SLIT

1

• SLIT
• Cosa dicono
• i singoli studi primari
• Stefano Miceli Sopo

2
Cosa dicono i singoli studi primari

• Perché mai ci dovrebbe interessare ?
• Perché se cè gente che se li è sciroppati e ce
  ne ha fatto una sintesi ?
• Giusta obiezione, naturalmente
• Nessuno dovrebbe fare fatiche inutili se ha altro
  di meglio da fare
• Ma siamo esseri umani, con punti di forza e di
  debolezza
• Io sono diffidente e voglio verificare se i
  documenti di sintesi sono stati ben elaborati
• Soprattutto quando i loro risultati non sono
  propriamente definibili coerenti
• Lo faccio per hobby di guardare ai singoli studi
  primari
• Insieme al backgammon
• E solo per poche cose
• La SLIT è una di queste

3
In fondo anche la mia è una revisione,un
documento di sintesi

• E ha dei seri limiti. Ho preso infatti in
  considerazione esclusivamente studi
• Riguardanti l efficacia su sintomi e consumo di
  farmaci
• Esclusivamente pediatrici o con dati pediatrici
  estrapolabili
• Con disegno randomizzato
• E in doppio cieco
• Con esclusione dall analisi finale dei dati di
  meno del 20 dei pazienti randomizzati
• A me sta bene aver posto questi pesanti limiti
• Garantiscono una buona affidabilità e
  trasferibilità dei risultati degli studi
  selezionati
• Naturalmente se vi non vi fossero studi con
  queste caratteristiche si dovrebbe guardare ad
  altro
• Ma fortunatamente non è il caso della SLIT
• Comunque

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Fino a Randomizzato

• e doppio cieco ci siamo tutti
• Non dovrebbero esserci dubbi residui in nessuno
  circa la maggiore robustezza di questi studi
  rispetto a quelli con diverso disegno
• Sulla perdita maggiore del 20 mi sa che si
  sorvola facilmente
• Non se ne apprezza ancora in pieno la portata
• Eppure le Users Guide to the Medical Literature
• Di Sackett Davide e compagnia bella
• Pongono questo requisito tra quelli primari
• Irrinunciabile
• Insieme alla randomizzazione
• Mentre la cecità, doppia o singola, è tra quelli
  secondari

5
Se i pazienti esclusi sono gt 20

• Si ammette, per convenzione, che si perdano i
  benefici della randomizzazione
• O, almeno, è moltissimo probabile
• Perché i pazienti che si perdono nei due o più
  gruppi hanno caratteristiche tra di loro diverse
• E se si perdono i benefici della randomizzazione
• Noi non possiamo più esser ragionevolmente certi
• Che i risultati che vediamo possano essere
  addebitati ad un unica variabile
• Il trattamento in sperimentazione, per esempio
• Dobbiamo abituarci a considerare questo aspetto
• Dobbiamo pretendere che ci si dica sempre quanto
  è grande la percentuale dei pazienti esclusi
  dall analisi finale dei dati
• Un giorno, forse, arriveremo persino a pretendere
  che ci si faccia l Analisi dello Scenario
  Peggiore
• Di cui, peraltro, esporremo almeno un esempio

6
E cè anche un altra questioncella

• Da tenere in conto nel valutare documenti di
  sintesi e studi primari

7
Il Peccato di Omissione

• Potrebbe anche capitare di evitare di precisare
  che il 30 - 40 risparmiabile corrisponde in 1
  1.2 infezioni

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Oggi non terremo conto di

• Possibili conflitti di interesse
• Salvo che per un breve commento alla fine e se ci
  arriviamo
• Dettagli metodologici meno eclatanti, ma che pure
  avrebbero la loro importanza
• Come ad esempio occasionali discrepanze tra
  numeri riportati nel testo e numeri riportati
  nelle tabelle
• Possibili studi non pubblicati
• Che pure potrebbero esserci
• E considereremo ogni parola scritta negli
  articoli pubblicati come assolutamente
  rispondente al vero
• Senza esprimere il minimo dubbio
• Come, io credo, è giusto che si faccia

