Aktuelle Trends

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Aktuelle Trends
Bioinformatik
Stoff dieser Vorlesung
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Optimierungszyklus in derdrug discovery pipeline
Source D.K. Agrafiotis et al. Nature.Rev.Drug.Dis
cov. 1 (2002) 337.
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Prodrugs
Eigentlicher Wirkstoff ist der Hauptmetabolit des
Medikaments
Beispiel Esterspaltung
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Statine als HMG-CoA Reduktase Hemmer
Prodrug ist ein Lacton, dessen Metabolit wirksam
ist
5
Antivirale Nucleosidanaloga
Nucleoside denen die 3-OH Gruppe fehlt führen
zum Abbruch der DNA-Synthese
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Mehrstufige Prodrugs
a-Methyldopa-Phe wird über den Dipeptid-Transporte
r aktiv aufgenommen.
a-Methylnoreprinephrine ist ein a2
Agonist(falscher Neurotransmitter)
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4D und 5D QSAR
3D QSAR Information aus der 3D-Struktur wird
benutzt ? 3D-Deskriptoren, Pharmacophormodelle 4D
und 5D QSAR multiple Konformationen ? multiples
Docking
Lit M. Dobler et al. Helvetica Chim. Acta 86
(2003) 1554
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Multiple Konformation beim Docking (I)
Die Bindungstasche vieler Cytochrom P450 Enzyme
(v.a. CYP3A4 und CYP2D6) ist groß genug, um ein
Substrat in verschiedenen Orientierungen zu
binden, was zu unter-schiedlichen Produkten führt.
Die prinzipielle Reaktivität einer bestimmten
Molekülstelle läßt sich mit bereits mit
quanten-chemischen Rechnungen abschätzen.
Lit M. de Groot et al. J.Med.Chem. 42 (1999)
4062S.B. Singh et al. J.Med.Chem. 46 (2003) 1330
9
Multiple Konformation beim Docking (II)

• Neben der Information über die Reaktivität einer
  bestimmten Molekülstelle benötigt man also auch
  die Wahrscheinlichkeit der zugehörigen
  Bindungsposition, durch statistische Auswertung
  von
• einer Vielzahl von Dockingergebnissen, oder
• Moleküldynamik Simulationen

Lit Park Harris J.Med.Chem. 46 (2003) 1645
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Drug / Non-Drug Erkennung (1)
Kann man anhand typischer Wirkstoffeigenschaften
die potentielle Eignung einer Verbindung
vorhersagen ?
Ansätze Erkennen typischer Eigenschaften von
Verbindungen in Datenbanken die (fast)
auschließlich Pharmaka enthalten Beispielsweise
World Drug Index (WDI) Comprehensive Medicinal
Chemistry (CMC) MACCS-II Drug Report (MDDR)
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Drug / Non-Drug Erkennung (2)
Die häufigsten Gerüstfragmente von Pharmaka
Lit G.W.Bemis M.M.Murcko, J.Med.Chem. 39
(1996) 2887
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Drug / Non-Drug Erkennung (3)

• Wenn ein bestimmtes Gerüstfragment oder eine
  Seitenkette nicht besonders häufig vorkommt,
  heißt nicht zwangsläufig, daß dieses unbedeutend
  oder ungeeignet ist.
• Vielmehr wird dieses Fragment möglicherweise
• Schwierig zu synthetisieren sein, oder
• Neuartig sein, oder
• Ungünstige Eigenschaften aufweisen

