Do

1
SINDIRIM SISTEMINI ETKILEYEN ILAÇLAR

• Doç. Dr. Pelin KELICEN
• http//yunus.hacettepe.edu.tr/pkelicen

2
Mide Ekzokrin Fonksiyonu

• Mukus
• Paryetal (oksintik) H, Cl-(Asit)
• Esas h. (Pepsinojen)
• G hücreleri (Gastrin)
• Pepsinojen? Pepsin (aktif)
• Asit

3
Gastrik sekresyonlarin fizyolojik ve
farmakolojik regülasyonu
4
Paryetal Hücreler

• H20 C02 ? H (proton) HC03
• KAH
• (Karbonik anhidraz)
• Apikal yüz HKa bagimli ATPaz
• Bazolateral yüz interstisyel sividan ve
  kapillerlerden Cl- alip HCO3- veren mekanizma
• Kana HC03- verildigi için postprandial geçici
  alkaloz, kan pH sinda artis

5
Mide Salgisinin Düzenlenmesi

• Sefalik (Vagus)
• Gastrik (Mideye giris)
• Intestinal
• kaynakli sinirsel
• ve hormonal uyaranlarla

6
MIDE ASID SALGISININ NÖROHUMORAL KONTROLÜ

• Nöral Faktörler
• Sempatik,
• Parasempatik
• Bombezinerjik ve peptiderjik nöronlar
• Enterik ss nöronlari-intrinsik nöronlar-mide
  çeperinde
• Mukozada mukozal pleksus (Meissner
  pleksusu)
• GIS salgilama ve absorbsiyon
• Düz kaslarda Myenterik pleksus (Auerbach
  pleksusu)
• Motor fonksiyon

7

• Hormonal Faktörler
• GASTRIN
• Asit salgilanmasina yol açan önemli hormon
• Mide antrum mukozasi G hücreler
• Besin yenilmesi,
• Midenin gerilmesi,
• Beyin, mide disi stim.,
• Amino asitler (fa, tr).
• Gastrin CCK2 (kolesistokinin) res lerini
  etkileyerek paryetal h lerden H,
  histaminositlerden histamin,
• Parakrin (SS) h.lerini etkileyerek parakrin
  faktörler salgilatir.
• Parakrin Faktörler
• Histamin ve Somatostatin

8
Mide Salgisi Üzerine Inhibitör Etki Yapan
Hormonlar

• Sekretin
• Somatostatin
• Nörotensin

9

• Gastrin
• Ach
• Histamin
• Somatostatin

• Fosfoinozitid hidrolizi
• IP3 ve DAG
• Asit salgisi artar
• Adenilil siklaz
• sAMP
• Asit salgisi artar
• Gi
• Adenilil siklaz inhibisyonu
• Asit salgisi azalir

10
Mide Asit Salgisinin Miktari

• 150 mmol/lt
• H kons. Diger vücut sivilarindan 3.000.000 kat
• 2500ml asitli sivi/gün
• Bazal asit salgilama hizi 3mmol/saat
• Maksimum uyarida 20-40 mmol/saat

11
Mide Asit Salgisinin Fonksiyonlari

• Pepsinin aktive edilmesi,
• (Proteinlerin parsiyel sindirimi)
• Barsak hormonlari araciligiyla pankreas dis
  salgisi ve safra akisinin artisi,
• Bakteri ve mikroorganizmalarin öldürülmesi.

12
PEPTIK ÜLSER

• Mide Ülseri

• Duodenum ülseri

• Patogenez, klinik seyir ve tedaviye cevap
  farklidir
• Asit ve pepsin ile temas eden yerlerde
• Muscularis mucosaya kadar inmeyen yüzeyel doku
  kaybi-Mukoza Erozyonu
• Ortak yönleri
• Spontan nedbelesme
• Sik nüks
• Herzaman agri vb belirti vermez

13
Ülserin belirtileri

• Epigastrik bölgede (karnin üst kismi) kemirme ve
  yanma seklinde agri,
• Ögün aralarinda agri, yemek yenince ve
  antasitlerle ve kusunca geçebilir,
• Gece uykudan uyandirabilir,
• Istahsizlik, kilo kaybi.

