II. - PowerPoint PPT Presentation

1 / 16
About This Presentation
Title:

II.

Description:

Title: Slayt 1 Author: Ahmet Serdar Soydan Last modified by: Ahmet Serdar Soydan Created Date: 9/29/2006 11:49:33 AM Document presentation format – PowerPoint PPT presentation

Number of Views:72
Avg rating:3.0/5.0
Slides: 17
Provided by: Ahmet72
Category:
Tags: kalma

less

Transcript and Presenter's Notes

Title: II.


1
  • II. Özel Toksik Etkiler
  • Mutajenik etki, karsinojenik etki ve
    teratojenik etki gibi esas itibariyle hücre
    çekirdegi düzeyinde olusan ve genellikle kalici
    nitelikte olan toksik etkiler aralarindaki
    benzerlikler nedeniyle özel toksik etkiler
    basligi altinda siniflandirilirlar.
  • Ilaçlarin, kadinin veya disi hayvanlarin
    döllenme yetenegi üzerindeki reprodüktif toksik
    etkisi de (kisirlik ve hayvanlarda bir döldeki
    yavru sayisinin azaltilmasi gibi) özel toksik
    etkidir ve teratojenik etkinin özel bir sekli
    olarak kabul edilir.
  • Ilaçlar, gelistirilme döneminde deney
    hayvanlarinda mutajenik, karsinojenik ve
    teratojenik etki olasiliklari bakimindan etrafli
    bir sekilde yaygin olarak incelenirler.

2
  • Mutajenik ve karsinojenik etki gösteren ilaç
    adaylari deney hayvanlarindaki klinik-öncesi
    deneme döneminde diskalifiye edilirler.
  • Teratojenik etki ilaçlar gelistirilirken gebe
    deney hayvanlarinda yapilan reprodüktif toksisite
    incelemeleriyle insanda öngörülebilir.
  • Ancak gebe kadinlarda ve gebe olma olasiligi
    olan reprodüktif çagdaki kadinlarda kullanilmamak
    kosuluyla, teratojenik etkinligi oldugu saptanan
    maddeler insanlarda ilaç olarak kullanilirlar

3
  • ILAÇLARIN TERATOJENIK ETKISI
  • Az sayida bazi ilaçlar ve diger bazi kimyasal
    maddeler gebe kadinlar tarafindan alindiklarinda
    plasentadan fotal dolasima geçerek fötusta
    malformasyonlara neden olurlar.
  • Bu duruma teratojenezis adi verilir.
  • Teratojenezis olusturan ilaç ve diger etkenlere
    teratojen denilir.
  • Teratojenik etki. daha kapsamli bir deyimle
    fötotoksik etki diye de adlandirilir.
  • Plasenta, ilaçlarin pasif difüzyonla geçmesine
    çok elverisli olan bir yapidir gerçekte bir
    engel sayilmaz.
  • Sanildigindan çok sayidaki ilaç veya metaboliti
    plasentadan fötusa geçer fakat teratojenik etki
    göstermez.

4
  • Teratojenik etki mekanizmalari
  • Sitotoksik etkiye bagli teratojenezis Bu tür
    teratojenezis yapan maddeler DNA yapisini
    genotoksik etkileriyle bozmak veya DNA sentezini
    inhibe etmek ya da mitoz esnasinda igcik
    olusmasini bozmak suretiyle sitotoksik etki
    yaparlar.
  • Önemli besinsel etkenlerin disardan alinmasinin
    veya enerji üretiminin bozulmasi Gebenin
    beslenme yetersizligi nedeniyle yeterli kalori ve
    protein alamamasi, folik asid ve A vitamini gibi
    vitaminlerin yetersizligi, genellikle büyüme
    rötardasyonu (gecikmesi), SSS'nin olgunlasmasinin
    gecikmesi ve tiroid bozuklugu seklindeki
    durumlara neden olur ve bunlar irreversibl
    nitelikte olabilirler

5
  • Uteroplasental kan akiminin azaltilmasi Deney
    hayvanlarinda vazokonstriktör ilaçlarin,
    plasentaya gelen maternal kan akimini azaltmak ve
    ayrica fötal kan akimini bozmak suretiyle
    embriyoletalite, malformasyon ve büyüme
    rötardasyonu yaptigi görülmüstür.
  • Farklilasma ile ilgili spesifik olaylarin
    bozulmasi
  • Bu mekanizma ile teratojenik etki yapan ilaçlarin
    belirgin bir genotoksik ve sitotoksik etkisi
    yoktur embriyoyu öldürmeleri ve büyüme geriligi
    yapmalari olagan degildir.
  • Gebeligin organojenez döneminde verildiklerinde
    belirli yapilarin gelismesini spesifik bir
    sekilde bozarak belirli malformasyon
    çesitlerinden olusan kendilerine özgü sendromlar
    yaparlar

6
  • Dogal glukokortikoidlerin fizyolojik
    konsantrasyonlari normal bir embriyojenez için
    gerekli oldugu halde, farmakolojik
    (suprafizyolojik) dozda siçanlara gebeligin
    ortasinda verilmeleri spesifik olarak yarik damak
    yapar,
  • v) Doku osmolaritesinin degismesi
  • Embriyo dokularinin osmolaritesinin kimyasal
    etkenler tarafindan degistirilmesi organojenezi
    bozabilir.

