Az

1
Az öregedés endokrinológiája - Hypophysis Góth
Miklós és Korbonits Márta 2004.12.15.
2
Élettartam és egészséges élettartam

• A következo 15 évben az átlagéletkor 76-77 évrol
  85 évre emelkedik
• Az egészségesen eltöltött évek száma azonban
  jóval kevésbé no
• Ápolásra szorul a - a 70 (65-75) évesek 25-a -
  a 85 évesek 45-a

3
Halálokok és az idoskori fizikai legyengülés

• Fo halálokok atherosclerosis, rák, dementia
• Legyengülés izomero csökken, elesések, törések,
  önellátási képtelenség
• A legyengülés reverzibilis! Heti 3x45 perc torna
  10 héten át megduplázza az izomerot
  (Fiatarone et al, NEJM 1994, 330769)

4
Az endokrin rendszer szerepe az öregedésben

• A tartós hormonpótlás befolyásolja
• a testösszetételt (izomtömeg, izomero,
  zsírtömeg, csonttömeg)
• az érelmeszesedést
• a malignus folyamatokat
• a kognitív funkciókat

5
Inappropriate ADH szekréció idoskoban

• a hyponatraemia gyakori oka
• gyakran idiopátiás, ezért nem igényel részletes
  átvizsgálást
• gyakran tünetszegény
• gyakran nem igényel kezelést
• mortalitást nem az SIADH határozza meg
• (Hirschberg et Ben Yehuda, Ann Int Med 1997,
  103270)

6
Anti-aging quackery hGH and tricks of the trade
more dangerous than ever

• Interneten az anti-aging ipar (beleértve a
  klinikákat rendeléseket) invazív jellegu
  kuruzslás, házalás
• 15-féle marketing technikai trükköt használnak a
  hirdetéskor
• Az anti-aging klinikák erosödnek (hiszékeny
  betegek...) sok millió dolláros üzlet
• USA milliárd dollárokat költenek alternatív
  szerek, supplementumok megvételére
• A Kongresszusnak felül kellene vizsgálni egy
  1994-es törvényt Dietary Supplements Health
  and Education Act

Pearls, 2004
7
LOOK AT THESE AMAZING TEST RESULTS Results form a
study Effects of growth hormone administration
on 202 patients ages 39-74 L. Cessary M.D.,
Ph.D. and Edmund Chein, M.D., Medical Collegeof
Wisconsin and Palm Springs Life Extension
Institute
Body fat loss 82 improvement Wrinkle
reduction 61 improvement Energy level 84
improvement Muscle strength 88
improvement Sexual potency 75 improvement Emotion
al stability 67 improvement Memory 62
improvement Nem citálják a szaklapot, ahonnan az
adatok származnak!
Pearls, 2004
8
(No Transcript)
9
Számos WEB oldalon hirdetnek hGH-t Általában
feltüntetik FDA approved product. Számos
anti-aging klinika hirdet és ad el hGH-t (az
USA-ban) annak ellenére, hogy hGH eladását vagy
adagolását az FDA anti-aging indikációra nem
hagyta jóvá, tehát ez a tevékenység illegális
Pearls, 2004
10
GH szekréció változása az élet során
300
Rose et al., 1991 Martha et al., 1989 Zadik et
al., 1985 Ho et al., 1987 Iranmanesh et al.,
1991 Vermeulen et al., 1987
200
Relatív átlagos 24-órás GH ()
100
0
Pre-
Post-
Early
Late
gt 60
3160
2030
Pubertás
Kor tartomány (évek)
Ho KY, Hoffman DM. In Laron Z, Butenandt O, eds.
Growth hormone replacement therapy in adults
Tel Aviv/London Freund Publishing House, 1993
516
11
Szérum IGF-I koncentrációk GHD nokben
400
300
Szérum IGF-I (µg/l)
200
100
0
20
30
40
50
70
60
10
Kor (évek)
Svensson J et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1997 46
57986
12
Szérum IGF-I koncentrációk GHD férfiakban
400
300
Szérum IGF-I (µg/l)
200
100
0
20
30
40
50
70
60
10
Kor (évek)
Svensson J et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1997 46
57986
13
GH statusz és testösszetétel normális
öregedés során és GH hiányos idosekben

