Dr Laurence Slama

1
Prise en charge des patients à un stade tardif de
la maladie
Bilan initial, traitement des infections
opportunistes et ARV en 1ère ligne

• Dr Laurence Slama
• Hôpital Tenon, Paris 20

2
Quel bilan initial ?

• Bilan immuno-virologique
• Bilan des infections opportunistes toxo, CMV,
  BK
• Bilan des co-morbidités
• Bilan glucido-lipidique
• Foie
• Rein
• Os
• Femmes et grossesse
• Résistance, tropisme, HLA B5701
• Epidémio prévention de la transmission VIH,
  dépistage

DHHS Guidelines 2009. Available at
http//www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandA
dolescentGL.pdf. Accessed August 2010 Rapport
Yeni 2010
3
Quand débuter un traitement ?
Reco Situation dinitiation du traitement
EACS 2009 Cas général (patient asymptomatique) CD4 lt 200/mm3 recommandé sans délai 201 lt CD4 lt 350 /mm3 recommandé 351 lt CD4 lt 500 /mm3 Co-morbidités CVplgt105/ml, ?? CD4, risque de transmission CD4500/mm3 devrait être différé, peut être proposé si situation risque (350-500) Indépendamment de CVpl et CD4, individuellement en cas de demande
DHHS 2009 Consensus ATCD SIDA ou CD4lt350/mm3 Grossesse, co-morbidités devrait être initié 350ltCD4lt500/mm3 recommandé Panel divisé si CD4gt500/mm3
Yeni 2010 Cas général (patient asymptomatique) CD4500/mm3 data insuffisantes 350 lt CD4lt500/mm3 débuter sauf si patient dit quil nest pas prêt Cas particuliers possible denvisager CVplgt105/ml, ?? CD4, coinfection B ou C, âgegt50 ans, FDR CV, souhait ? risque de transmission sexuelle
IAS 2010 Cas général (patient asymptomatique) CD4gt500/mm3 devrait être envisager CD4500/mm3 recommandé Cas particuliers recommandé indépendamment des CD4 Symptomatique, grossesse, CVplgt105/ml, ?? CD4, coinfection B ou C, risque CV élevé, HIVAN, PI, risque de transmission
CD4gt500/mm3 ??
350ltCD4lt500/mm3
CD4lt350/mm3
4
Pourquoi traiter plus tôt?

• Plus les CD4 ? et la CVpl?, plus la mortalité ?
• MACS
• Retarder la mise en route des ARV en cas dIO est
  dangereux
• ACTG 5164
• Les patients asymptomatiques ont des marqueurs
  anormaux de la fonction cardiaque
• ACTG 5152
• Les patients qui interrompent leur ARV ont une
  mortalité accrue
• SMART

5
Traitement ARV et commorbidités

• Les recommandations internationales saccordent
  sur une mise en route de traitement plus précoce
  CD4 lt350/mm3 ou stade SIDA1-3
• Debuter un traitement ARV si CD4 gt350 /mm3
• Hepatite C 1,2
• Hepatite B 13
• Risque cardio-vasculaire élevé
• Infections opportunistes2,3
• Stade SIDA2,3
• Nephropathie (HIVAN)1,3
• Agegt 50 ans? 60 ans?

EACS guidelines 2009. Clinical management and
treatment of chronic hepatitis B and C
coinfection in HIV-infected adults. Available at
http//www.europeanaidsclinicalsociety.org/guideli
nespdf/3_Chronic_Hepatitis_B__C.pdf. Accessed
September 2010. 2. Gazzard BG et al., HIV Med
2008, 9563608. 3. DHHS guidelines 2008.
Available at http//www.aidsinfo.nih.gov/ContentFi
les/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed September
2010.
6
Présentation tardive et Infections opportunistes
7
Infections Opportunistes ACTG 5164
Complication SIDA /décès
1.0
n116

• Taux de progression stade SIDA 14.2 (TI) versus
  24.1 (TD) p0.035
• Pas de différence en terme dIRIS 5.7 (TI) vs
  8.5 (TD) p0.49
• IO rapportées PCP (63), Cryptococcus (12),
  infections bacteriennes (12)
• Les patients TB ont été exclus

