KARSINOGENEZIS

1
KARSINOGENEZIS

• Letal olmayan genetik hasar karsinogenezisin
  kalbidir.
• Mutasyon çevresel faktörler,radyasyon,virusler
  ve germ hattindaki kalitim ile genetik hasar
  olur.
• Tümörler tek bir progenitör hücrenin klonal
  çogalmasi yolu ile olur.

2
Genetik hasarin temel hedefleri

• 1. Protoonkogen
• 2.Tümör süpresör genler
• 3. Apoptozisi regüle eden genler
• 4. DNA hasarini regüle eden genler

3

• DNA hasarini regüle eden genler
• Indirekt olarak genlerdeki hasari organizmanin
  tamir etmesi için zaman taniyarak katkida
  bulunur.
• Karsinogenezis multistep olaylar zinciridir.

4
(No Transcript)
5
ONKOGENLER

• Protonkogenlerden köken alir. Nasil düsman
  oluyorlar????

6

• 1) Hücre yüzeyinde etkili olanlar
• a) Growth faktör reseptörleri
• Ilk olarak transforme hücrelerde otokrin
  stimulasyon ile GF üretimi artar, Spontan veya
  indüklenmis mutasyon artar, malign fenotipe
  katkida bulunur.

7

• GF reseptörleri nin aktivasyonu
• 1) Mutasyon
• 2) Genlerin yeni düzeni
• 3) Asiri ekspresyonu

8

• Reseptörlerin onkojenik versiyonlari persistan
  dimerizasyonuna, GFe baglanmadan aktive olmasina
  n.o. Mutant reseptör hücreye sürekli sinyal
  gönderir.
• EGF ailesinin 3 üyesi,c-erb B 1,2,3, c-sis en
  belirgin reseptörlerdir.

9

• 2) Sitoplazmada etkili olanlar
• Sinyal Üretim Proteinleri
• En iyi bilinen Ras ailesinden GTP baglayan
  proteindir.
• Insan tm de tek en sik dominant onkogen
  anormalligi RAS GENINDE MUTASYONDUR.

10

• Inaktif ve aktif formdadir.
• Inaktif iken GDPye baglidir. GF ile aktive
  olunca GDPden GTPye dönerek aktive olur. Ras
  rafi tetikler MAP kinaz yolu ile uyari nükleusa
  gider mitogenez tesvik edilir.

11
(No Transcript)
12

• Normalde ras GTPaz ile GDPye döner.
• Rasin düzenli islemesi 2 reaksiyona baglidir.
• 1) GDPnin GTPye dönüsü(ras aktiv)
• 2) GTPnin hidrolizi(ras inaktif)

13

• GTPaz aktivitesi GTPaz aktive eden protein (GAPs)
  ile artirilir.
• GAPin fonksiyonu Ras aktivitesininin kontrolsüz
  hareketini önlemek.
• Ras mutasyonu ile GAPin önleyici etkisi olmaz.
• Mutant Ras GAPi baglar. GTP etkisi asiri olur.

14

• 3) NÜKLEER TRANSKRIPSIYON FAKTÖRLERI
• Tüm sinyaller nükleusa girer
• Transkripsiyon faktörlerinde spesifik aminoasid
  sirasi vardir. Bunlar DNAya baglanmayi ve
  dimerize olmalarini saglar.
• .

15

• Nükleusta lokalize onkogen ürünleri
• myc, myb, jun,fos.
• Sakin hücre uyariyi alinca bölünür. C myc
  önlenirse S fazina giris önlenir

16

• Myc-max DNAyabaglanir.
• Transkripsiyonel aktivasyon gerçeklesir.
• Mycin aktivitesi max ve mad a bagli.
• Myc-max PROLIFERASYON
• mad-max INHIBISYON

17

• Myc in onkojenik versiyonu persistan ekspresyonu
  ile ilgili.
• Sabit transkripsiyon ve neoplazi.
• BURKIT LENFOMAda c myc regulasyon boz, gen
  translokasyonu ile

18

• Normal lokusunda c-myc siki kontrol altinda
  siklusun bazi dönemleri aktif.
• BLda c-myc tasiyan segment olan krom 8in krom
  14q band 32ye göçü oluyor. Cmyc i agir zincir
  genine yaklastirdigi için genin stimulasyonu çok
  oluyor.

19

• Hücreyi siklusa girmeyi saglayan etkenler
• SIKLIN ve SBKlar
• SBKlar siklus boyunca salgilanir ama inaktiftir.
  Siklinlere baglaninca aktif olur.
• Siklinlerin amaci SBKlari aktive etmektir.
  Aktivasyon saglaninca inaktiflesir.
• Amaç siklusu G1den S fazina sokmak.

20

• Büyüme sinyali alan hücrede D siklinler birikir,
  SBKlara baglanir. Rb u aktive eder.
• S fazinda G2ye ise siklin Alarla olur.

21

• Normalde siklinler SBK inhibitörleri ile
  engellenir. Ki bunlar
• p21, p27, p57, p15, p16 p18ve19.
• Siklin ve SBKlarda mutasyon hücre
  proliferasyonunu tesvik eder.
• Mantle cell lenfomada da tranlokasyon ile siklin
  D1 geni Ig agir zincirine yaklasir.

22

• ONKOGEN AKTIVASYONU
• 1) Genin yapisinda degisiklik olur, anormal gen
  ürünleri sentezlenir ve aberan fonksiyona
  sahiptir.
• 2) Gen ekspresyonun regulasyonunda degisim olur
  Yapi normal ama artmis veya uygunsuz üretimi
  olur.

