaktoru heparinu II
• Nejsou inaktivovány protiheparinovými proteiny
• (napr.
  destickovým faktorem 4)
• Mohou pusobit i na trombin již vázaný na fibrin
• INDIKACE obdobné jako u heparinu vc. AIM, lécba
  DIC, i u HIT
• NÚ méne casté než po heparinu (pozor u AIM u
  lepirudinu popsán vyšší výskyt
  nitrolebního krvácení!)
• APLIKACE s.c. nebo i.v.

20
DALŠÍ PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA

• ARGATROBAN
• syntetický prímý inhibitor trombinu
• chemicky odvozený od L-argininu
• kompetitivní a reverzibilní vazba na aktivní
  místo trombinu
• inhibice trombinu je vysoce selektivní, malý nebo
  žádný efekt na fXa, plasmin atd.
• PPACK
• chemicky patrí mezi chlorometylketony
• (Phe-Pro-Arg-Chloromethyl-Ketone)
• velmi silný a ireverzibilní inaktivátor trombinu,
  též fVIIa a XIa (alkyluje aktivní místo
  koagulacního faktoru)
• Indikace hl. u pacientu s trombocytopenií
  vzniklou na imunologickém podklade v prubehu
  lécby heparinem

21
DALŠÍ PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA ?

• DERMATAN SULFÁT
• prirozený glykosaminoglykan strukturne blízký
  heparinu
• potencuje kofaktor II heparinu, který selektivne
  inhibuje trombin (nikoliv fXa)
• nižší výskyt krvácivých príhod než po heparinu
• SULODEXID (VESSEL DUE inj., caps.)
• sulfonovaný glykosaminoglykan
• má významný antitrombotický úcinek (i u trombózy
  sítnice)
• uvolnuje tPA (tissue-type plasminogen activator,
  altepláza)
• snižuje viskozitu plazmy, zlepšuje reologické
  vlastnosti krve
• APLIKACE inj., p.o.

22
DALŠÍ PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA

• TROMBOMODULIN - prirozený antikoagulacní faktor,
  zatím v klinickém zkoušení
• XIMELAGATRAN
• prolécivo v organismu metabolicky aktivován
• uváden na trh jako první orální prímé
  antikoagulans (lze ale aplikovat i injekcne)
• slibná látka - možná alternativa orálních
  neprímých antikoagulancií (kumariny)