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1
MINISTÉRIO DA SAÚDE
GERÊNCIA-GERAL SSPS PÓS - COMERCIALIZAÇÃO
2
Farmacovigilância é a identificação e a
avaliação dos efeitos do uso, agudo e crônico,
dos tratamentos farmacológicos no conjunto da
população ou em subgrupos de pacientes expostos a
tratamentos específicos.
(LAPORTE TOGNONI, 1989)
3
Principais Objetivos da Farmacovigilância
Identificar as Reações Adversas não descritas e
graves
Quantificar riscos incidência, gravidade
? avaliação do impacto
Maior conhecimento do perfil de segurança dos
medicamentos em comercialização
Ações reguladoras em Farmacovigilância
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A avaliação risco/benefício permite

• Evitar a exposição de pacientes a riscos
  desnecessários
• Diminuir a hospitalização
• Diminuir a probabilidade de ser necessário
  instituir tratamento do evento adverso
• Diminuir o custo
• Melhorar a atenção sanitária
• Contribuir para melhorar a credibilidade do
  sistema

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• Ações Reguladoras em Farmacovigilância
• Novos conhecimentos na relação benefício/risco
  podem conduzir a
• Modificação da informação sobre o medicamento,
  inclusive textos de bula
• Limitar ou adicionar indicações
• Adicionar contra-indicações
• Reduzir doses recomendadas
• Modificar o status do medicamento venda livre ?
  venda sob prescrição médica ? com retenção de
  receita
• Retirada do mercado.

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Reação Adversa OMS Qualquer reação nociva e
não desejada que se apresente após a
administração de um fármaco, nas doses
normalmente utilizadas na espécie humana para
profilaxia, diagnóstico e tratamento de doenças,
ou para modificação de uma função fisiológica.
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Notificação Espontânea É a notificação de uma
suspeita de reação adversa a um medicamento a um
centro regional ou nacional, de forma espontânea,
por parte de um profissional de saúde.
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Formulário de Notificação de Suspeita de Reação
Adversa a Medicamento
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Fluxo Geral de Notificação
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• Sistema Nacional de Farmacovigilância
• Um sistema com múltiplos atores
• Fundamental importância dos profissionais de
  saúde
• Papel dos Centros Regionais
• Recepção e avaliação das notificações de
  suspeita de reação adversa

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Como avaliar um formulário de notificação de
suspeita de Reação Adversa a medicamentos?
- Avaliação de uma RAM Equipe multiprofissional

• Passos / Critérios
• 1. Qualidade da notificação
• Dados completos?
• Diagnóstico bem avaliado?
• Seguimento ou primeira notificação?
• 2. Codificação
• Medicamentos (ATC, INN)
• Reações Adversas (WHOART)
• Notificação

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• Passos / Critérios
• 3. Relevância da reação
• RAM descrita na literatura (causalidade
  extrínseca) ou texto de bula do medicamento?
• Possui valor científico ou educacional?
• É uma RAM de medicamento novo ( gt 5 anos no
  mercado)?
• É uma RAM grave?
• 4. Comunicação com o notificador
• Carta de agradecimento
• Material bibliográfico sobre o relato
• 5. Avaliação do duplo-relato
• Existe outra notificação sobre o mesmo caso ?

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• Passos / Critérios
• 6. Identificação de vieses
• Dose, via de administração e posologia estão
  fora das especificações de uso para o caso do
  paciente?
• O evento pode ser em decorrência de interações
  ou incompatibilidade com outros produtos
  concomitantes?
• O evento pode ser explicado pela maneira que o
  medicamento foi administrado?
• A automedicação pode de alguma forma ter
  contribuído para o acontecimento do evento?
• O evento está relacionado com qualquer outro
  problema relacionado com medicamento?

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• Erros de Medicação
• Podem estar relacionados aos relatos de reações
  adversas em cerca de 60 dos casos
• Tipos de Erros
• Não Administração
• Medicamentos não prescritos
• Erros na dose
• Erros na via
• Erro na freqüência de administração

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• Passos / Critérios
• 7. Avaliação da Causalidade (Causalidade
  intrínseca)
• A relação temporal (ou espacial), entre a
  administração do medicamento e o evento adverso
  são compatíveis?
• A farmacologia do medicamento (considerando a
  natureza e a freqüência da RAM) é compatível com
  o relato?
• Existe plausibilidade médica ou farmacológica
  (considerando sinais e sintomas, teste de
  laboratório, laudo de anatomia patológica ou
  mecanismo da doença/medicamento)?
• Existe possibilidade de outra explicação para o
  evento?