9
In verità, io AMO le Revisioni

• Le considero uno strumento utile, prezioso e
  necessario quanto gli Studi Primari
• Ma, come questi ultimi, devono essere ben fatte
• Si dovrebbe cercare di controllarne bene la
  qualità
• Dovrebbero farlo, ovviamente, le riviste su cui
  vengono pubblicate
• Ma nulla toglie che, se necessario, ce ne sia un
  altro di organo di controllo
• E, inoltre, le Revisioni sono forse maggiormente
  utili per i non addetti ai lavori
• Sui DAR (Dolori Addominali Ricorrenti) io
  leggerei volentieri una Revisione fatta bene
• Sulla SLIT però mi sento in grado (e quasi in
  dovere) di leggere autonomamente gli Studi
  Primari
• Anzi, la Revisione mi picco di farla io
• Una Revisione senz altro Sistematica ma

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No metanalisi

• Pooling of the data seems inappropriate
• All meta-analyses showed a substantial
  statistical heterogeneity among trials
• If statistical heterogeneity is present and can
  be explained, meta-analysis should not be
  considered
• The heterogeneity among SLIT trials can be
  explained by the clinical diversity (variability
  in participants, intervention and outcomes) and
  methodological differences (variability in trial
  design and quality) presented in the trials
• Esther Roder et al
• Immunotherapy in children and adolescents
• with allergic rhinoconjunctivitis a systematic
  review
• Pediatr Allergy Immunol 2008 19 197207

11
Surrogheremo la metanalisi con Hans
JorgenMalling, Allergy 2006 61 (Suppl. 81)
2428

• Clinical efficacy was estimated according to
  statistical signi?cance and graded as
• unequivocal efficacy (statistically signi?cant
  difference from placebo in both symptom and
  medication scores or the combined score)
• possible efficacy (signi?cant improvement in
  either symptom or medication scores)
• and no efficacy (no statistical difference
  between active treatment and the placebo group)
• The magnitude of efficacy additional to placebo
  treatment must be gt20 in order to justify the
  treatment

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Interpreting Effect Size Results

• Cohens Rules-of-Thumb
• standardized mean difference effect size
• small 0.20 0.49
• medium 0.50 - 079
• large gt 0.80
• Gentilmente rubata all amico Salvatore Tripodi

13
Finalmente i numeri !!!

• Prima quelli riguardo a
• SLIT PER ACARI VS PLACEBO

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Primo autore Anno Azienda N. bambini (range età) Punteggio sintomi asmatici Punteggio sintomi rinitici Punteggio consumo farmaci Altro
Tari 1990 Neo Abellò 66 (5-12 anni) lt punteggio /settimana da 10 a 6 40 lt da 14 a 8 43 lt 20 nel 40 in più di b. del gruppo attivo Nessun miglioramento dei sintomi congiuntivali
Hirsch 1997 Allergopharma 30 (6-15 anni) lt pari a 0.29/die 80 No diff intergrup Nessuna differenza Nessuna differenza Nessuna differenza nel VAS
Pajno 2000 Alk Abellò 24 (8-15 anni) lt punteggio /mensile da 14 a 6 57 Non determinato Da 260 a 83 (lt68) nell attivo vs lt30 nel placebo Esacerbazioni asmatiche/mese da 1.73 a 0.68 (lt61)
Bahceciler 2001 Stallergenes 15 (7-18 anni) lt punteggio/die da 0.64 a 0.30 53 No diff intergrup Nessuna differenza lt per beta2 Trend x ster nas No significative diff per CSI 3 esacerbazioni asmatiche nell attivo vs 30 nel placebo (pox ?)
Ippoliti 2003 Alk Abellò 86 (5-12 anni) lt punteggio/die da 3.28 a 1.28 61 lt punteggio/die da 0.84 a 0.39 54 Non determinato Non si accenna a sintomi congiuntivali
Niu 2006 Stallergenes 110 (6-12 anni) lt punteggio/die da 0.11 a 0.04 67 No diff intergrup Non determinato Nessuna differenza Il 53 nell attivo passò da pers a intermitt vs 40 nel plac
Lue 2006 Stallergenes 20 (6-12 anni) lt punteggio/die sint notturni da 0.51 a 0.16 68 Non determinato Nessuna differenza Per i sintomi asmatici diurni si sfiora la significatività
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Con il metro di Malling e Cohen - 1

