Tyrosine kinases

1
Vía de Señalización mediada por Jak-STATs e IFN-g
ISRE
2
Unique domain
Receptor binding
JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2
3
Activación de JAKs por citoquinas

• IFNs
• IFNa/b, IL10 Jak1, Tyk2
• IFN-g Jak1, Jak2
• Citoquinas con gc
• IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 Jak1, Jak3
• IL-13 Jak1, Jak2, Tyk2
• Citoquinas con bc
• IL-3, IL-5, GM-CSF Jak2
• Citoquinas con gp130
• IL-6, IL-11, OSM, CNTF, LIF, CT-1 Jak1, Jak2,
  Tyk2
• IL-12 Jak2, Tyk2
• Citoquinas con R homodiméricos
• GH, Prolactina, EPO, TPO Jak2

CNTF Ciliary Neurotrophic Fact. CT
Cardiotrofina OSM Oncostatina M LIF Leukemia
Iinhibiting Fact.
4
Jak1 Letalidad perinatal, pequeños Defectos
en linfopoiesis (no mielo) No responden a
IFNs cit-gc IL-2, IL-4, IL-7, IL-9,
IL-15 cit-gp130 IL-6, IL-11, CNF, CT-1, OSM,
LIF
Jak2 Letalidad embrionaria (no
eritropoiesis) No responden a EPO, TPO, IL-3,
GMCSF, IFN-g Normal a G-CSF, IFNa/b, IL-6
Jak3 papel en desarrollo linfoide Ratones con
defectos en gc X-SCID Si gc se asocia con Jak3 ?
fenotipo similar? Pacientes con SCID algunos
con utaciones en Jak3 Ratones iguales a
deficientes en gc Humanos con gc y Jak3 mtado
normal de células B ratones defecto en
desarrollo de Bs (IL-7)
5
(No Transcript)
6
Dominios estructurales de STATs
7
ISREs AGTTTNCNTTTCC GAS TTCNmGAA m 3 para
Stat1, Stat3, Stat4 (TTCC(C/G)GGAA Stat 5a,
Stat5b (TTC(C/T)N(G/A)GAA m 4 para Stat6
8
DNA
STAT4 STAT3
N-term de STAT4 Dominio coiled-coil de
STAT3 SH2 Dominio de unión a DNA Región linker
9
Características importantes de proteínas STAT y
funciones STAT Defectos de K.o. Sitios de Pilax
DTA Proteínas Comentarios
Tyr Ser
(b) en transcription 1 Señal
de IFNs- I y II 701 727 711750
CBP/p300, SP1, TFII-I Spliced para
STAT1b Nmi-1, MCM5, BRCA1 2
Señal de IFN tipo I 689 npa Hu
736851 CBP, p48, STAT1 DTA
divergentes Mu
699923 3 Letalidad embr. 705 727
716770 TFII-I, c-Jun, Nmi-1, CBP
Spliced para STAT3b 2meros STAT3a
actúan como oncogens 4 Señales
de IL-12 694 722 699749
c-Jun? Nmi-1 Spliced para
STAT4b 5a Señal de prolactina 694 726?c
722794 GR, Nmi-1 Corte
proteolítico remueve DTA 5b Señal
de GHd 699 731?c 727787
GR, Nmi-1 6 Señal de IL-4 641
np 661847 C/EBPb, Nmi-1 anp sito
no presente. bA menos que se indique lo
contrario, proteínas humanas c? sitio presente
pero no se ha demostrado experimentalmente que se
utiliza d5a/5b k.o. doble tiene múltiples
defectos, incluyendo función hematopoyética,
sistema inmune, función hepática, desarrollo de
glándula mamaria, y patrones de expresión sexual
dimorfica
10
(No Transcript)
11
(No Transcript)
12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
(No Transcript)
15
(No Transcript)
16
(No Transcript)
17
(No Transcript)
18
(No Transcript)
19
(No Transcript)
20
Señalización por JAK-STAT

• STAT Signal Transduction Activators of
  Transcription.
• STAT 1a, 1b, 2, 3a, 3ß, 4a, 4ß, 5a, 5b y 6.
• Todas son fosforiladas en Y y todas contienen
  dominios SH2 y SH3.
• PY y dominios SH2 modulan la formación de dímeros