• Öregedéssel kapcsolatos változások és GHD
  tüneteihasonlóak
• zsírtömeg fokozódik, izomtömeg, BMD csökken
• Korral csökken a GH (14/10 év), de GHD idosek
  GH szekréciója alacsonyabb lt egészséges idoseké
• GH-nak az egész élet során szerepe van az
• anyagcserében
• csontmuködésben

14
Evolutionary medicine from dwarf model systems
to healthy centenarians Longo et Finch, Science,
2991342-1345, 2003
15

• Baloldal vad éleszto, légy, egér
• Jobboldal hosszú életu, törpe éleszto, légy,
  egér - mutációk csökkentik a glukóz, és
  inzulin/IGF-I szignált- mutáns éleszto kisebb,
  lassabban no, 3-szor tovább él
• mutáns légy törpe, 50-kal tovább él
• mutáns, IGF-I hiányos egér törpe, 50-kal
  tovább él Utóbbiak glikogén, zsír felhalmozódás

Longo et Finch, Science 2991342, 2003
16
Az élettartam szabályozása
Longo et Finch, Science 2991342, 2003
17
Az élettartam szabályozása I.

• Éleszto, kukac, légy
• Glükóz v. inzulin/IGF-I-szeru jelátviteli
  útvonal lefékezi (down regulálja) az
  antioxidáns enzimeket és hosokk fehérjéket,
  csökkentik a glikogén és zsír felhalmozódást,
  fokozzák a növekedést és mortalitást.
• Ezen jelátviteli útvonalak aktivitását csökkento
  mutációk meghosszabbítják az élettartamot,
  serkentve a kalória megszorítást (CR),
  súlyosabb formában az éhezést. Élesztoben és
  kukacban a stressz rezisztens gének indukciója
  szükséges az élettartam meghosszabbításához

Longo et Finch, Science 2991342, 2003
18
Az élettartam szabályozása II.

• Egér IGF-I aktiválja az élettartamot szabályozó
  jelátviteli útvonalakat, fokozván a
  mortalitást. De GH/IGF-I hiányos egerekben nem
  identifikáltak élettartam meghosszabbítását
  eloidézo intracelluláris mediátorokat
• Ember GH, IGF-I hiányt eloidézo
  mutációk/betegségek
• következményes törpeséget, elhízást, egyéb
  mellékhatásokat okoznak.
• Ezen tényezok élettartamra kifejtett hatása
  tisztázatlan.

Longo et Finch, Science 2991342, 2003
19

• A kalória megvonás (CR) számos szervezetben
• meghosszabbítja az élettartamot
• Rágcsálóban
• csökkenti a vércukor, IGF-I szintet
• gyengíti/késlelteti a rák kifejlodését
• Gyengíti/csökkenti az immunrendszer öregedését,
  a gyulladást irreverzibilis (fejlodési,
  reprodukciós) defektusok nélkül Egyéb életet
  meghosszabbító genetikusmanipulációk jelentos
  mellékhatásokat okoznak.

Longo et Finch, Science 2991342, 2003
20
Humán GH/IGF-I rendszer és betegségek I.

• Acromegalia életet rövidít cardiovascularis
  betegségek, rák
• GHD-val is járó hypopituitarismus fokozott
  mortalitás, de ezen betegek többségének ACTH
  hiánya is van - Rágcsálók Prop-1 mutáció
  életet hosszabbít - Ember kevés Prop-1
  mutációban szenvedo beteg élettartamát
  követték, de többségük az átlagéletkort
  meghaladta, egy beteg 91 éves korában halt meg.
  Prop-1 mutációban szenvedok nincs ACTH hiányuk,
  ez felveti annak lehetoségét, hogy a
  hypopituitaer betegek rövidebb élettartama nem
  GH, hanem ACTH hiány következménye

Longo et Finch, Science 2991342, 2003
21
Humán GH/IGF-I rendszer és betegségek II.

• Laron szindróma oka GH-receptor defektus
  törpeség, elhízás, fizikális és intellektuális
  fejlodési zavarok, késobb hypercholesterinaemia,
  IGT. Tehát GH/IGF-I hiány súlyos
  betegségeket, defektusokat okozhat
• Miután azonban egyes normális (esetleg
  hosszabb) élettartamú egyéneknek ahhoz hasonló
  mutációja van, mint amelyek egerek
  élettartamát meghosszabbítják, talán lehetséges
  az emberi élettartam meghosszabbítása a
  GH/IGF-I szintek csökkentése révén

Longo et Finch, Science 2991342, 2003
22
Humán GH/IGF-I rendszer és betegségek III.

