PADR

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PADRÕES DE HERANÇA Complicações nos Padrões
Clássicos

• Genética II
• Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

2
ETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICAS
MULTIFATORIAIS gt100(6 pediátrico 60 adultos)
Teratogênicas
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DOENÇAS MONOGÊNICAS

• -mendelianas
• -padrões de transmissão
• Autossômica dominante
• (20.910) recessiva
• Ligadas ao X dominante
• (1.206) recessiva
• Ligadas ao Y
• (59)
• história familial
• Heredograma
• Cada indivíduo carrega
• 10 alelos mutantes (heterozigose)

Qual o risco ?
Qual a doença ?
4
Exemplo de variabilidade em uma família. (Desenho
de Iuri Tavares de Souza Casaes).
http//www.qualibio.ufba.br/txt072.html
5
HEREDOGRAMA representação de indivíduos
relacionados por ascendência comum, através
de símbolos
6
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE homens
mulheres   transmissão de pais para filhos
presente em todas as gerações         afetados
têm pais afetados não afetado não transmite o
caráter risco - 50
Acondroplasia Neurofibromatose Doença de
Huntington S. Marfan S. Ehlers Danlos
7
afetado
normal
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• Acondroplasia
• Tipo de nanismo (defeito no
• Crescimento ósseo matriz de
• colágeno) - 4p16.3 Gene FGFR3
• (receptor 3 do fator de crescimento)
• Incidência ? 1 em 10.000
• membros curtos
• macrocefalia
• nariz em sela
• tórax achatado
• lordose lombar
• Homozigoto - fenótipo mais grave
• 80-mutações novas (idade paterna avançada)

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(No Transcript)
10
Variações de dominância

• Dominância incompleta ou semidominante o
  fenótipo do heterozigoto é intermediário aos dos
  dois homozigotos.
• Ex. acondroplasia o homozigoto afetado é
  mais grave e morre (letal)
• Codominânciaa expressão de cada alelo pode ser
  detectada
• Ex. grupo sanguíneo ABO (A e B codominantes e
  dominantes sobre O)
• -Traço falcêmico HbAS
• Quase-dominante ou Pseudo-dominante progênie de
  um casamento de um portador heterozigoto (Aa) de
  uma doença recessiva com um homozigoto afetado
  (aa) ? 50 afetados ? imita uma doença AD

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Herança Quase Dominante
OU
Herança Pseudo-dominante
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Haploinsuficiência x Efeito Negativo Dominante
Haploinsuficiência -o efeito da
haploinsuficiência ocorre quando a quantidade
total do produto é crucial na determinação do
fenótipo ou seja quando a dosagem reduzida do
gene normal não é suficiente para produzir um
fenótipo normal -os 50 produzidos pelo
heterozigoto não seriam suficientes para o
funcionamento normal (mutação de perda de função)
Efeito Negativo Dominante -o alelo mutante
interferiria na ação do alelo normal, -Há a
produção de um produto gênico alterado que age de
forma antagônica ao alelo selvagem -esse efeito
ocorre em proteínas multiméricas Ex. p53, APC,
colágeno
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Um único alelo normal não seria capaz de produzir
quantidade suficiente de proteínas normais
apenas ¼ dos dímeros seriam completamente normais
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Osteogênese imperfeita - Modelo Dominante
Negativo
Mutação do alelo alfa1 pró-colágeno ? acarreta em
75 das moléculas com tripla hélice incorporam
pelo menos uma proteína mutante e são degradadas
na célula
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HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA homens
mulheres   afetados com genitores normais risco
- 25 genitores freqüentemente
consagüíneos casais afetados 100 de filhos
afetados
16
portador
portador
Fenilcetonúria Hemocromatose Fibrose
cística Albinismo D. Tay-Sachs
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Aconselhamento Genético para Primos em 1o. Grau