7
  • Teratojenik etkinin çesitli yansimalari
  • Embriyoletalite ya da embriyosid etki
  • Düsük
  • Fötusun gelismesinin geri kalmasi (büyüme
    rötardasyonu
  • Deneysel teratojenez incelemelerinde üç türlü
    madde ayirt edilebilmistir
  • Letalitesi düsük, fakat malformasyon yapici
    etkinligi güçlü az sayidaki maddeler ufak dozda
    sadece malformasyon yaparlar, doz arttiginda
    malformasyona büyüme rötardasyonu da eslik eder.
  • Diger bazi maddelerin fetalitesi güçlüdür,
    embriyo ve fötusu öldürürler ve ölenlerde ayrica
    malformasyon ve rötardasyon da yapmislardir,
  • Üçüncü bir teratojen madde grubunda malformasyon
    yapici etki yoktur, fakat rötardasyon yapici ve
    letal etki vardir.

8
  • Surasi bir kez daha vurgulanmalidir ki fötus,
    ilaçlarin ve kimyasal etkenlerin teratojenik
    etkisine özellikle gebeligin ilk trimestrinde
    duyarlidir daha sonraki trimestirlerde duyarlik
    azalmistir.
  • Doguma yakin günlerde veya dogum eylemi sirasinda
    uygulanan ilaçlar gebe kadinda ve/veya fötusta
    bazi fonksiyonel bozukluklara neden olurlar
    sonuçta bebek bu fonksiyonel bozukluklarla
    dogabilir.
  • Ilaçlarin fötus üzerindeki bu tür etkilen
    geçicidir ve teratojenik etki sayilmaz.
  • Örnegin bu süre içinde morfin ve benzeri narkotik
    analjeziklerin gebeye uygulanmasi bebegin solunum
    depresyonu ile dogmasina neden olur.
  • Ayni süre içinde aspirin kullanilmasi dogum
    eylemini uzatabilir, dogum sirasinda kan kaybini
    artirabilir ve ölü dogum insidensini artirir.
  • Gebeligin sonuna dogru (ayrica tüm gebelik süresi
    boyunca) kullanilabilecek güvenilir agri kesici
    bir ilaç asetaminofen'dir.

9
  • Insanlarda Teratojenik Etkinin Önlenmesi
  • Yeni ilaçlarin gebelerde kullanilmasindan mümkün
    oldugu kadar kaçinmak gerekir.
  • Ilacin yarar/zarar orani gebelerde diger
    kisilerde oldugundan farkli olarak
    degerlendirilmelidir çünkü ilacin zarari bir
    kiside degil, iki kiside birden meydana gelebilir
    ve fötustaki etki kalici olabilir.
  • Önemli bir nokta, teratojenik etkiye en fazla
    duyarli olunan periyodun, kadinin gebe oldugunu
    kesinlikle bilemeyecegi periyod ile çakismasidir.
  • Onun için yeni ilaçlari ve teratojenik etki
    olasiligi bulunan ilaçlan, sadece gebelerde
    degil, dogurganlik çaginda olan ve durumu
    itibariyle gebe kalma olanagi bulunan bütün
    kadinlarda kullanirken de hekimin daima dikkatli
    olmasi gerekir.

10
  • Teratojenligin Saptanmasi
  • Yeni gelistirilen bir ilacin veya herhangi bir
    kimyasal maddenin insanda teratojen olup
    olmayacaginin incelenmesi, önce memeli deney
    hayvanlarinda yapilir.
  • Teratojenik etkinlik türe göre degistigi için
  • Biri rodent olmak üzere memeli sinifindan en az
    iki tür laboratuvar hayvaninda inceleme yapilir
    ve
  • Bu türlerden birinde veya hepsinde teratojen
    etkinlik gösteren bir ilacin insanda da mutlaka
    teratojen olmasi gerekmez ve bu nokta teratojen
    denemelerinin öngörüsel degerini azaltir.

11
  • Ilacin teratojen olup olmadiginin kesin kaniti,
    malformasyonlu bebek doguran kadinlarda yapilan
    gözlem ve incelemelere dayanir.
  • Epidemiyolojik incelemeler kohort (cohort)
    incelemeleri veya olgu-kontrol (case-control)
    incelemeleri seklinde yapilir.
  • Kohort incelemelerinde ilaca maruz kalan gebeler
    izlenerek bebeklerindeki konjenital malformasyon
    orani (daha dogrusu hizi) olan A ve ayni bölgede
    yasayan benzer nitelikteki, fakat ilaca maruz
    kalmayan gebeler izlenerek onlardan doganlardaki
    konjenital malformasyon hizi, B saptanir
  • A/B orani nisbi (relatif) riski verir.
  • Eger bu oran birden büyükse, büyüklügün derecesi
    ile orantili bir sekilde ilacin az veya çok
    teratojenik etkisi vardir.