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Drug / Non-Drug Erkennung (4)
Beispiele von funktionellen Gruppen mit
ungünstigen Eigenschaften
Solche Gruppen sollten nicht im fertigen Pharmaka
auftauchen, können aber für die Synthese von
Bedeutung sein
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Drug / Non-Drug Erkennung (5)
Weiterer Ansatz Vergleich von Verbindungen in
einer Datenbank die auschließlich Pharmaka
enthält (World Drug Index) mit Substanzen aus
einer Datenbank die vorwiegend nicht-pharmazeutisc
he Sunstanzen enthält(Available Chemical
Directory).
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Drug / Non-Drug Erkennung (6)
Klassifizierung der Verbindungen anhand ihrer
Atomtypen mittels eines neuronalen Netzes
Training set 10000 compounds Test set 207747
compounds
Increasing drug-likeness
Lit J. Sadowski H. Kubinyi J.Med.Chem. 41
(1998) 3325.
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Drug / Non-Drug Erkennung (7)
Verbindungen für die ein hoher drug-likeness
score vorausgesagt wurde ACD WDI
Falsch positive
Lit J. Sadowski H. Kubinyi J.Med.Chem. 41
(1998) 3325.
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Drug / Non-Drug Erkennung (8)
Klassifizierung der Verbindungen anhand ihres
ISIS fingerprints (Set von 73 Deskriptoren die
das Vorhandensein von strukturellen,
topologischen und chemischen Eigenschaften bzw.
Gruppen kodieren) ? Ermöglicht den Vergleich der
Verbinungen anhand ihrer Similarität über den
Tanimoto-Index
Diese 73 binären Deskriptoren dienen als
Inputlayer für ein neuronales Netz, das mit
Verbindungen aus Wirkstoffdatenbanken und der ACD
trainiert wurde.
Ergebnis etwa 80 aller Verbindungen werden
richtig eingestuft.
Lit Ajay et al. J.Med.Chem. 41 (1998) 3314.
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Drug / Non-Drug Erkennung (9)
Klassifizierung der Verbindungen anhand von
Atomtypen die sog. pharmacophore points
repräsentieren Zu diesen funktionellen Gruppen
gehören u.a. NHR, C(O)NH, OH, CO, C(O)OR, SO2,
SO2NH Vorauswahl Eine Verbindung ist
möglicherweise drug-like, wenn sie mindestens
einen Ring und zwischen 2 und 7 solcher Gruppen
enthält.
Anhand der Zugehörigkeit zu einem solchen
pharamacophore point werden die Atome eines
Moleküls klassifiziert und als Input für ein
neuronales Netz verwendet.
Auch hier wird die ACD mit anderen Datenbanken,
die vorwiegend Wirkstoffe enthalten verglichen.
Lit J.Muegge et al. J.Med.Chem. 44 (2001) 1841.
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Drug / Non-Drug Erkennung (10)
Klassifizierung der Verbindungen anhand
topologischer Deskriptoren mittels eines
neuronalen Netzes
Increasing drug-likeness
680 Verbindungen aus dem Merck Index, davon etwa
76 richtig klassifiziert
Lit M.Murcia-Soler et al. J.Chem.Inf.Comput.Sci.
43 (2003) 1688.
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Drug / Non-Drug Erkennung (11)
Klassifizierung der Verbindungen mit Hilfe eines
decision tree. Dabei werden Atomtypen verwendet
die bestimmte funktionelle Gruppen repräsentieren.
Vorteile eines decision tree gegenüber einem
neuronalen NetzDie Kriterien der Einteilung
lassen sich an jeder Gabelung nachverfolgen und
dafür der jeweilige Fehler angeben.

• Ergebnis
• ¾ aller Verbinungen lassen sich anhand der
  Anwesenheit von 6 chemischen Gruppen
  klassifizieren
• Non-drugs besitzten meistens zu wenig solcher
  funktionellen Gruppen