• LA SLIT PER ACARO
• 351 bambini arruolati tra attivo e placebo
• Per quanto riguarda l effetto sull asma
• Due studi (Tari e Pajno) ? efficacia
  piccola-media e non equivocabile
• Uno (Ippoliti) ? efficacia media e probabile
• Uno (Bahceciler) ? efficacia piccola e probabile
• Tre (Hirsch, Niu, Lue) ? efficacia scarsa e
  probabile o nulla
• Dove è stato valutato (Pajno e Bahceciler), si è
  assistito ad una importante riduzione del numero
  di attacchi di asma acuto nel gruppo attivo
  rispetto al gruppo placebo
• Ma i risultati dello studio di Bahceciler sono un
  po difficili da accettare tutti insieme (cose da
  turchi !)

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Niu et al, Respir Med 2006- 1

• During the trial, patients were allowed to take
  the following rescue medications if needed
  inhaled corticosteroids (budesonide turbuhaler),
  inhaled b2-agonist (terbutaline aerosol), and
  oral corticosteroids (prednisolone 5 mg)

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Niu 2006lt punteggio/die da 0.11 a 0.04 67

• Che colpa ne avevamo i poveri bambini-placebo
• se non avevano quasi niente da migliorare ?

18
Il 53 nell attivo passò da pers a intermitt vs
40 nel plac

• Un uso adeguato, regolare di steroidi
  somministrati per via inalatoria non avrebbe
  sortito lo stesso effetto (o anche meglio) sul
  cambiamento di classificazione ?
• Ai cinesini i CSI erano concessi rescue e if
  needed

19
Con il metro di Malling e Cohen - 2

• Per quanto riguarda la rinocongiuntivite da
  acaro, i 4 studi che hanno valutato l efficacia
  della SLIT nella riduzione dei sintomi e del
  consumo di farmaci hanno mostrato
• Un effetto medio e inequivocabile in uno studio
  (Tari)
• Un effetto medio e probabile in un altro
  (Ippoliti)
• Nessun effetto in due studi (Hirsch e Bahceciler)
  

20
SLIT per pollini vs placebo
Primo autore Anno Allergene Azienda N bambini (range età) Punteggio sintomi asmatici Punteggio sintomi rinitici Punteggio consumo farmaci Altro
Vourdas 1998 Olivo Stallergenes 66 (7-17 anni) Punteggio/die lt almeno del 50 attivo vs plac (0.15 vs 0.30 0.04 vs 0.28) Nessuna differenza Nessuna differenza (neanche per il VAS) Al picco pollinico del 2 anno lt significativa dei sintomi congiuntivali
La Rosa 1999 Parietaria Stallergenes 41 (6-14 anni) Non avevano asma Nessuna differenza significativa per il punteggio medio Durante la prima sett della 1 stagione, diff significativa (0.38 vs 0.95) L 87.5 dei b. del gruppo attivo ha mostrato rid gt 30 dei sintomi vs 47.5 dei b plac
Caffarelli 2000 Graminacee Lofarma 44 (4-14 anni) Risparmio del 42 riguardo al punteggio settimanale (2.7 vs 4.6) Nessuna differenza Nessuna differenza Nessuna differenza per i sintomi congiuntivali
Valovirta 2006 Alberi Alk Abellò 98 (5-15 anni) Riduzione pari al 48 (0.40) con la dose più elevata Riduzione pari al 35 (0.74) con la dose più elevata Riduzione quasi signif (p 0.06) pari al 40 (0.94) con la dose più elevata Riduzione dei sint cong pari al 48 (0.46) con la dose più elevata
21
Con il metro di Malling e Cohen - 3

• Per prima cosa, i 4 studi sulla SLIT per
  allergeni stagionali hanno riguardato ognuno un
  allergene diverso
• quello dell olivo (Vourdas 1998)
• quello della parietaria (La Rosa 1999)
• quello delle graminacee (Caffarelli 2000)
• quello miscelato di 3 alberi (betulla, nocciolo,
  olmo Valovirta 2006)
• Per quanto riguarda l asma da pollini
• Uno studio (La Rosa) non ha arruolato bambini con
  asma
• Gli altri 3 studi hanno rilevato una efficacia
  piccola-media e probabile