0.8
n94
0.6
HR 0.5395 CI (0.30, 0.92)p0.023
Probabilité de survie/évènement classant SIDA
0.4
ARV immédiat
0.2
ARV différé
0
0
8
16
24
32
40
48
141
129
124
119
116
Immediat
141
117
108
98
94
Différé
Temps avant décès/nouvel évènement classant SIDA
(semaines)
ARV immédiat 48h à 14 jours de linitiation du
traitement de lIO Traitement différé S4 et S32
8
Essai SAPIT tuberculose et traitement ARV

• Traitement immédiat ou à M3 versus traitement
  séquentiel ( post TB)
• N642 patients, survie à 24 mois

Bras CD4 (/mm3) CD4 (/mm3)
lt200 /mm3 gt200 /mm3
Immédiat Nb Décès / PA (n) Taux de mortalité 23/281 (273) 8.2 (5.212.3) 2/186 (156) 1.1 (0.13.9)
Séquentiel Nb Décès / PA (n) Taux de mortalité 21/137 (138) 15.3 (9.623.5) 6/86 (75) 7.0 (2.615.3)
Hazard ratio Modèle de Cox 0.54 (0.300.98) P0.04 0.16 (0.030.79) P0.02
9
Essai CAMELIA

• Essai randomisé, mené au Cambodge de 2006 à 2010
• 661 patients VIH avec une tuberculose prouvée
  (BAAR)
• CD4 lt 200/mm3 , 72 CD4 lt 50/mm3
• Traitement ARV identique dans les 2 bras (d4T
  3TC EFV), avec possibilité de remplacer d4T par
  ZDV
• Randomisation à J15
• Introduction précoce des ARV (à J15)
• Introduction différée des ARV (à S8)
• Survie à 26 mois
• Risque de décès réduit de 34 (p0.007)

Lintroduction des ARV 2 semaines après le
traitement antituberculeux réduit la mortalité
des patients VIH et tuberculeux
Blanc FX, IAC 2010, Abs. THLBB106
10
Débuter le traitement ARV au plus tôt!
Infection Traitement1 Débuter HAART?
Candidoses Fluconazole oral / Topic azolés Classiquement début immédiat
Cytomegalovirus Valganciclovir oral , ganciclovir IV, foscarnet IV, cidofovir IV (combinaisons) Immédiatement avec traitement anti-CMV concomittant 3-6 mois
Herpes simplex virus Valacyclovir oral, famciclovir, ou acyclovir 510 jours, acyclovir IV (Traitement court non recommandé) Début dans les 2 premières semaines du traitemnt IO
Mycobacterium avium complex Combinaison de 2 anti-mycobacteriens. Clarithromycine / azithromycine EMB Début normal et maintient pendant le traitement de la MAC
Pneumocystose pulmonaire Antibiothérapie orale (TMP-SMX) pendant 21 jours Début immédiat2
Encéphalite à Toxoplasma gondii Pyrimethamine plus sulfadiazine plus leucovorine pendant 6 semaines Début dans les 2 premières semaines du traitement IO
1.Centers for Disease Control and Prevention.
Guidelines for Prevention and Treatment of
Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults
and Adolescents MMWR 2009, 58. 2. Zolopa AR et
al., PLoS One 2009, 4 (5)e5575.
11
Par quel traitement ARV débuter ?

• Suppression virale maximale et durable
• Restaurer et préserver la fonction immunitaire
• Diminution des co-morbidités associées et
  augmenter la survie
• Une bonne tolérance
• Améliorer la qualité de vie
• Prévenir la transmission du VIH

12
Initiation de traitementChoix préférentiel
Recommandations 3ème agent Backbone
EACS 2009 NNRTI EFV??, NVP? IP/r ATV/r??, DRV/r??, LPV/r??, SQV/r?? TDF/FTC ABC/3TC
DHHS 2009 NNRTI EFV? IP/r ATV/r? DRV/rQD? AI RAL? TDF/FTC
Yeni 2010 NNRTI EFV? IP/r ATV/r?? DRV/r? LPV/r?? TDF/FTC ABC/3TC
IAS 2010 NNRTI EFV? IP/r ATV/r? DRV/r? AI RAL? TDF/FTC
13
Choix du BackboneTruvada versus Kivexa