• A GH-t anti-aging hormonként alkalmazzák -
  GH kezelés fokozza a testtömeget, csökkenti a
  zsírtömeget
• alacsony IGF-I szintu 61-81 éves férfiakban
  - tartós GH kezelés kedvezo hatású GHD-ben
• A GH anti-aging hatását rövid kezelések során
  írták le alacsony GH szintu betegeknél
• Tartós magas GH szint különbözo betegségek
  incidenciáját fokozza - rágcsálókban a rák,
  vesebetegség - humán acromegaliában
  cardiovascularis betegségek, rák
• -- egészséges idosek GH adása elosegíti a
  diabetes, IGT kifejlodését -- kritikusan
  beteg személyek mortalitást, morbiditás
  rövid távon is fokozza

Longo et Finch, Science 2991342, 2003
23
Öregedés gyógyszeres kezelése

• Gyógyszerek 3 új kategóriája lehet képes arra,
  hogy megelozze vagy kitolja az öregedés
  betegségeit (rák, Alzheimer kór, vascularis
  betegségek) ugyanakkor kevés mellékhatással
  járnak
• Törpeséget eloidézo mutációt idéznek elo
  csökkentik a hypophysis GH produkcióját
• Gátolják az IGF-I kibocsátást a májból
• Csökkentik az IGF-I jelátvitelt extra- vagy
  intracellulárisan hatva

Longo et Finch, Science 2991342, 2003
24
A kalória megvonás (CR) biomarkerei
megjósolhatják az élettartamot/hosszú életet

• Hím majmok és férfiak annál tovább élnek, minél
• alacsonyabb a testhomérsékletük
• alacsonyabb az inzulin szintjük
• magasabb a DHEAS szintjük

25
Biomarkers of caloric restriction may predict
longevity
Calorie restriction
Roth, Science, 2002
26
The endocrine regulation of aging by
insulin-like signals. Review Tatar et al,
Science 2991346-1350, 2003
27
Folyamatos vonal aktivációs reprodukciós
jelátviteli
útvonalak Megtört vonal gátolt
jelátvitel Nyilak agonisták Bar-ok
antagonisták Piros inzulin/IGF-I jelátvitel
elemeiKék más hormonok/neuropeptidek ?
hipotetikus/spekulatív elemek
Tatar et al, Science 2991346, 2003
28
Öregedést szabályozó endokrin körforgások
modellje rágcsálókban

• A környezeti tényezoket és táplálkozást a CNS
  integrálja, amely aktiválja a reproduktív,
  pro-aging módot endokrin szignálokon keresztül
• Ezenfelül a hormonok feedback jelzést és az
  élettani állapotra vonatkozó információt
  nyújtanak a CNS/neuroendokrin centrumok
  részére
• A táplálékbevitel módosítja a hypothalamusba
  jutó idegi input-t, hogy elosegítse a
  hypophysisbol az LH, FSH, TSH, GH kibocsátást
• Az IGF-I, inzulin, gonád- és pajzsmirigy
  hormonok kombinált hatása elosegíti a
  növekedést és reprodukciót a az anti-aging
  mechanizmusok rovására, tehát pro-aging hatásúak

Tatar et al, Science 2991346, 2003
29
Alternative life-history models coordinated by
hormones
Tatar et al Science, 2991346, 2003
30
Hormonok által koordinált alternatív life-history
módozatok

• Reproduktív mód pro-aging aktiválódik, ha erre
  kedvezoek a körülmények
• - energia követelmény kielégítésére magas
  intermedier és centrális anyagcsere - a
  reprodukcióval interferáló stressz mechanizmusok
  csillapítódnak
• Nyugalmi/várakozó/(hibernációs) alternatív
  mód - Reprodukciós rendszer más hormonokkal
  együtt elosegít egy kitartó, ellenálló, lassan
  öregedo szomatikus állapotot megváltoztatja
  az anyagcserét és stressz válaszkészséget
• - A szervezet növeli a szomatikus túlélo
  kapacitást, hogy ellenálljon a kedvezotlen
  környezetnek mindaddig, amíg a körülmények
  kedveznek a reprodukciónak

Tatar et al Science, 2991346, 2003
31
A GHD az öregedéshez való hasznos adaptáció? I.