22
Con il metro di Malling e Cohen - 4

• Per quanto riguarda la rinite da pollini
• Uno studio (Valovirta) ha rilevato una efficacia
  piccola e probabile
• Gli altri 3 studi non hanno rilevato efficacia
  riguardo ai punteggi medi
• Uno di questi 3 ha però rilevato una differenza
  nella percentuale di bambini con piccola
  efficacia (La Rosa)
• Questo risultato consente una digressione (per me
  utile) in merito alla proporzione di pazienti
  persi (comunque non inclusi nell analisi
  finale dei dati

23
Esclusione gt20 Cestino ?

• Non che è un po esagerato ?
• Maria Fewtrell et al, Arch Dis Child June 2008
  Vol 93 No 6
• Provide an appropriate sensitivity analysis

24
La Rosa et al, 1999

• Non è stata osservata nessuna differenza
  significativa tra gruppo attivo e gruppo placebo
  per quanto riguarda lo score medio dei sintomi
  rinitici durante tutto il periodo di osservazione
• E stata osservata una differenza significativa a
  favore del gruppo attivo (87.5) vs il gruppo
  placebo (47.5) per quanto riguarda la
  proporzione di pazienti con una riduzione di
  almeno il 30 dei sintomi rinitici
• Per quanto significative, questa differenza non
  sembra clinicamente molto rilevante
• e va sottolineato che, in ogni caso, in questo
  studio la percentuale di pazienti randomizzati
  esclusi dall analisi finale dei dati
• pur non arrivando alla soglia canonica del 20,
  ci va veramente molto vicino (19.5)

25
Quanto pesa quel 19.5 ?

• L Analisi dello Scenario Peggiore
• La differenza più importante e statisticamente
  significativa (p 0.036) emersa dallo studio di
  La Rosa et al del 1999 riguarda la percentuale di
  pazienti con una riduzione del punteggio dei
  sintomi di almeno il 30 rispetto al valore
  basale
• Ciò fu ottenuto da 14/16 (87.5) dei pazienti del
  gruppo attivo e da 8/17 (47.5) dei pazienti del
  gruppo placebo
• Ma 8 pazienti (4 del gruppo attivo e 4 del gruppo
  placebo, e cioè il 19.5 dei randomizzati) sono
  stati esclusi da questa analisi
• Tenendone conto, come consigliano David Sackett e
  compagnia bella, i risultati si modificano come
  segue
• Miglioramento dei sintomi di almeno il 30
  rispetto ai valori basali
• Gruppo attivo 14/20 Gruppo placebo 12/21
• E la differenza, lo si può apprezzare anche ad
  occhio, perde la sua significatività statistica
  (p 0.596)

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Pertanto

• A seguito di questo aggiornatissimo aggiornamento
• Possiamo coraggiosamente affermare
• Che la SLIT ha una probabile e piccola-media
  efficacia nei bambini con asma lieve-moderato
  persistente da acari e di età superiore ai 5 anni
• Il probabile deriva dalla frequente inefficacia
  riguardo ad una augurabile riduzione del consumo
  dei farmaci
• Per le forme stagionali abbiamo singoli ed
  isolati studi
• uno che mostra una piccola (quasi media)
  efficacia, sempre probabile, della SLIT in caso
  di asma e rinocongiuntivite stagionale da pollini
  di betulla-nocciolo-olmo
• e due che mostrano una probabile e piccola o
  media efficacia della SLIT nell asma da
  graminacee e da olivo rispettivamente
• Questo è quanto (a mio parere), ma

27
Ci basta ?

• Da Medico e Bambino, Giugno 2006

28
Cosa c azzecca ora il CI ?

• Dove l acronimo, invece che per Confidence
  Interval, sta per
• Conflitto d Interesse
• Io non ho la più pallida idea di come pesarlo
• Non so dirvi come utilizzare tutte quelle
  esplicitazioni riguardo ai soldi presi che vanno
  tanto di moda oggi
• Daniele Radzik, persona che stimo oltre misura,
  nel Maggio 2006 ne scrisse in proposito su Medico
  e Bambino
• Ve ne riporto uno stralcio