• ACTG 5202 Sax P, NEJM 2009 361232230-40
• Etude ASSERT Stellbrink HJ, EACS 2009 LBPS 101
• ABC/3TC versus TDF/FTC en association à EFV
• Essai HEAT Smith KY, AIDS 2009,23(12) 1547-56
• ABC/3TC versus TDF/FTC en association à LPV/r

Surveillance rein HLA B5701 CVpl gt 100 000
copies/ml Surveillance des résistances
14
NNRTI versus IP

• ACTG 5142 ARNlt 50 copies/ml 89 dans bras
  EFV versus 77 dans le bras LPV/r(S96) mais moins
  de résistance en cas déchec
• Riddler SA et al., N Engl J Med 2008,
  3582095106.
• EFV versus LPV/r Essai de non infériorité des
  2 stratégies chez des patients à CD4lt 200/mm³
• Sierra-Madero J et al., JAIDS 2010, 535828. 2.
• Sierra-Madero J et al., XVII IAC 2008, Mexico
  City, Mexico. Oral TUAB0104.
• ACTG 5202 ATV versus EFV KVX versus TVD
  Efficacité virologique identique à charge virale
  lt 100 000 copies/ml
• Daar E, Croi 2010, abst 59LB
• ARTEN NVP versus ATZ/r efficacité similaire
• Soriano, IAS 2009

15
Alternatives aux NNRTI et PIs ?

• DHHS 2009
• IAS 2010
• Raltégravir en 1ère ligne

16
Alternatives aux NNRTI et PIs ? STARTMRK
86
100
81 RAL
80
82
79 EFV
60
de patients avec ARN-VIH lt50 /mL
Non-inferioritép lt0.001
40
Endpoint primaire1
20
0
0
8
16
32
40
48
60
72
84
96
Semaines
Nombre de patients

• Proportion () de patients avec ARN-VIH lt400/ml à
  S96 (Non-Completer Failure)
• Groupe RAL 85 vs. groupe EFV 81
• Non-inferiorité plt0.001

Lennox J et al., 49th ICAAC 2009, San Francisco,
California, USA. Poster H924b.
17
Le choix de lIP de première ligne ?

• Atazanavir/r
• Lopinavir/r
• Darunavir/r

18
Atazanavir/r versus Lopinavir/r CASTLE
résultats à S96 (ITT)
Critère principal
aplt 0.05
100
Proportion de patients avecHIV RNA lt50 copies/mL
78
74
80
76
68
60
40
ATV/RTV
n 440
LPV/RTV
n 443
20
0
84
60
96
8
36
72
16
48
24
0
semaines
ARN-VIHlt 50 copies/mL 74 ATV/r vs. 68
LPV/rDifference estimée 6.1 (95 CI, 0.3 to
12.0)a
Molina JM et al., J Acquir Immune Defic Syndr
2010, 53323332.
19
CASTLE Efficacité et taux de CD4
S481
S962
p0.51
p0.0085
pNS
pNS
80
80
78
78
78
Répondeurs lt50 c/mL ()
Responders lt50 c/mL ()
76
76
75
71
71
70
69
69
69
63
58
n 222 106 45 58
228 134 29 48
n 222 106 45 58
228 134 29 48
ATV/r
LPV/r
ATV/r
LPV/r
p values are from CochranArmitage trend test
(post-hoc analysis) 1. Adapted from Molina J-M
et al., Lancet 2008, 372646655.2. Adapted from
Molina J-M et al., J Acquir Immun Defic Syndr
2010, 53323332.
20
CASTLE Effets indésirables (grades 2-4) et
taux de CD4
La médiane des CD4 dans la population globable
était de 205/mm3
ATV/r
LPV/r
Effets indésirables ()
43
36
34
34
33
32
31
30
29
29
25
25
24
23
N 59 47 45 29 106 133 222
224 216
231 172 162 53 44
100 000-500 000
50lt100
100lt200
lt100 000
500 000
200
lt50
CD4 à linclusion (/mm3)
ARN VIH (copies/ml)
Adapted from Uy J et al., 5th IAS 2009, Cape
Town, South Africa. Poster MOPEB041.
21
Darunavir/r versus Lopinavir/rARTEMIS Résultats
à 96 semaines