14
PEPTIK ÜLSER OLUSUMUNDA ROL OYNAYAN MEKANIZMALAR

• Helicobacter Pylori infeksiyonu,
• Artmis HCl sekresyonu,
• Aside karsi yetersiz kalan mukozal defans
  mekanizmalari,
• Zedeleyici etkenlere karsi direnç/
• Zedeleyici etkenler arasindaki denge
  bozulursa

15
Zedeleyici Etkenler

• HCl
• Pepsin ve peptik etkinlik
• Refluks (Duodenumdan geri peristaltizm sonucu
  mideye safra girmesi)
• Stazis
• NSAII, glukokortikoidler (PG sentezinin
  inhibisyonu)
• Kahve, çay, kafein, kolali içecekler, sigara,
• Nikotin PG sentez inh., vazokonstriktor TBX
  sentezi

16
Mukoza direncini olusturan faktörler

• Mukus tabakasi
• Gastroduodenal h.lerden HCO3 Nötralize edici
• PG (Asit salgisini frenleyici, sitoprotektif)
• MukusPG Elektronegatif permeabilite bariyeri
• Mukoza kan akiminin yeterli olmasi
• Rejenerasyon yetenegi

17
Duodenum Ülseri

• Duodenum bulbusunda
• Mukozada ülser, çevresinde inflamatuvar
  degisiklikler
• HP, NSAII, Zollinger-Ellison sendromu
• Stres ülseri kronik hastaliklar, akut agir
  stres, glukokortikoid ilaç kullanimi
• Sigara, alkol
• HP, DÜnde en sik görülen etkendir
• Kronik gastrite, mide kanserine ve MALT
  (mukozayla iliskili lenfoid tümöre) neden olur

18
Tedavide neler yapmaliyiz?
Ne tür ilaçlar kullanabiliriz?
19
PEPTIK ÜLSER TEDAVISINDE KULLANILAN ILAÇLAR

• 1. Asid salgisini azaltan ilaçlar
• 2. Antasid ilaçlar
• 3. Mukozada koruyucu tabaka olusturan ilaçlar
• 4. Sitoprotektif ilaçlar (Prostoglandin
  analoglari)
• 5. H. Pylori eradikasyonunda kullanilan
  antibiyotikler

20
ASID SALGISINI AZALTAN ILAÇLAR

• Proton pompasi inhibitörleri
• H2 reseptör antagonistleri
• Antimuskarinik ilaçlar
• Somatostatin analoglari (Oktreotid)
• Gastrin reseptör antagonistleri (Proglumid)

21
PROTON (H, K-ATPaz) POMPASI INHIBITÖRLERI

• Gastrik asid sekresyonunun en efektif
  inhibitörleridir.
• Pridin veya benzimidazol analoglaridir.
• Zayif baz özellikte ve Ön-ilaç yapisindadirlar.
• Asid ortamda tiofilik sulfenamid veya sulfenik
  asid bilesiklerine dönüstürülürler
• Aktive edilen form proton pompasinin
  sistein-sulfidril gruplari ile kovalent bag
  olusturur.
• Sonuç olarak pompa molekülü irreversibl olarak
  inhibe edilir.

22
(No Transcript)
23
PROTON (H, K-ATPaz) POMPASI INHIBITÖRLERI

• Klinik kullanimda olan proton pompa
  inhibitörleri
• Omeprazol
• Lansoprazol
• Pantoprazol
• Rabeprazol
• Esomeprazol

24
PPI FARMAKOKINETIK ÖZELLIKLERI

• Düsük pHda stabil degillerdir.
• Barsakta-açilan kaplamali (enteric-coated) kapsül
  veya tablet seklinde formüle edilmislerdir.
• Genel olarak karacigerde metabolize edilir.
• Plazma yarilanma ömrü 1-2 saat olmakla birlikte
  etki süresi uzundur.
• Ilaçlar yemek öncesi veya yemek arasinda
  alinmalidir.
• Asid-supresyonu yapan ilaçlarla birlikte
  kullanilmaz.

25
YAN ETKILERI VE ILAÇ ETKILESIMLERI

• Yan etkileri genel olarak sik degildir.
• Bulanti, kusma, karin agrisi
• Diyare veya konstipasyon
• Myopati, artralji, bas agrisi, ciltte
  döküntü,atopik gastrit
• Kronik tedavi vit. B12 eksikligi yapabilir.
• Hipergastrinemi hastalarin 5-10da görülebilir.
• GISdeki bakteri sayisini artirabilirler.
• Sitokrom P450 enzimlerini inhibe eder ve birlikte
  kullanilan bazi ilaçlarin yikimini azaltabilir.
• Benzodiazepinler
• Varfarin
• Fenitoin

26
TERAPÖTIK KULLANIMLARI

• Gastrik ve duodenal ülserler (HP, selim)
• Gastro-özofageal refluks (refluks özofajiti)
• Zollinger-Ellison sendromu
• NSAI ilaç iliskili ülserlerin önlenmesinde
• Asiri asit salgilanmasi ile iliskili
  dispepsilerde