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Il Riporto di Daniele

• Ci dice che gli studi clinici finanziati dalle
  aziende farmaceutiche danno risultati favorevoli
  allo sponsor in proporzione molto maggiore
  rispetto a quelli che non ricevono un tale tipo
  di sostegno, e questo perché
• finanziano selettivamente solo gli studi su
  farmaci considerati superiori a quelli della
  concorrenza
• utilizzano il prodotto che serve come controllo
  del farmaco in studio in modo non appropriato,
  per esempio a dosi non equivalenti o attraverso
  vie di somministrazione meno efficaci
• utilizzano end-point surrogati, lasciando
  intravedere una potenziale rilevanza clinica, che
  spesso non esiste
• pubblicano le loro ricerche preferibilmente negli
  atti dei convegni
• tendono a confrontare il nuovo medicinale con il
  placebo, anche quando sul mercato ne esiste già
  un altro di provata efficacia

30
E allora ?

• Dico io, dove sta l illegalità ?
• Chè forse non si ha il diritto di fare studi con
  le caratteristiche suddette ?
• Manco li si può tacciare di scarsa eticità, visto
  che il bollino blu al riguardo glielo deve avere
  dato tanto di Comitato Etico, a volte più d uno
• Non riversiamo per favore sul CI la nostra
  incapacità di vedere
• che un confronto è inadeguato
• che una cosa è il FEV1 e un altra il consumo di
  farmaci di sollievo o il ricorso al pronto
  soccorso
• che di mezza giornata di una lieve malattia
  risparmiata in sei mesi non interessa niente a
  nessuno
• che con tutti quei soldi spesi forse si può fare
  qualcos altro di meglio
• che non ci importa nulla che un tale farmaco l
  abbia vinta sul placebo se per quella malattia
  esiste già una terapia efficace e accettabile
• E mi sa pure, purtroppo, che a volte noi
  vediamo molto bene e subito ci copriamo gli
  occhi con degli occhiali scuri, chè ciechi
  vogliamo diventare
• Dove starebbe il CI in tal caso?

31
E allora ne abbiamo ancora due

• Di studi che riguardano la SLIT, e sono entrambi
  interessanti
• Il primo è costituito dallo studio pubblicato da
  Giovanni Battista Pajno e dai suoi collaboratori
  su Clin Exp Allergy nel 2003
• Nell Introduzione gli Autori sagacemente
  osservano
• All of the trials so far performed were mainly
  aimed at demonstrating the clinical efficacy and
  the safety of SLIT. However, these conclusion
  merely demonstrate efficacy compared to placebo
• For immunotherapy to retain a place in the
  treatment of seasonal asthma as additional
  therapy in asthmatic children already treated
  with inhaled steroids, we thought that a
  double-blind, placebo-controlled study in highly
  sensitive patients to Parietaria pollen was
  needed
• E allora (per la 2 volta) hanno preso 38 bambini
  asmatici allergici alla Parietaria, di 8-14 anni
  di età e con scarso controllo dei sintomi
  nonostante la terapia di fondo e li hanno, in
  doppio cieco, così randomizzati
• 15 SLIT fluticasone (100 mcg/die)
• 15 Placebo fluticasone
• 8 solo rescue drugs

32
Pajno et al, 2003

• L unico vantaggio clinico che la SLIT ha dato
  rispetto al placebo è sul VAS

33
The VASOvvero il Visual Analogic Score

• Durante la stagione pollinica i pazienti dovevano
  rispondere alla domanda
• Come è andata la tua asma nelle ultime due
  settimane ?
• Potevano scegliere un punteggio da 1 ( molto
  bene, grazie) a 10 ( molto male, grazie)
• Grazie era comunque obbligatorio

Quasi quasi molto bene, grazie
Quasi molto bene, grazie
34
Francesco Macrì Area Pediatrica - Giugno 2006

• Tornando al lavoro di Giovanni Pajno et al,
  poiché lobiettivo terapeutico ritengo consista
  oltre che nel miglioramento dei sintomi
  soggettivi anche in quello dei sintomi oggettivi,
  sarebbe stato confortante trovare variazioni
  significative anche negli altri parametri
  considerati
• Al di là di queste considerazioni tecniche si può
  però discutere sul fatto che il paziente possa
  scegliere (e il medico avallare tale scelta) di
  adottare una terapia dimostratasi efficace anche
  se soltanto sui sintomi soggettivi