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• Passos / Critérios
• 8. Processamento dos dados
• Digitalização Backup de segurança e
• Arquivamento da notificação
• 9. Avaliação dos dados
• Detecção precoce de sinais ou geração de
  hipóteses,
• Proposição de estudos específicos e
• Ações regulatórias (inclusão de RAMs,
  advertências, precauções em texto de bula,
  restrição de uso, alteração da indicação,
  retirada do mercado)
• 10. Educação e comunicação
• Disseminação da informação por Alertas e
• Educação continuada (graduação e pós-graduação)

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• Qualidade das Notificações
• Registro dos dados
• Dados básicos (datas, RA)
• Dados complementares (indicações, exames de
  laboratório)
• Conhecimento prévio
• Tempo de comercialização do fármaco
• Outros indicadores
• Seqüência temporal, causa alternativa,
  reexposição

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CAUSALIDADE Estudo da relação etiológica entre
uma exposição e o aparecimento de determinado
desfecho.
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1- Abordagem em nível individual o medicamento
estudado é a causa do determinado desfecho
observado num indivíduo? 2- Abordagem em nível
populacional O medicamento estudado está
associado ao risco de aparecimento de determinado
desfecho?
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Avaliação de Causalidade Atribuição de um grau
de probabilidade de determinado evento adverso
estar relacionado ao uso de determinado
medicamento.
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Questões a serem consideradas na avaliação de
causalidade 1- Houve seqüência temporal
adequada? O evento adverso surgiu depois do uso
do medicamento suspeito? Ainda que o evento
adverso tenha ocorrido após o uso do medicamento,
o tempo decorrido entre eles é plausível em
termos de farmacocinética e de farmacodinâmica?
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Questões a serem consideradas na avaliação de
causalidade 2- Há plausibilidade farmacológica
que explique ou justifique a associação entre o
medicamento e a reação adversa? (A associação
entre eles é conhecida? O mecanismo de ação do
fármaco explica a reação adversa? Há descrição na
literatura, ainda que não se conheça o mecanismo
de ação a qual o medicamento provoca a reação
adversa?)
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Questões a serem consideradas na avaliação de
causalidade 3- Existe melhora clínica da reação
adversa quando o medicamento é retirado?
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Questões a serem consideradas na avaliação de
causalidade 4- Houve reexposição ao medicamento?
Se houve, a reação adversa tornou a ocorrer?
25
Questões a serem consideradas na avaliação de
causalidade 5- Existe uma causa alternativa que
explique a reação adversa?
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Considerações universais para avaliação da
causalidade

• 1. Conexão associativa
• tempo (administração - retirada -
  re-administração)
• lugar (p.ex. dermatite de contato reação no
  local da aplicação)
• 2. Explicação farmacológica
• consideração da natureza e freqüência da RAM
• conhecimento prévio dos efeitos do medicamento
• níveis séricos do medicamento

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Considerações universais para avaliação da
causalidade

• 3. Presença de características clínicas -
  critérios para diagnóstico
• sinais e sintomas
• exames de laboratório de parâmetros dos fluidos
  biológicos
• laudos de anatomia patológica
• mecanismo da doença
• 4. Probabilidade ou exclusão de outras possíveis
  causas.

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• É mais fácil ser atribuída quando
• A relação temporal é estreita.
• Ocorre reações de hipersensibilidade.
• O órgão é freqüentemente afetado.

