Gy

1
Gyógyszerek hatását befolyásoló speciális
állapotok Dr. Hantos Mónika Semmelweis
Egyetem Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi
Szervezési Intézet
2
Klinikai Gyógyszerészet

• Megfelelo betegnek, megfelelo gyógyszert,
• megfelelo adagban, megfelelo idoben
• eljuttatni.

3
Gyógyszerhatást befolyásoló tényezok

• Életkor (újszülöttkor, csecsemokor, idoskor,
  aggkor)
• Várandósság
• Májbetegség
• Vesebetegség
• Farmakogenetika
• Egyéb (homérséklet, gyomor ürülés idotartama,
  véráramlás, környezet, táplálkozás, diurnális
  ritmus, CVD)

4
Életkor

• 0-6 hét újszülöttkor
• 6 hét-1 év csecsemokor
• 1-6 év kora gyermekkor
• 6-14 év gyermekkor
• 14-18 év serdülokor
• 18-65 év felnottkor
• 65-80 év idoskor
• 80 év felett aggkor

5
Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemokorban

• Általában
• a gyermek nem kis felnott
• kevés hiteles adattal rendelkezünk
• speciális adagolási formák
• - inj., kúp, oldat, szuszp., szirup
• tanácsadás speciális vonásai
• ismert felnott dózisból számítható gyerekadagok

• Képletek
• testfelszín (testtömeg0,425 x
  testmagasság0,725) x 0,007184
• gyermekdózis testfelszín/1,73 x felnott dózis
• gyermekdózis 2xéletkortesttömeg/100 x
  felnott dózis

6
Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemokorban

• Felszívódás
• kevesebb lipáz enzim
• - lipofil gyógyszerek felszívódása ?
• gyomornedv pH-ja nagyobb
• - 8-10 éves korra alakul ki a normális
• gyomorürülés ideje bizonytalan
• - általában hosszabb
• inhalációs narkotikumok felszívódása jobb
• - túlaltatás veszélye
• kisebb izomtömeg
• - im. inj hatása gyorsabb
• nincs elszarusodó laphám
• - ha.-ok a borrol jobban felszív.(glükokortikoid
  os kenocs)

7
Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemokorban

• Megoszlás
• nagyobb víztér
• - hidrofil vegyületek megoszlása gyors ?
• - plazmaszint alacsony ? magasabb dózis a
  számoltnál
• - pl. teofillin (Egifilin, Euphylong,
  Theoptard, Theospirex)
• agy/plazma konc. arány a barbiturátoknál
  alacsonyabb
• - mérsékeltebb KIR hatás
• - pl. fenobarbitál
• bilirubin elfoglalja a fehérjéken a
  kötohelyeket
• - kisebb fehérjeköt. ? magasabb plazmakonc.
• - pl. kumarinok
• - kompetíció a kötohelyekért ?szabad
  bilirubin szint no
• - Kern icterus (pl. szulfonamidok)

8
Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemokorban

• Metabolizmus
• I fázisú reakciók kb. 30-os kapacitással
  muködnek
• II. fázisú reakciók 1-3 hónapos korig
  fejletlenek
• - konjugálatlan metabolitok kumulálódhatnak
• - pl. klóramfenikol (met Hb szint no, gray
  baby szindróma)

• Elimináció
• GFR 1 hónap végén eléri a felnottkori értéket
• tubuláris szekréció reabszorpció kifejlodése
  lassabb
• 1 hónapos kor elott
• - figyelembe veendo, hány napos a baba
• - pl. gentamicin
• 1 hónapos kor után
• - filtrálódó vegyületek gyorsan ürülnek
• - pl. efedrin
• - tubuláris szekrécióval kivál. szerek lassan
• - pl. penicillin

9
Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemokorban

• Farmakodinámiás különbségek
• fenobarbitál
• - néha nem szedál, hanem hyperkinéziát okoz
• amfetamin
• - hiperaktív gyerekeknél nyugtatónak használják

• Egyéb veszélyek
• növekedést gátló szerek haszon/kockázat
  mérlegelése
• - pl. szteroid hormonok, tetraciklin
• ritka mellékhatás, ami csak gyermekkorban lép
  fel.
• - pl. Reye szindróma (aszpirin)

10
Gyógyszeres terápia idos korban

• Általánosságban
• összlakosság 20
• összes orvosi beavatkozás 60
• polimorbiditás
• polipragmázia
• - egy panasz egy gyógyszer
• - átlag 8 gyógyszer/beteg
• tanácsadás speciális kérdései

• Leggyakoribb gyógyszerek
• CV gyógyszerek
• fájdalomcsillapítók, gyulladáscsökkentok
• GIT gyógyszerei
• altatók

11
Gyógyszeres terápia idos korban

• Fiziológiás-patofiziológiás változás idos
  korban
• testösszetétel megváltozása
• - átépülés izomszövet ?, zsírszövet?
• - teljes test víztartalma ?
• plazmafehérje koncentráció ?
• vesefunkció ?
• májfunkció ?
• - I. fázisú reakciók
• CV funkció változásai
• - nyugalmi pulzusszám ?, terhelésre kevéssé
  emelkedik
• - Ptf., keringo vértérf. ?
• - hypertonia, ischemia

12
Gyógyszeres terápia idos korban

• Fiziológiás-patofiziológiás változás idos
  korban
• CNS változása
• - agy vérellátása ? (neuronpusztulás)
• - megváltozott érzékenység
• baroreceptor reflex változása (orthostaticus
  hypotonia)
• renin-angiotenzin rendszer változása
• - renin, aldoszteron alapszint ?,
• - provokációra kevéssé no
• folyadék, elektrolit egyensúly változása

13
Gyógyszeres terápia idos korban

• Felszívódás
• gyomorürülés sebessége ?
• gyomorsav kiválasztódás ?, pH ?
• vékonybélfelület ?
• vérátáramlás ?
• felszívódás elhúzódóbb,sebessége ?