35
Giovanni B. PajnoArea Pediatrica - Giugno 2006

• E vero, solo il VAS ha raggiunto una differenza
  statisticamente significativa tuttavia tutti gli
  altri parametri studiati (sintomi polmonari,
  sintomi nasali, consumo dei farmaci) mostrano un
  trend positivo, anche se non statisticamente
  significativo a favore del gruppo SLIT
  Fluticasone
• Quindi è possibile affermare che il trend nel
  confronto tra i due gruppi è positivo per tutti i
  parametri studiati e per uno di essi il risultato
  dello studio è statisticamente significativo
• e che la duplice terapia aggiunge benessere ai
  bambini allergici
• Lo scopo del lavoro era quello di dimostrare che
  LImmunoterapia allergene specifica (ITS), e in
  questo caso specifico la SLIT, e la terapia
  inalatoria steroidea non sono due terapie
  alternative bensì complementari
• questo grazie ai risultati dello studio può
  essere affermato con ragionevole certezza

36
Carissimo Stefano

• Tra poco su Pediatric Allergy Immunology uscirà
  un lavoro dal seguente titolo
• "Assessment of sublingual immunotherapy efficacy
  in children with house mite- induced allergic
  asthma optimally controlled by pharmacologic
  treatment and mite avoidance measures"
• Il lavoro è firmato da Pierre Scheinmann ed ha
  come coautore Claude Andrè del Dipartimento
  Medico della Stallergenes
• Le conclusioni sono molto semplici
• "This study indicated that, when mild-moderate
  asthmatic children are optimally controlled by
  pharmacological treatment and HDM avoidance, SLIT
  DOES NOT PROVIDE ADDITIONAL BENEFIT, despite a
  significant reduction in allergic response to
  HDM"
• Tanti saluti per tutti
• Giovanni B. Pajno

37
Assessment of sublingual immunotherapy efficacy
in children with house mite- induced allergic
asthma optimally controlled by pharmacologic
treatment and mite avoidance measuresPham Thi et
al, PAI 2007

• This study was conducted to assess the efficacy
  of house dust mite (HDM) SLIT in addition to
  allergen avoidance and standard pharmacologic
  treatment
• A double-blind, placebo-controlled trial was
  performed in 111 children (aged 515 yr) with
  HDM-induced mild-to-moderate asthma
• After a 4-week baseline phase, patients were
  randomly assigned to receive SLIT with tablets of
  HDM extract (n 55) or placebo (n 56) for 18
  months
• Al termine, rimarranno nello studio l 85.3 dei
  randomizzati, accettabile
• Pharmacologic treatment was adjusted every 3
  months following a step-down approach

38
Assessment of sublingual immunotherapy efficacy
in children with house mite- induced allergic
asthma optimally controlled by pharmacologic
treatment and mite avoidance measuresPham Thi et
al, PAI 2007

• After 18 months of treatment, diurnal and
  nocturnal asthma symptoms scores did not show
  signi?cant differences between SLIT and placebo
  groups
• Inhaled corticosteroids and inhaled b2-agonists
  use was reduced in both groups without signi?cant
  differences between groups
• There were no signi?cant differences in lung
  function (forced expiratory volume in 1 s and
  peak ?ow rate variations) between groups.
• Rhinitis symptom score decreased in both groups,
  with no difference between the two groups
• The severity dimension of QoL was signi?cantly
  improved in the SLIT group (age 612 yr)

39
Il p di Nan
40
Improvvisamente, dopo pochi mesi

• Ozdemir et al. Efficacy of long-term sublingual
  immunotherapy as an adjunct to pharmacotherapy in
  house dust mite-allergic children with asthma.
  Pediatr Allergy Immunol 2007 18 508515
• Children in the SLIT pharmacotherapy group
  demonstrated signi?cantly lower mean daily dose
  and annual duration of inhaled corticosteroid
  (ICS) usage when compared with controls
• Furthermore, 52.4 of subjects in the SLIT
  pharmacotherapy group were able to discontinue
  ICS treatment for at least 6 months, which was
  only 9.1 for the pharmacotherapy group