12
  • Olgu-kontrol incelemelerinde ise malformasyonlu
    bebek dogurmus olan annelerden olusan olgu grubu
    ve ayni bölgede malformasyonsuz normal bebek
    doguran annelerden olusan kontrol grubu teskil
    edilir.
  • Bu iki grupta gebelik sirasinda, incelenen ilaca
    maruz kalma sikligi geriye dönük olarak saptanir.
  • Olgu grubunda sikligin, kontrol grubundakinden
    anlamli olarak fazla olmasi, ilacin teratojenik
    etki riskini gösterir.
  • Olgu-kontrol tipi incelemeler retrospektif
    niteliktedir prospektif nitelikte olan kohort
    incelemelerine göre daha az sayida denekle ve
    daha az masrafla sonuca götürebilir.

13
  • Ilaçlarin Teratojenik Risklerine Göre
    Siniflandirilmasi
  • A kategorisi Gebelerde en güvenilir ilaçlardir
  • B kategorisi Bunlar asagidaki durumlardan birine
    uyan ilaçlardir
  • i) Deney hayvanlarindaki üreme ile ilgili
    incelemeler, ilacin fötotoksik etkisinin
    bulunmadigini göstermistir fakat ilaç hakkinda
    gebe kadinlarda yapilmis kontrollü incelemeler
    yoktur veya
  • ii) Deney hayvanlarinda, sözü edilen incelemeler
    ilacin fertilite azalmasindan baska fötotoksik
    etkisi oldugunu da göstermistir fakat gebe
    kadinlarda ilk trimestrde yapilan kontrollü
    incelemeler fötotoksik etkiyi dogrulamamistir ve
    daha sonraki trimestrlerde ilacin zararli oldugu
    hakkinda kanit yoktur, böyle bir ilaç gebelerde
    gerekiyorsa rahatça kullanilabilir.

14
  • C kategorisi Bu kategorideki ilaçlar, eger hekim
    ilacin gebe kadina saglayacagi yararin, fötus
    üzerindeki potansiyel riskini hakli gösterecegine
    inaniyorsa kullanilmalidir.
  • D kategorisi Bu kategorideki ilacin insanda
    fötus üzerinde zararli tesiri oldugu
    kanitlanmistir, .
  • Gebe kadinda yasami tehdit eden bir durumun
    tedavisi için gerekiyorsa veya ciddi bir hastalik
    halinde daha güvenilir ilaçlar kullanilamiyorsa
    ya da etkisiz kalmissa D kategorisindeki ilaç
    kullanilir.
  • 5) X kategorisi Bu gruptaki ilaçlar asagidaki
    kosullara uyarlar
  • i) Deney hayvani veya gebe kadinlardaki
    incelemeler ilacin fötotoksik etkisi oldugunu
    göstermistir.
  • ii) Gebe kadinda kullanilmasinin yarari, fötusa
    olan zarari yaninda önemsiz kalir, böyle bir ilaç
    gebe kadinda veya gebe kalma olasiligi
    bulunanlarda kontrindikedir.

15
  • Insanlarda Teratojenik Etkisi Olan Ilaçlar
  • Antineoplastik ilaçlar
  • Fenitoin, trimetadion, valproik asid,
    karbamazepin vefenobarbital gibi antiepileptik
    ilaçlar
  • Psikotrop ilaçlar (lityum)
  • Bazi seks hormonlari
  • Tiyoüre türevi antitroid ilaçlar ve iyodür
  • Varfarin ve diger kumarin türevi antikoagülan
    ilaç
  • Streptomisin ve diger aminoglikozidler,
    tetrasiklinler, kinin, trimetoprim, mebendazol.,
  • Yüksek dozda A vitamini
  • Alkol ve sigara , kokaindir.
  • Gebeligin erken döneminde aspirin alinmasinin,
    fötusta Fallot tetralojisi ve aorta koarktasyonu
    dahil çesitli kalp ve büyük damar bozuklugu
    insidensini yaklasik iki kez artirdigi
    bildirilmistir.

16
  • Dogumdan önceki gün veya haftalarda yeterli bir
    süre alinan aspirin ve diger prostaglandin sentez
    inhibitörleri ise gebeligi ve dogum eylemini
    uzatir, dogum kanamasini artirir, bebekte duktus
    arteriosus'un erken kapanmasina, sürekli pülmoner
    hipertansiyona ve kanamalara neden olabilir.
  • Aspirin, diger bazi antiinflamatuvar analjezikler
    ve uzun etkili sulfonamidler gibi plazma
    albüminine yüksek oranda baglanan ilaçlar
    dogumdan önceki birkaç gün içinde alinirlarsa
    yenidoganda serbest bilirubin düzeyini
    yükselterek kernikterus yapabilirler.
Write a Comment
User Comments (0)
About PowerShow.com