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• Fatores que dificultam o diagnóstico
• Reação adversa relacionada com a doença tratada
  (discinesia tardia/neurolépticos)
• Reação adversa sem relação com a atividade do
  fármaco
• Pouca tendência a atribuir a reação adversa a
  fármacos prescritos para o tratamento
• Polifarmácia
• Automedicação
• Período de indução longo (carcinoma vaginal/
  dietiletilbestrol)

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• Fatores que influenciam na avaliação da
  notificação de suspeita de reação adversa são
  relacionados ao
• 1- Paciente
• Idade, raça e sexo
• Diagnósticos primário e secundários
• Medicamentos tomados concomitantemente
• Cumprimento do tratamento
• Severidade da enfermidade tratada
• Capacidade de comunicação
• Conhecimento das reações adversas em geral e das
  reações adversas ao tratamento específico

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• Fatores que influenciam na avaliação da
  notificação de suspeita de reação adversa são
  relacionados ao
• 2- Notificador (profissional de saúde)
• Conhecimento do programa de notificação
  espontânea
• Conhecimento das reações adversas em geral e das
  reações adversas relacionadas ao tratamento em
  particular
• Habilidade na comunicação
• Carga de Trabalho

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• Fatores que influenciam na avaliação da
  notificação de suspeita de reação adversa são
  relacionados ao
• 3- Fármaco
• Período de permanência no mercado
• Indicação terapêutica
• Volume de vendas
• Mudança nas indicações e/ou nas posologias
  autorizadas
• Publicidade

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• Fatores que influenciam na avaliação da
  notificação de suspeita de reação adversa são
  relacionados a
• 4- Reações Adversas
• Evidentes Sintomas claros e óbvios/duração
  prolongada
• Mascaradas Sintomas leves ou difusos
• Duração breve ou passageira
• Em 1987, 40 das reações adversas enviadas ao
  FDA tinham ocorrido em um período menor ou igual
  a um dia após o início da administração de um
  fármaco

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• Fatores que influenciam na avaliação da
  notificação de suspeita de reação adversa são
  relacionados a
• 5- Autoridades Sanitárias
• Disponibilidade de recursos
• Simplicidade do método de notificação
• Treinamento do pessoal técnico
• Retorno aos notificadores

Farmacovigilância é um intercâmbio de informações
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• Fatores que influenciam na avaliação da
  notificação de suspeita de reação adversa são
  relacionados a
• 6- Indústria Farmacêutica
• Programa de treinamento em farmacovigilância dos
  encarregados de vendas e representantes

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É necessário que o profissional de saúde esteja
atento para uma possível conexão entre um evento
clínico indesejável e o uso de medicamentos.
Geração de Hipótese
Notificação
São notificadas suspeitas de reações adversas
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Detecção de novo Sinal

• Sinal é uma notificação contendo informação
  sobre uma possível relação causal entre um evento
  adverso a um medicamento, até então desconhecida
  ou documentada de modo incompleto.
• Para que se gere um sinal geralmente é preciso
  que mais de uma notificação seja registrada,
  dependendo da seriedade do evento e da qualidade
  da informação.
• Estabelecer a força, importância clínica
  (severidade e impacto de saúde pública) e
  potencial para medidas preventivas.

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Estudo de casos de novas RAMs
100
Avaliação do Sinal
//
Proporção do conhecimento acumulado de RAM
//
0
Tempo
Fortalecimento do Sinal
Segmento do Sinal
Geração do Sinal
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Visão Geral do Processo de Avaliação Benefício -
Risco
40

• Suspensão de Comercialização - Espanha
• Ebrotidina
• Pré - Comercialização Estudos Clínicos em
  aproximadamente 1000 pacientes leve aumento
  de enzimas hepáticas
• Janeiro de 1997 Autorização para
  comercialização na Espanha
• Abril de 1998 Primeiras notificações ao SEFV
• Julho de 1998 28 casos de hepatite aguda, sendo
  17 notificações espontâneas e 11 provenientes de
  estudos em centros de hepatopatias
• 28/07/1998 - Retirada do mercado