23

• Protoonkogen regulatuar fonksiyonunu degistiren
  lezyonlar
• 1) Nokta Mutasyonu (ras)
• 2) Kromozom yeni düzenlenmesi
• a)translokasyon(lenfoid ve hematopoetik
  )b)inversiyon
• 3) Gen amplifikasyonu(Nöroblastomda myc geni

24
KANSER SÜPRESÖR GENLER

• Hücre proliferasyonunu frenler.
• Fizyolojik fonksiyonu hücre büyümesini kontrol
  etmektir.
• Bunlarda onkogenler gibi 3 yerde fonksiyona
  sahiptir.
• 1) Hücre yüzeyinde
• 2) Sinyal iletiminde etkili
• 3) Nükleusda görevli olanlar

25

• 1)HÜCRE YÜZEY RESEPTÖRÜ
• TGF beta, Kadherin, DCC geni
• TGF Büyümeyi inhibe eder. Bunu SBKlari inhibe
  ederek yapar.Hücre siklusu durur.
• TGF de mutasyon o.b.
• Kadherin epitel arasinda yapiskanligi saglar,
  kaybi malign fenotip destekler.
• DCC geni Hücre-hücre ile Hücre-matriks iliskisini
  saglar. Hücre büyümesini regüle eder.

26

• 2) SINYAL ILETIMI ILE ILGILI SUPRESÖR GENLER
• Tm süp genlerin bir diger etki alani sinyal
  iletimini ,büyüme sinyalini azaltmaktir.
• NF 1 ve APC geni
• Mutasyonlari söz konusu.
• APC geni ile dogan kisi 1 mutant alele sahip.
  Yüzlerce polip gelisiyor. Malignite için 2
  kopyaninda kaybi gerekiyor, ADENOM.

27

• Karsinom için ise ek mutasyon gerek.
• APC sitoplazmada lokalize ve Beta katenin ile
  iliskide.
• Katenin nükleusa giriyor ve transkripsiyon
  faktörlerini etkiliyor.

28

• APC katenini engelleyici görevde.
• APC inaktivasyonu veya kaybi katenini artiriyor
  ve katenin sürekli hücreye büyüme yönünde sinyal
  gönderiyor. Katenin mutasyonu da o.b.

29

• NF1 de de mutant 1 allel olunca sayisiz
  nöröfibrom gelisiyor.
• Sinyal iletimini ras ile yapiyor.
• NF1 kaybi olunca ras sürekli sinyal iletiyor.

30

• 3) NÜKLEUSDA LOKALIZE SÜPRESÖR GENLER
• En önemlileri Rb, p53 ve WT-1 dir.
• A)Rb geni
• Ilk taninani, her hücrede eksprese edilir.
• Aktif ve inaktif formdadir. G1den Se girerken
  fren görevi yapar.

31

• Stabl hücreler GF ile uyarilinca Siklinler
  birikir,Rb hiperfosforile olur, E2Fden ayrilir.
  Fren kalkar, hücreler siklusa girer.
• Sonuçta tekrar hipofosforile olunca E2F
  aktivasyonunu önler. Siklusa giris engellenir.
• Rb olmazsa veya E2F regulasyonu bozulursa
  siklusun moleküler freni bozulur.

32

• Rb fosforilasyonunu etkileyen mutasyonlarda Rb
  fonksiyonunu bozar.
• Siklinler, SBKlar ve inhibitörleri

33

• SONUÇ
• Siklusun kontrolünün kaybi malign tranformasyonun
  merkezidir.
• En azindan birinin mutasyonu gerek.
• Bunlar 1) Rb 2) SiklinD 3) p16
• 4) SBK

34
(No Transcript)
35

• B)p53
• Homozigot kaybi o.b veya kalitsal mutant allel
  o.b.
• Kapi bekçisidir.
• Nükleusta lokalizedir ve genlerin
  transkripsiyonunu kontrol etmek primer görevidir.
  Sanildgi gibi siklusun bekçiligini yapmaz.

36

• Acil çagirilmasi için DNA hasari, radyasyon,
  mutajenik kimyasallar olmali.
• Genetik materyal zedelenince uyuyan p53 harekete
  geçer. DNAya baglanir.

37

• 2 hedefi vardir.
• 1) Siklusu durdurmak
• 2) Apoptozisi tetiklemek

38

• Siklus durmasi G1in geç döneminde olur.
• SBK inh olan p21 araciligi ile siklusu durdurur.
  P21 siklin/SBK lari inhibe edip Rb fosforilasyonu
  engelleniyor. DNA tamiri için zaman kazaniliyor.
  Ayrica GADD45i provake ediyor.

39

• DNA tamir edilirse p53 mdm2ye baglanip
  inaktiflesiyor.
• Tamir basarili olmazsa
• Apoptozisi indükleyen genlere uyari gidiyor.
• Ölüm komutu alininca bax bcl2ye baglanir ve
  antagonize eder.
• GENOMUN GARDIYANI.

40

• Hipokside de p53 aktive olur, hücreler apoptozise
  gider. P53 mutant ise hipoksik hücreler
  apoptozise direnç gösterir.
• DNA viruslerinden HPV p53ü yikabiliyor.

41
(No Transcript)
42

• C) BRCA1ve 2 GENI
• Kalitsal mutant ise meme Ca gelisim riski var.
  Germ çizgi mutasyonu ile birlikte BRCA1
  mutasyonu varsa epitelyal tm, over ca, prostat
  kolon o.b.
• 80 ailesel mutasyon
• Fonksiyonlari tam belli degil.
• .

43

• Mutasyon DNA replikasyonunda hatalara neden
  oluyor ve hücre siklusunu etkilyen diger gen
  mutasyonuna neden oluyor

44
(No Transcript)