• A GH tengely aktivitás csökkenésének lehetséges
  kedvezo hatása pl. a rák és inzulin
  rezisztencia csökkent kockázata
• Paradoxon - GH-IGF-I hiány v. rezisztencia
  élettartam növekszik - GH adás idos korban
  öregedés ellenes hatású
• Mutáns egerek GH receptor gén-kiütött egerek
  csökkent növekedés, felnott nagyság . Eg-s
  egerek felnott nagysága és élettartama között
  is negatív korreláció. Az összefüggés
  extrapolálható más fajokra is, pl házi kutyára,
  emberre
• Egér/patkány kalória megvonás GH, (kezdetben)
  IGF-I csökken- csökken a növekedés felnott
  testnagyság, késik az öregedés, hosszabbodik az
  élettartam

Bartke, Trend Endocrin Met 14304, 2003
32
A GHD az öregedéshez való hasznos adaptáció ? II.

• GH tengely és rák
• Egér Hypopituitaer törpe állat kémiai
  carcinogenesisre rezisztensek, spontán tumor
  kifejlodés késik, ezirányú érzékenységük
  csökken
• Ember különbözo tumorokban az IGF-I és
  magasság egyaránt rizikó faktor. Kérdéses
  GH-IGF-I szintek és rák közötti összefüggés
  - a tumor növekedés direkt serkentése? -
  öregedési folyamatot befolyásolja indirekt
  módon hat a rák iránti fogékonyságra

Bartke, Trend Endocrin Met 14304, 2003
33
A GHD az öregedéshez való hasznos adaptáció ? III.

• GH kezelés idoskorban redukálja vagy megfordítja
  az
• öregedés különbözo következményeit
• növeli izomtömeget, csontsuruséget
• csökkenti az obesitast
• Mellékhatások - arthralgia, carpal-alagút
  (tunnel) szindróma, - inzulin rezisztencia,
  diabetes mellitus
• A GH adás során észlelt izomtömeg-növekedés nem
  járegyütt izomero növekedéssel
• Konklúzió GH adás idoseknek nem igazolt,
  pontenciálisan
• veszélyes

Bartke, Trend Endocrin Met 14304, 2003
34
A GHD az öregedéshez való hasznos adaptáció ? IV.

• GH tengely és öregedés közötti ellentmondó
  kapcsolat
• feloldása?
• A tengely élettani hatása az élet különbözo
  szakaszaiban eltéro
• Növekedés alatt, felnottkorban kalória megvonás
  az élettartamot hosszabbítja
• Idoskor a rosszabb étvágy fizikális, mentális
  romláshoz, vezet, tehát nem a kalória bevitel
  csökkentésébol, hanem a jó táplálkozásból
  profitálnak

Bartke, Trend Endocrin Met 14304, 2003
35
Izolált kezeletlen GHD-ban csökken az élettartam

• Hypopituitaer törpe egerek és GH-rezisztens
  gén-kiütött egerek megnövekedett élettartama
  ellentétben van a klinikai tapasztalatokkal a
  hypopituitarismus, GHD cardiovascularis
  kockázati tényezo, amely korai halálozáshoz
  vezethet
• PROP-1 gén mutáció esetén - komb. hyp.
  hormonhiány élet- tartam hosszú, lehet
  hosszabbgtuazon populáció norm. tagjaié
• Vizsgálat 11 kezeletlen öröklodo törpe személy
  (5 ffi, 6 no ok GH1 gén-deléció)
  élettartamának, halálának oka összehasonlítása
  testvéreikkel (11 férfi, 14 no).
• Halál oka nincs különbség. Median élettartam
  GHD csoportban szignifikánsan rövidebb ffi 56
  vs. 75 év, pgt0.0001 nok 46 vs. 80 év, pgt0.0001
  GHD kezelés AO, CO GHD-ben is alapvetoen fontos

Besson et al, JCEM, 883664-67, 2003
36
Besson et al, JCEM, 883664-67, 2003
37
Besson et al, JCEM, 883664-67, 2003
38
Besson et al, JCEM, 883664-67, 2003
39
Besson et al, JCEM, 883664-67, 2003
40
(No Transcript)