• La supériorité à S96 était également observée
  lorsque DRV/r (n343) était comparé à un sous
  groupe de patients traités uniquement par LPV/r
  BID (n258) (p0.038)
• DRV/r était associé à moins déchecs virologiques
  que LPV/r (12 vs 17 p0.0437) le moindre taux
  dinterruption était due aus Eis (4 vs 9)

S96Différence de réponse estimée vs. LPV/r pour
la noninferiorité PP 8.4 (95 CI 1.9 à
14.8 plt0.001)Différence de réponse estimée vs.
LPV/r pour la superioritéITT 8.3 (95 CI
1.8 à 14.7 p0.012)
Adapted from Mills A et al., AIDS 2009,
2316491688.
22
Traitement par IP boosté chez les late
presenters
ARTEMIS1 réponse à S96 en fonction des CD4 à J0
(ITT-TLOVR)
CASTLE2 Réponse virologique en ITT à S96 en
fonction des CD4 à J0 (NCF)
200 /mm3
100lt200 /mm3
50lt100 /mm3
lt50 /mm3
AAnalyse Chi carré
Les données issues de différentes études ne
peuvent pas être directement comparées
1. Adapted form Mills A et al., AIDS 2009,
2316491688. 2. Adapted from Molina J-M et al.,
J Acquir Immun Defic Syndr 2010, 53323332.
23
Conclusion

• La prise en charge à un stade avancé de
  linfection par le VIH est associée à une
  augmentation de la morbidité et de la mortalité
  liée ou non au VIH1,2
• Lefficacité est lobjectif principal à atteindre
• les molécules recommandées doivent être adaptées
  à des patients dont la prise en charge peut être
  tardive NNRTI? PIs? AI?
• Une bonne tolérance est essentielle au succès
  dun traitement de 1ère ligne y compris à long
  terme.

Sterne J et al., 16th CROI 2009, Montreal,
Canada. Abstract 72LB. 2. Phillips AN et al.,
AIDS 2008, 2224092418.3. DHHS Guidelines 2009.
Available at http//www.aidsinfo.nih.gov/ContentFi
les/AdultandAdolescentGL.pdf Accessed August 2010.
24
Le choix de lIP de première ligne ?

• Castle Atazanavir/r versus Lopinavir/r
• Artemis Darunavir/r versus Lopinavir/r
• Quid de
• Atazanavir/r et darunavir/r ?

25
DATA ( DArunavir/aTAzanavir) IMEA 040
Justification et Objectif

• En France, plus d1/3 des patients se présentent
  à un stade avancé de la maladie
• Peu ou pas détude chez des patients traités à un
  stade avancé
• Seules des analyses post-hoc suggèrent un
  bénéfice dans cette population
• Cette étude pourra guider le clinicien dans ces
  choix
• Objectif principal
• Evaluer lefficacité virologique défini par ARV
  VIH lt 50 cp/mL à S48 dans les 2 groupes chez des
  patients naïfs à un stade avancé
• Atazanavir/r TDF/FTC 3 cp/jour QD
• Darunavir/r TDF/FTC 4 cp/jour en QD
• Sous études immuno, viro, pharmaco,
  comportements sexuels

26
DATA ( DArunavir/aTAzanavir) IMEA 040
Etude française, multicentrique, en ouvert,
randomisée, de 48 semaines, évaluant
lefficacité clinique et la tolérance De l ATV/r
et du DRV/r chez des patients infectés par le
VIH-1 et ayant un taux de CD4lt200/mm³ et naïfs de
traitement antirétroviral
Screening / Inclusion
ARN-VIH ? 1 000 c/mL, CD4lt 200/mm3,
Randomisation 11
ATV/r 300/100 mg QD (n 60)
DRV/r 800/100 mg QD (n 60)
TDF/FTC 300/200 mg QD
TDF/FTC 300/200 mg QD
48 semaines de suivi
Ou ABC/3TC en cas de contre indication au TDF/FTC
27
Partenaires

• Promoteur IMEA
• Investigateur coordonateur Dr L. Slama
• Co-investigateur coordonateur Dr R Landman
• Virologie Dr A.-G. Marcelin
• Pharmacologie Dr G. Peytavin
• Immunologie Pr B. Autran
• Comportements sexuels Mme F. Lert
• Coordination méthologique Mme D. Costagliola

28
Discussion