• Casamento consanguíneo (A E) favorece
  homozigose de um gene recessivo ? compartilham um
  par de avós (C e F)
• a P de que o casal A E compartilhe o mesmo
  alelo de uma possível doença é 1/8 ? este é o
  coeficiente de parentesco para primos em 1o. Grau

1/16 1/16
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ALBINISMO
pele clara e rosada, olhos azuis acinzentados ou
róseo-claros e cabelos esbranquiçados
Tirosina ? Dopamina tirosinase ?
MELANINA
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HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X homem gt
mulher        afetados são filhos de mulheres
portadoras         afetados têm 100 de filhas
portadoras e nenhum filho afetado portadoras têm
50 de filhos afetados e 50 de filhas
portadoras afetados são ligados por elo feminino
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• Exemplos
• Daltonismo verde-vermelho
• - genes em Xq28
• Hemofilia
• -gene do fator VIII em Xq28
• Síndrome do X Frágil
• -gene FRAXA em Xq28
• Distrofia Muscular Duchenne
• -gene em Xp21.2

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(No Transcript)
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• Distrofia Muscular Duchene (DMD)
• Incidência 1 em 3.500 meninos
• gene distrofina Xp21
• proteína da fibra muscular
• 1/3 mutações novas (deleções)
• 3-5 anos fraqueza muscular, dificuldade de
• correr e subir escadas
• progressão da doença lordose lombar,
• pseudo-hipertrofia das panturrilhas
• falha respiratória e cardíaca
• morte na segunda década (18 anos)

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(No Transcript)
24
Gene DMD 2,4Mb 79 éxons 14 Kb transcrito 2/3
deleção mutação frameshift (altera módulo de
leitura) Hot spots primeiros 20 éxons, e 45-53
Distrofina músculo e neurônios do córtex
cerebral Ligador entre a laminina extracelular e
actina intracelular
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Imuno-histoquímica para Distrofina
Padrão Normal
Distrofia Muscular Duchene
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HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X mulheres gt
homens     pai afetado tem 100 de filhas
afetadas e nenhum filho afetado         mãe
afetada heterozigota tem 50 de filhos de ambos
os sexos afetados mãe afetada homozigota tem
100 de filhos afetados
Raquitismo Hipofosfatêmico Incontinência
pigmentar
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• Raquitismo hipofosfatêmico resistente à vitamina
  D ligado ao X
• retardo do crescimento ossificação anormal
• baixa estatura
• raquitismo grave
• arqueamento dos membros inferiores
• absorção renal de fosfato ?
• fenótipo suave em mulheres

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• Herança ligada ao Y
• genes herdados apenas pelos homens, com os pais
  passando para seus filhos
• Ex bordas cabeludas das orelhas hipertricose
  auricular (homem porcupine)

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• Caracteres Limitados ao Sexo
• são transmitidos autossomicamente, porém só se
  expressam em um sexo.
• Ex Puberdade precoce limitada ao sexo masculino
  (AD) ? não penetrante em mulheres heterozigotas
• -meninos afetados ? caracteres sexuais
  secundários e surto de crescimento aos 4 anos
• - mutação no gene do receptor de hormônio
  luteinizante ? ativa a ação sinalizadora dos
  receptores mesmo na ausência do hormônio

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• Caracteres Influenciados pelo Sexo
• se expressam em ambos os sexos, mas com
  frequências bem diferentes
• Exemplos
• Hemocromatose (AR)
• (defeito no metabolismo do ferro)
• Calvície