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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS DEFINIDA Um
evento clínico, incluindo anormalidades de exames
laboratoriais, ocorrendo em um espaço de tempo
plausível em relação à administração do
medicamento, e que não pode ser explicado pela
doença de base ou por outros medicamentos ou
substância química. A resposta da retirada do
medicamento deve ser clinicamente plausível. O
evento deve ser farmacologicamente ou
fenomenologicamente definido, utilizando um
procedimento de reintrodução satisfatória, se
necessário.
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS
PROVÁVEL Um evento clínico, incluindo
anormalidades de exames laboratoriais, com um
tempo de seqüência razoável da administração do
medicamento, com improbabilidade de ser atribuído
à doença de base ou por outros medicamentos ou
substâncias químicas, e que segue uma resposta
clinicamente razoável após a retirada. A
informação de reintrodução não é necessária para
completar esta definição.
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS POSSÍVEL Um
evento clínico, incluindo anormalidades de exames
laboratoriais, com um tempo de seqüência razoável
da administração do medicamento, mas que poderia,
também, ser explicado pela doença de base ou por
outros medicamentos ou substâncias químicas A
informação sobre a retirada do medicamento pode
ser ausente ou não ser claramente conhecida.
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS
IMPROVÁVEL Um evento clínico, incluindo
anormalidades de exames laboratoriais, com uma
relação de tempo com a administração do
medicamento que determina uma improvável relação
causal, e no qual outros medicamentos,
substâncias químicas ou doenças subjacentes
fornecem explicações plausíveis.
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS (3/3)
CONDICIONAL / NÃO CLASSIFICADO Um evento
clínico, incluindo anormalidades de exames
laboratoriais, relatados como um evento adverso,
sobre o qual é essencial mais dados para uma
avaliação apropriada ou os dados adicionais estão
sob observação.
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS
NÃO ACESSÍVEL/NÃO CLASSIFICÁVEL Um relato
sugerindo uma reação adversa que não pode ser
julgado, porque a informação é insuficiente ou
contraditória e que não pode ser suplementada ou
verificada.
47
CENTRO NACIONAL DE MONITORIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS
(CNMM) UNIDADE DE FARMACOVIGILÂNCIA (UFARM/GGSPS)
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(No Transcript)
49
Algoritmo de KRAMER et al.
Somatório dos Scores Classes de causalidade
7 ou 6 Definida
5 ou 4 Provável
3, 2, 1 ou 0 Possível
1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 Improvável
50
Algoritmo de Naranjo et al.
Questões Sim Não desconhecido Soma Scores
1. Existem notificações conclusivas sobre esta reação ? 1 0 0
2. A reação apareceu após a administração do fármaco ? 2 - 1 0
3. A reação melhorou quando o fármaco foi suspenso ? 1 0 0
4. A reação reapareceu quando da sua re-administração ? 2 -1 0
5. Existem causas alternativas (até mesmo outro fármaco) ? - 1 2 0
6. A reação reaparece com a introdução de um placebo ? - 1 1 0
7. A Concentração plasmática está em nível tóxico ? 1 0 0
8. A reação aumentou com dose maior ou reduziu com dose menor ? 1 0 0
9. O paciente já experimentou semelhante reação anteriormente com medicamentos de mesmo fármaco ? 1 0 0
10. A reação foi confirmada por qualquer evidência objetiva ? 1 0 0
Total
51
Algoritmo de Naranjo et al.
Somatório dos Scores Classes de causalidade
9 ou Definida
5 a 8 Provável
1 a 4 Possível
0 ou - Duvidosa
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Algoritmo de Karch e Lasagna. Tabela II
Questionário Seleção Seleção Seleção Seleção Seleção Seleção Seleção Seleção Seleção Seleção
Intervalo de tempo apropriado entre o agente evento N S S S S S S S S S
Reação conhecida provocado pelo agente - N N S S S S S S S
Evento razoavelmente explicado pelo estado clínico do pac. - S N S S N N N N N
Promovido a suspensão do agente - - - - - N S S S S
Reação melhorou com a suspensão do agente - - - - - - N S S S
Re-administração do agente realizada - - - - - - - N S S
Re-aparecimento da mesma reação com a re-administração - - - S N - - - N S
Definida X
Provável X X X
Possível X X
Condicional X
Não relacionada (não é uma RAM) X X X
Vá para a tabela III X X X X X X X
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UNIDADE DE FARMACOVIGILÂNCIA Agência Nacional de
Vigilância Sanitária SEPN 515 BL.B 2º ANDAR, ED.
ÔMEGA BRASÍLIA - DF CEP - 70770 -
502 FONE (61) 448-1219 FAX (61)
448-1275 farmacovigilancia_at_anvisa.gov.br www.anvis
a.gov.br/farmacovigilancia/index.htm