Lit M.Wagner et al. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 40
(2001) 280.
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Drug / Non-Drug Erkennung (12)
Vorläufiges Fazit Weder anhand von
(Sub-)Strukturfragmenten, topologischen
Eigenschaften, noch anhand von Atomtypen läßt
sich eine Verbindung wirklich eindeutig als
drug-like zuordnen. (Mehr als 95
Genauigkeit) Offensichtlich braucht man also eine
(noch) größere Vielfalt an Deskriptoren, z.B. die
elektronischen Eigenschaften.
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Drug / Non-Drug Erkennung (13)
Hauptkomponentenanalyse (PCA) von 26 Deskriptoren
für Verbindungen in der Maybridge Database ergab
den Wert der Hauptkomponente (PC) 3 als
Unterscheidungskriterium
Lit M.Brüstle et al. J.Med.Chem. 45 (2002) 3345
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Drug / Non-Drug Erkennung (14)
Klassifizierung von Verbindungen anhand
chemischer Intuition
3980 Verbindungen wurden von 5 Chemiker nach
ihrerdrug-likeness und Syntheseaufwand beurteilt
Lit Y.Takaoka et al. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 43
(2003) 1269
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Drug / Non-Drug Erkennung (15)
Und jetzt Sie ! Klassifizieren Sie die
Verbindungen in drug / non-drug
Vergleichen Sie ihre Ergebnisse mit dem property
prediction modul auf http//www.organic-chemistry.
org/prog/peo/index.html
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Cheminformatics oder Chemoinformatics ?
Data source http//www.molinspiration.com
http//www.google.de
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Individualisierte Medizin
Variable metabolischer Umsetzung und
Prädisposition(Genotyping) Vermeidung seltener
gefährlicher Nebenwirkungen (zum Teil schon
gängige klinische Praxis) Wird der damit
verbunden Kostenaufwand des screenings und der
klinischen Studien zu einer Beschränkung auf den
genetischen Pool der Bevölkerung der
Industriestaaten führen ? Gegenbeispiel Das
deCode genetics Programm von deCode genetics an
dem viele Einwohner Islands beteiligt sind.
Hierbei wird eine Datenbank erstellt um
genetsiche Marker für die häufigsten Krankheiten
zu finden. http//www.decodegenetics.com/
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Lifestyle vs. Disease (I)
Die meistverkauftesten Medikamente der letzten
Jahre (Auswahl) Simvastatin (Zocor) HMG-CoA
ReduktaseAtorvastatin (Lipitor) HMG-CoA
ReduktaseOmeprazole (Losec) Protonenpumpe
(Magen)Amlodipin (Norvasc) Calciumkanal
(Blutdruck)Erythropoiethin (Epo) (Blutbildend)
Loratadine (Claritin) GPCR (Antiallergikum)Cele
coxib (Celebrex) COX-2 Inhibitor (Schmerz)
Lansoprazol (Takepron) ProtonenpumpeFluoxetine
(Prozac) GPCR (Antidepressivuum)Losartan
(Coozar) GPCR (Blutdruck)Sildenafil
(Viagra) Phoshodiesterase-5 Inhibitor
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Lifestyle vs. Disease (II)
Die meisten Blockbuster Medikamente wurden
nicht von den Marketing Abteilungen der Firmen
vorausgesagt Indikation Taxomifen Brustkrebs
Captopril BluthochdruckCimetidine Geschwulstbi
ldung im MagenFluoxetine (Prozac) DepressionenA
torvastatin (Lipitor) Hyperlipidaemia
Lit J.Knowles G.Gromo Nat.Rev.Drug.Discov. 2
(2003) 63.
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Lifestyle vs. Disease (III)
Innovative neue Medikamente der letzten
Jahre 2002 Ezetimib Cholesterinaufnahme
Inhibitor2001 Imatinib Leukämie (Tyrosinkinase
Inhibitor)2001 Fondaparinux Thrombose
(Antagonist)1999 Zanamivir Influenza (Virale
Neuraminase Inhibitor)1999 Amprenavir HIV
(Protease Inhibitor)1999 Celecoxib Arthritis
(COX-2 Inhibitor)1998 Sildenafil Erectile
Dysfunktion (PDE-5 Inhibitor)1998 Orlistat
Übergewicht (Pankreas Lipase Inhibitor)1997 Sibu
tramine Übergewicht (GPCR Inhibitor)1997 Finaster
ide Prostata (Steroidreduktase Inhibitor)1997 Nel
finavir HIV (Protease Inhibitor)1996 Indinavir HI
V (Protease Inhibitor)1996 Nevirapin HIV
(Reverse Transkriptase Inhibitor)1996 Meloxicam A
rthritis (COX-2 Inhibitor)1995 Dorzolamine Glauko
m (Carboanhydrase Inhibitor)
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Lifestyle vs. Disease (IV)
Innovative neue Medikamente der Jahre
1982-1995 1995 Losartan Blutdruck (GPCR
Antagonist)1994 Famciclovir Herpes
(DNA-Polymerase Inhibitor)1993 Risperidon Psychos
en (D2 / 5HT2 Antagonist)1991 Sumatriptan Migräne
(5HT1 Rezeptor Antagonist)1990 Ondansetron
Antiemetikum (5HT3 Antagonist)1988 Omeprazole
Magengeschwüre (Protonenpumpe)1987 Lovastatin
Cholesterin (Biosynthese Inhibitor)1986 Artemisi
nin Anti-Malaria (Naturstoff)1985 Fluoxetine Depr
essionen (5HT Inhibitor)1985 Mefloquine Anti-Mal
aria1984 Enalapril Blutdruck (ACE-Inhibitor)1983
Cyclosporin A Immunosupressant
1982 Ranitidine Magengeschwüre (H2 Antagonist)
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Lifestyle vs. Disease (V)

• Wie definieren sich innovative Medikamente ?
  Verbessertes Wirkungsprofil
• Besseres ADMET-Profil
• Bessere Dareichungsform (oral anstatt
  intravenös)
• Pro-drugs
• Neue targets

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Lifestyle vs. Disease (VI)

• Die großen Herausforderungen Virostatika
• Antibiotika (Zn-b-Lactamasen, Malaria)
• Anti-Krebs
• Anti-Demenz/Alzheimer
• Diabetes Typ 2
• Zivilisationskrankheiten ?