27
HISTAMIN H2 RESEPTÖR ANTAGONISTLERI

• H2 reseptörler üzerinde histaminin kompetitif
  antagonistleridir.
• Histaminin midedeki asid salgilatici
• etkisini bloke ederler.
• Yapica histamine benzerler.
• Bu grupta yer alan ilaçlar
• Simetidin
• Ranitidin
• Famotidin
• Nizatidin

HISTAMINERJIK H2 RESEPTÖR BLOKÖRLERININ KIMYASAL
YAPISI
28
(No Transcript)
29
H2 RESEPTÖR ANTAGONISTLERININ FARMAKOLOJIK
ÖZELLIKLERI

• Stimüle edilmis asid sekresyonu ile birlikte
  bazal ve nokturnal asid sekresyonunu da efektif
  sekilde bloke ederler.
• Nokturnal asid sekresyonunu (bazal parietal hücre
  aktivitesini gösterir) efektif olarak bloke
  edebilmeleri klinik olarak çok önemlidir.

30
H2 RESEPTÖR ANTAGONISTLERININ FARMAKOKINETIK
ÖZELLIKLERI

• Oral yoldan absorbsiyonu iyidir.
• Serum konsantrasyonu 1-3 saat içinde pik düzeye
  ulasir.
• 10-35 oraninda karacigerde metabolize edilir.
• Böbrekler yoluyla itrah edilir.
• Kreatinin klerensi azalmis hastalarda doz
  azaltilmalidir.
• Oral, i.v. veya i.m. yoldan kullanilabilir.

31
H2 RESEPTÖR ANTAGONISTLERININ TERAPÖTIK
KULLANIMLARI

• Peptik ülser
• Zollinger-Ellison sendromu ve diger asiri
  salgilanma durumlari (Sistemik mastoidoz,
  bazofilik lösemi).
• Asid-aspirasyon sendromu (Mendelson sendromu)
• Gastroözofageal refluks hastaligi
• Stres ülseri ve kanama
• Karsinoid sendrom
• Simetidinin antiandrojenik etkisi nedeniyle
  over veya adrenal korteks kaynakli androjenlerin
  asiri salgilanmasina bagli hirsutizmin
  tedavisinde.

32
H2 RESEPTÖR ANTAGONISTLERININ YAN ETKILERI

• Diyare veya konstipasyon
• Bas agrisi, uyusukluk, yorgunluk, kas agrisi
• Konfüzyon, deliryum, halüsinasyon
• Erkekde jinekomasti
• Kadinda galaktore
• Trombositopeni

33
ILAÇ ETKILESIMLERI

• Daha çok simetidin kullaniminda ortaya çikan
  etkilesimlerdir.
• Simetidin
• Varfarin
• Fenitoin
• Benzodiazepinler (diazepam ve klordiazepoksid)
• Trisiklik antidepresanlar
• Teofilin
• Karbamazepin
• Metronidazol
• Kalsiyum kanal blokörleri
• Morfin
• Kafein
• Propranolol

Sitokrom p450
-
34
H2 reseptör antagonistlerinin farmakolojik
özelliklerinin kiyaslanmasi
SIMETIDIN RANITIDIN FAMOTIDIN
NIZATIDIN
Biyoyararlanim 80 50 40
gt 90 Rölatif potensi 1 5-10 32
5-10 Plazma yarilanma ömrü(s)
1.5-2.3 1.6-2.4 2.5-4
1.1-1.6 Etki süresi (s) 6 8
12 8 Sitokrom P450 aktivitesi 1 0.1
0 0 üzerine rölatif etkisi
35
ANTIMUSKARINIK ILAÇLAR

• Parietal hücreler üzerindeki muskarinik M3 ve
• histaminositler ve G hücreleri üzerindeki
  muskarinik M1 reseptörlerini bloke eden
  ilaçlardir.
• Asid ve pepsin salgisini azaltirlar.
• Midenin bosalma süresini uzatirlar ve
• antispazmolitik etkileri (agriyi azaltir)
  bulunur.
• Pirenzepin ve telenzepin gibi M1 reseptörlerini
  spesifik olarak bloke eden gastroselektif
  ilaçlar klinik üstünlükleri bulunmadigi için
  günümüzde çok fazla kullanilmazlar.

36
SOMATOSTATIN ANALOGLARI (Oktreotid)
G hücresi
ST (-)
Histaminosit
SS hücresi
ST (-)
Paryetal hücre
ST (-)