41
Il p di NanPham-Thi N, Scheinmann P, Fadel R,
Combebias A, Andre C. Assessment of sublingual
immunotherapy efficacy in children with house
mite- induced allergic asthma optimally
controlled by pharmacologic treatment and mite
avoidance measures. Pediatr Allergy Immunol
20071847-57
42
Tra Nan e Cevdet - 1

• ci sono solamente 450 pagine
• Entrambi gli articoli
• sono stati pubblicati nel 2007 su PAI, rivista
  diretta dal celebre John Warner
• hanno riguardato bambini asmatici tra i 5 e i 15
  anni o giù di lì
• con sensibilizzazione nei confronti degli acari
• a cui è stata somministrata SLIT (sempre della
  Stallergenes) o meno, in aggiunta ad un
  trattamento farmacologico standardizzato
• e alla prevenzione ambientale nei confronti dell
  acaro

43
Tra Nan e Cevdet - 2

• Discretamente confrontabili, non vi pare ?
• Eppure i risultati di uno vanno in un senso e
  quelli dell altro proprio dalla parte opposta,
  com è ?
• Ma naturalmente potrebbe saltar su qualcuno
  saggio la durata del primo è stata solo di 18
  mesi, quella dell altro di 36, vuoi mettere ? E
  poi uno ha fatto sciogliere tavolette, l altro
  ha adoperato gocce. Tuttavia, bisogna dire che
• i risultati positivi nello studio di Cevdet si
  videro già dal 1 anno
• la dose cumulativa di allergene maggiore
  somministrata è stata di gran lunga superiore
  nello studio di Nan
• Forse che le tavolette (Nan) sono più scarse
  delle gocce (Cevdet) ?
• C entra il Conflitto d Interesse viene a
  questo punto mormorato
• Ma di CI non si trova traccia nello studio di
  Cevdet, quello con i risultati positivi, mentre
  tra gli autori dell altro, anzi proprio l
  autore a cui si deve inviare la corrispondenza è
  Claudio Andrè, della Direzione Medica della
  Stallergenes
• Quindi, paradossalmente, è nello studio con
  risultati negativi che vi è traccia di possibile
  CI

44
Domanda retorica

• E possibile allora che una spiegazione della
  profonda discordanza dei risultati stia nel fatto
  che
• lo studio di Nan è randomizzato, quello di Cevdet
  non pare proprio
• lo studio di Nan è in doppio cieco, quello di
  Cevdet in aperto
• lo studio di Nan ha una perdita al follow up
  contenuta, quella di Cevdet supera di gran lunga
  la soglia del 20 ?
• Però anche lo studio di Cevdet è stato
  pubblicato, dopo quello di Nan, nello stesso
  anno, sulla stessa rivista, dallo stesso Editore,
  a sole 450 pagine di distanza, senza particolari
  commenti
• Forse vale la pena acquistare una maggiore
  consapevolezza
• Gli studi clinici non possono essere messi tutti
  sullo stesso piano

45
La ricetta del celebre Zamir Cocktail - 1

• Guardate un po chi determina maggiormente il
  risultato a favore della SLIT

Marogna 2004, in aperto e su adulti
Rodriguez Santos 2004, in aperto
46
La ricetta del celebre Zamir Cocktail - 2

• E per un altro importante esito

Sambugaro 2003, in aperto
Marogna 2004, in aperto e su adulti
47
Vi consiglio di leggere il supplemento 81 di
Allergy 2006
48
H.-J. MallingAllergy 2006 61 (Suppl. 81) 2428

• Clinical efficacy was estimated according to
  statistical signi?cance and graded as
• unequivocal efficacy which was observed in 28 of
  studies
• possible efficacy seen in 33
• and no efficacy, as found in 38 of studies
• Generally, studies were
• limited by the number of patients
• showed a high frequency of withdrawals
• a short duration of treatment
• and insufficient data on randomization
• This review concludes that future SLIT studies
  should be planned in accordance with
  international recommendations in order to be
  conclusive