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Fazit
Die nun vorhandenen Kenntnisse über das
menschliche Genom und die darin enthaltenen SNPs
bieten zwei Ansatzpunkte1. Das Auffinden neuer
targets (sei es auf Genom, mRNA oder
Proteinebene) 2. Pharmagenomische Methoden werden
zu einer individualisierten Medikamentierung (Art
und Dosis) führen, v.a. bei längerfristig
verabreichten Medikamenten (Blutdrucksenker,
Schmerzmittel, Psychopharmaka) und solchen die
eine schmale therapeutische Breite (Dosis)
aufweisen (Cardiotonics, Antineoplastics)
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Doping (I)
Unerlaubte Einnahme von Substanzen zur
Leistungssteigerung (im Sport) ? Definition ist
schwierig, da wie bei Medikamenten ein kausaler
Zusammenhang zwischen Ursache und Wirkung
bestehen muß
Anhand medizinischer Erkenntnisse werden
entsprechende Substanzen von nationalen und
internationalen Sportverbänden (z.B.
internationales Olympisches Komitee)in
Dopinglisten zusammengefaßt
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Dopingliste (I)
Verbotene Wirkstoffgruppen

• anabole Steroide (Anabolika) führen zu
  vermehrten Muskelaufbau
• sowohl körpereigene Steroide wie Testosteron,
  als auch völlig artifizielle, z.B.Tetrahydrogestri
  none (THG)Zum Teil nicht einmal zur Schweinemast
  zugelassen !

• antiöstrogene Stoffe
• Aromataseinhibitoren Tamoxifen, etc.
• Hormone und verwandte Wirkstoffe
• Erythropoietin (EPO) vermehrte Bildung roter
  Blutzellen
• Insulin und Insulinähnliche Wachstumsfaktoren

? Stoffe die die Transportkapazität (des Blutes)
für Sauerstoff erhöhen
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Dopingliste (II)

• Verbotene Wirkstoffsgruppen
• Stimulanzien erhöhen kurzfristig die
  Leistungsbereitschaft
• Amphetamine (Suchtgefahr) Coffein (bis 2004
  mit Grenzwert), aufgrund neuer Erkenntnisse
  keine Einschränkungen mehr

• Narkotika und b-Blocker haben beruhigende
  Wirkung
• (Boxen, Sportschießen)

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Dopingliste (III)

• Glucocorticoide (Herz-Kreislauffunktionen)

• Cannaboide Haschisch, Marihuana

• Maskierende Wirkstoffe
• Diuretika (verstärkte Ausschwemmung, Reduktion
  des Körpergewichtes)
• Inhibitoren der Steroid-a-Reduktase (Finasterid)
• Plasmaexpander (Albumin, Dextran) verringerte
  Serumkonzentration von Stoffen

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Dopingliste (IV)

• Stoffe mit Einschränkungen bei bestimmten
  Sportarten
• Alkohol (Billard, engere Grenzwerte z.B. im
  Motorsport)
• b-Blocker (Sportarten die erhöhte Konzentration
  verlangen)

• Gendoping Veränderungen auf genetischer Ebene
  zur Leistungs-steigerung (nukleare Rezeptoren)
  Machbarbeit, Nachweisbarkeit ?

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Doping (II)
Die Dopingliste ist nicht umfassend, d.h. alle
ähnlichen Verbindungen und solche mit ähnlicher
Wirkung sind implizit mit eingeschlossen.?
möglicherweise juristisch zu ungenau formuliert
Dopingkontrollen Hauptsächlich Urinproben,
seltener Blutproben Probleme Grenzwerte für
Metabolite kataboler Verbindungen, z.B. von
Testosteron und Hämatokrit Nachweisbarkeit
macher Stoffe (EPO)neuartige Verbindungen (THG)
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Doping (III)
Warum Dopingkontrollen ? Sportliche Fairness,
(Selbst-)Schutz der Athleten

• Risiken des Dopings
• Anabole Steroide Leberschäden
• Stimulanzien Suchtgefahr, letale Erschöpfung
• allgemeine Nebenwirkungen

Viele Medikamente die in der Dopingliste
aufgeführt sind, können mit Ausnahmegenehmigungen
verabreicht werden.Bsp. Steriodale
Entzündungshemmer, Asthmapräparate