mais comum nos homens
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Alopécia feminina Autossômica recessiva
Alopécia masculina Autossômica dominante com
penetrância variável
http//www.sandro.com.br/Calvicie/body_calvicie.ht
ml
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COMPLICAÇÕES NOS PADRÕES GENEALÓGICOS CLÁSSICOS
Penetrância Expressividade Pleiotropia He
terogeneidade genética Mosaicismo
Germinativo Mosaicismo Somático Antecipação
Expansão de Trinucleótídeos Imprinting
genômico
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PENETRÂNCIA (P) de indivíduos com o gene e
que manifesta a doença Penetrância completa
NF1 (P 100) Penetrância incompleta ou
reduzida - Síndrome da mão fendida - (P
70) - Retinoblastoma - (P 90)
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EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL intensidade da
expressão do fenótipo da doença fenótipos de
gravidade variável com genótipos iguais causas
efeitos ambientais, interação de outros genes
(modificadores), tipos diferentes de mutações
(alelos diferentes) NEUROFIBROMATOSE  TIPO
I               
35
neurofibromas
http//home.t-online.de/home/dr.katalinic/home_eng
.htm
manchas café com leite
http//www.bium.univ-paris5.fr/sfhd/musee/image19.
htm
36
Outros exemplos de expressividade variável

• Osteogênese imperfeita defeito do colágeno tipo
  I
• tipo I (AD) forma mais leve
• tipo II (AR) forma mais grave (morte
  intra-uterina)
• tipo III (AD) forma rara (não é letal)
• tipo IV (AD)
• S. Marfan

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Osteogêneses Imperfeita
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Penetrância x Expressividade

• A manifestacao de um fenótipo difere em pessoas
  que apresentam o mesmo genótipo

• Frequência de expressão de um fenótipo é
  inferior a 100

• Nem todos os indivíduos que possuem o gene
  exibem o defeito

• Mesmo dentro de uma familia a expressão clínica
  de um distúrbio pode variar

• Exs sindrome de Marfan e distrofia miotônica

• Ex sindrome do X frágil penetrância de 80
  dos homens.

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PLEIOTROPIA ? um gene mutante ? efeitos
fenotípicos diversos


Síndrome de Marfan sistema ocular miopia e
descolamento da retina sistema
esquelético membros longos e finos peito
escavado escoliose aracnodactilia sistema
cardiovascular prolapso de válvula
mitral defeito fibras elásticas tecido
conjuntivo (gene FBN-1 fibrilina 1
15q21) Osteogênese imperfeita ossos, dentes e
esclerótica
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HETEROGENEIDADE GENÉTICA Fenótipos similares,
mas determinados por diferentes genótipos
Osteogênese Imperfeita defeitos na formação dos
ossos fraturas ósseas desenvolvimento anormal dos
dentes escleróticas azuis diferentes genes
(cromossomos 8 e 17) ?subunidades da tripla
hélice do pró-colágeno
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HETEROGENEIDADE GENÉTICA
Surdez (S. Usher) mutações em 8 locus
diferentes- AR Casamento de dois afetados
(mutações em genes diferentes) ? prole normal
(heterozigotos compostos)
S. Ehlers-Danlos defeito da estrutura do
colágeno Formas 10 tipos (AD, AR e XL)
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MOSAICISMO

• Duas ou mais linhagens celulares geneticamente
  diferentes mutações pós-zigóticas
• mosaicismo somático mutação somática clone de
  células mutantes ? anomalia segmentar
• Ex Neurofibromatose segmentar tipo II

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MOSAICISMO

• Mosaicismo Germinativo
• genitor não afetado transmitindo uma doença para
  os descendentes ? doença hereditária de novo
• mutação em uma célula da linhagem germinativa ou
  precursora ? atingindo parcela dos gametas
• Ex Acondroplasia Neurofibromatose
• Hemofilia A (20) DMD (15)

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ANTECIPAÇÃO EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS

• Expansões instáveis de trincas no gene
• Número de trincas aumenta a cada geração ?
  anomalias na expressão e no funcionamento do gene
  ? Antecipação
• Tendência que algumas condições dominantes e
  variáveis têm de se tornarem mais graves em
  gerações sucessivas (Mutação Dinâmica)

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ANTECIPAÇÃO EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS

• A gravidade ou a idade de início têm correlação
  com o número de repetições tende a aumentar à
  medida que o gene vai sendo transmitido às novas
  gerações
• Mecanismo pareamento desalinhado
• Síndrome do X Frágil (CGG) ?região 5 não
  traduzida (cr. X)
• Distrofia Miotônica (CTG) ? região 3 (cr. 19)
• Doença de Huntington (CAG) ?região codificante
  (cr. 4)

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Localização de repetições de trincas de
nucleotídeos
Obs. cada uma dessas síndromes é devido a
expansão repetida em genes diferentes
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Síndrome do Cromossomo X Frágil

• Principal causa de RM hereditário
• Frequência 11250 RN masculinos
• Quadro Clínico RM, orelhas grandes em abano,
  face alongada, prognatismo,
• macroorquidismo, hiperatividade

48
Síndrome do Cromossomo X Frágil

• Marcador Citogenético fra(X)(q27.3)

49
Síndrome do Cromossomo X Frágil

• Molecular Gene FMR1 (Fragile X Mental
  Rertadation 1) FRAXA
• Expansão de trinucleotídeos CGG região 5 do
  primeiro éxon
• Número de cópias de CGG polimórfica
• -normal 7 52 repetições
• -pré-mutação 60 200 repetições
• -mutação completa gt 200 1000 repetições

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(No Transcript)
51

• Doença de Huntington (4p16)
• repetições CAG (região codificante do gene
  huntingtina- cromossomo 4p16.3) ?poliglutaminas
• 10-26 normal,
• 27-35 pré-mutação,
• 36-41 penetrância reduzida,
• gt 40 (média 46) afetados

• idade de manifestação inversamente
• proporcional ao nº repetições ? antecipação
• Precoce herança paterna
• Tardia herança materna
• demência progressiva
• movimentos coréicos

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(No Transcript)
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Repetições GTC Alça na cadeia recém
sintetizada Introdução 3 repetições GTC
PAREAMENTO DESALINHADO POR DESLIZE DAS FITAS
provoca variação na extensão das repetições em
tandem ? causa inserção ou deleção na fita
recém-sintetizada
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IMPRINTING GENÔMICO Processo em que genes
específicos são diferencialmente marcados
durante a gametogênese parental ? expressão
diferencial de alelos dependendo da origem
materna ou paterna. Alteração Epigenética
alterações herdáveis na expressão gênica sem
modificações na seqüência de bases do DNA
Imprinting confirmado 200 genes Materno 7, 14
e 15 Paterno 6, 11, 14 e 15 Apenas um alelo
(materno ou paterno) é ativo e o outro
transcricionalmente inativado) ? expressão
monoalélica
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ONDE OS PROCESSOS EPIGENÉTICOS OCORREM?

• DNA METILAÇÃO Promotor
• Silenciamento Gene
• Como ocorre
• - Adição covalente de um grupo metil no carbono
  5 da citosina na molécula de DNA (ilhas CpG) ?
  5-metilcitosina

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IMPRINTING GENÔMICO Síndrome de Prader-Willi
Gene ?? SNRPNm del(15q11q13)pat (70) Dissomia
maternaupd(15)mat (25) Defeito de metilação
Hipotonia - Baixa estatura Mãos e pés
pequenos Obesidade severa Polifagia RM brando a
moderado
http//www.aafp.org/afp/20050901/827.html
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IMPRINTING GENÔMICO Síndrome de Angelman
Síndrome da criança feliz RM grave Retardo do
desenvolvimento Boca grande língua
protusa Convulsões Surtos de riso
gene UBE3Ap Expressão monoalélica no cérebro
del(15q11q13)mat (70) Dissomia paterna
upd(15)pat (7)
http//www.scielo.cl/scielo.php?pidS0370-41062004
000500011scriptsci_arttext
58
Em cada geração o imprinting herdado do genitor
do sexo oposto deve ser apagado e restabelecido
novo imprinting nas células germinativas conforme
o sexo do indivíduo. Forma reversível de
inativação gênica
Metilação pré-existente apagada ? desmetilação