49
Non è finita qui

• Non ho trovato studi pediatrici con le richieste
  caratteristiche di validità e robustezza
  metodologica
• Circa la prevenzione di nuove sensibilizzazioni
• Circa la prevenzione dell evoluzione dei sintomi
  in senso peggiorativo
• Circa un confronto con la ITS per via iniettiva
• Un confronto pacato e ragionevole sulle evidenze
  meno valide e meno robuste, sulla possibilità di
  un loro impiego
• Lo ritengo naturalmente molto utile
• Ma richiede tempo, molto tempo
• E tanta disponibilità d animo
• Per chi volesse discutere di quanto da me detto
  finora (e mi auguro che siano in tanti)
• Prego vivamente di ricordare quali fossero i
  limiti di questa presentazione
• Esposti in apertura

50
Solo per il futuro e non solo per la SLIT

• Quanto fa l ITS ?
• La sua efficacia nel controllo dei sintomi e del
  consumo dei farmaci di sollievo è stata
  documentata, nei confronti del placebo, da
  numerosi studi
• Per la SCIT e per la SLIT
• Per l adulto e per il bambino (un po meno)
• Per un po di allergeni
• Fa quanto il cortisone ?
• Per questa domanda, per me rilevante
• Abbiamo risposte indirette
• Per esempio guardando agli studi di Erkka
  Valovirta e Gabriele Di Lorenzo

51
Erkka 2006 e Gabriele 2004

• Se guardiamo ai sintomi nasali
• Chè i bambini sono stati arruolati essenzialmente
  per la loro rinite
• Troviamo una riduzione massima del punteggio dei
  sintomi pari a 0.74 e cioè il 34.9
• Ci dice Gabriele (Di Lorenzo et al, Clin Exp
  Allergy 2004) che, nei bambini con rinite da
  parietaria, se il placebo fa 4.7 il fluticasone
  fa 3, un risparmio del 36.2
• Ma non è un confronto diretto con la SLIT, questo
  manca ancora per la rinite e anche per l asma,
  ed è invocato in alti loci

52
LG BTS-SIGN Maggio 2008
53
E anche le LG GINA 2006

• There are no studies that compare specific
  immunotherapy with pharmacologic therapy for
  asthma

54
Abramson et al, 2003 AAllergen immunotherapy
for asthma
55
Abramson et al, 2003 bAllergen immunotherapy
for asthma

• In verità, in verità Michele uno lo trovò
• The only trial to directly compare allergen
  immunotherapy with inhaled steroids (Shaikh 1997)
  found that symptom scores and FEV1 rose more
  rapidly in the group randomised to budesonide
• However as no standard deviations were reported,
  it was not possible to calculate standardised
  mean differences. In any case, there were no
  other trials with which these results could be
  meaningfully combined

56
Shaikh, Clin Exp Allergy 1997

• Lo studio ha randomizzato in aperto 51 giovani
  adulti con asma da acari a SCIT o Budesonide per
  12 mesi
• I pazienti furono poi seguiti per un altro anno e
  tutti terminarono il follow up
• E non direi che i risultati siano poco
  interessanti
• anzi

57
La SLIT è alternativa o complementare alla
terapia farmacologica ?Miceli Sopo, Prospettive
in Pediatria, 2007

• . almeno sulla base delle evidenze disponibili
  al momento, la SLIT tanto complementare ai CSI
  non è, a meno che non ci si voglia accontentare
  di piccoli miglioramenti soggettivi
• Ma non potrebbe essere alternativa ai CSI ?
  Magari unendo le forze con qualcun altro ?
• . Sia la SLIT che il montelukast hanno avuto la
  meglio sul placebo in numerosi confronti, in
  maniera più o meno rilevante. Il montelukast ha
  dalla sua alcuni recenti testa a testa con i CSI,
  ne è uscito quasi sempre sconfitto ma
  onorevolmente. E se i due si alleassero e ci
  provassero insieme nel duello con i CSI ?
• Magari qualcuno ci ha già pensato e tra poco
  leggeremo di uno studio SLIT più montelukast vs
  CSI, a me non pare una cattiva idea, attendo di
  recensirlo
• Questo per l asma. Un discorso analogo lo si può
  fare anche per la rinocongiuntivite, paro paro,
  qui si può persino variare il compagno alleandosi
  ad esempio, che so, con un anti-istaminico

58
IL PROMEMORIA

• Lo so che non ve lo perdereste per nulla al mondo
• Ma per non sapere né leggere né scrivere
• Potete ritirare un leggero pieghevole presso la
  segreteria congressuale