• Megoszlás
• plazmaalbuminszint?
• - gyógyszerkötokép.?,gyógyszerszabadfrakció?,
  hatás?
• - gyengén savas jell. szalicilátok,teofillin,
  szulfonamidok
• - szuk spektrumú digoxin, phenytoin, kumarin
• SGP szint ?
• - gyógyszerkötokép.?, gyógyszerszabadfrakció?,
  hatás?
• - lipofil, bázikus lidocain, propranolol

14
Gyógyszeres terápia idos korban

• Megoszlás
• zsírszövet?
• - lipofil gyógyszerek megoszlási térf?,
  t1/2?
• - pl. benzodiazepinek
• összvíztérfogat?
• - hidrofil gyógyszerek megoszlási térf ?,
  koncentráció ?
• - pl. litium, cimetidin, diureticumok, ?
  blokkolók

• Metabolizmus
• befolyásoló tényezok
• - muködo májsejtek mennyisége ?,
  (enzimkapacitás ?)
• - vérátáramlás ? (40-45)
• first pass hatás
• - enzimaktivitás függo
• - kumarin, teofillin, fenitoin
• - perfusiolimitált metabolizmus
• - propranolol, lidocain, Ca cs. blokk.,TCA

15
Gyógyszeres terápia idos korban

• Metabolizmus
• I fázisú oxidációs reakciók kapacitása ?
• II fázisú konjugációs reakciók sebessége nem
  változik
• Milyen BDZ-t célszeru szedni az idoseknek?
• I fázisú metabolizmus
• - diazepam (Seduxen), alparzolam
  (Frontin,Xanax)
• II fázisú metabolizmus
• - lorazepam, oxazepam, triazolam

• Idoskorban csökkent metabolizmusú gyógyszerek
• hidroxiláció
• - antipirin, barbiturátok, fenitoin, ibuprofen,
  imipramin, carbamazepin, chinidin,
  nortriptilin, kumarin
• dealkiláció
• - diazepam, lidocain, teofillin,
• redukció
• - nitrazepam

16
Gyógyszeres terápia idos korban

• Kiválasztás
• vesefunkció romlása (40-50)
• - hypertonia, diabetes mellitus
• kreatinin clearence
• vesén keresztül ürülo kis terápiás indexu
  gyógyszerek.
• - aminoglikozidok, digoxin, procainamid,
  vancomycin,
  lithium, diuretikumok, famotidin, NSAID
• fontos
• - digoxin mellett kinidin, spironolacton,
  verapamil súlyosan gátolja a
  kiürülést.

• Farmakodinámiás változások
• receptorok kötökép., számának, postreceptoriális
  jelátvitel vált.
• - csökkent adrenerg válasz
• - ? blokolók, isoprenalin esetén
• - növekedett válasz
• - BDZ, kumarin, opiátok
• mucosa barrier gyengül a gyomorban
• - NSAID!

17
Gyógyszeres terápia idos korban

• Farmakodinámiás változások
• antikolinerg tünetegyüttes
• - Szisztémás tünetei
• - tachycardia, száraz meleg bor, csökkent
  szekréció, csökkent bélmotilitás,
  vizeletretenció, mydriasis,
  accomodatios zavarok, hyperpyrexia,
  szívritmuszavar
• - idegrendszeri tünetek
• - szorongás, izgatottság, zavartság, delirium,
  feledékenység, hallucinációk stb.

18
Gyógyszeres terápia idos korban

• Farmakodinámiás változások
• antikolinerg hatású gyógyszerek
• - antipszichotikum
• - thioridazin
• - antidepresszáns.
• - amitriptilin, doxepin
• - antiaritmikum
• - disopiramid, kinidin
• - antiparkinson szerek
• - benzatropin
• - spazmolitikumok
• - atropin, propanthelin, clidnium
• - antihisztaminok
• - diphenhidramin, klorfeniramin
• - szemészeti szerek
• - tropicamid, cyclopentolat
• - egyes altatók

19
Gyógyszerhatást befolyásoló tényezok
Életkor (újszülöttkor, csecsemokor, idoskor,
aggkor) Várandósság Májbetegség Vesebetegség
Farmakogenetika Egyéb (homérséklet, gyomor
ürülés idotartama, véráramlás, környezet,
táplálkozás, diurnális ritmus, CVD)
20
Gyógyszeres terápia várandósság idején

• Általános farmakokinetikai változások
• Teratogenitás
• Szoptatás

21
Gyógyszeres terápia várandósság idején

• Általános farmakokinetikai változások
• terhesség alatt számos fiziológiás tényezo
  megvált.
• - kompartment szám no
• - vízterek megváltozása
• - placenta funkcionális léte stb.
• felszívódás
• - orális adásnál
• - gyomor pH?,
• - motilitás? elhúzódik
• - im. inj
• - szöveti átáramlás? miatt elhúzódó
• - sc. inj.
• - zsírszövet megnövekedése miatt elhúzódó
• megoszlás
• - megnöv. teljes víztér miatt nagyobb a
  megoszlási tér
• - zsírmennyiség ?
• - vérben Cmax, tmax értéke csökken
• metabolizmus

22
Gyógyszeres terápia várandósság idején
Teratogenitás

• Gyógyszerrendeléskor mindig fokozott óvatosság a
• magzat érzékenysége miatt
• Túlzott óvatosság helytelen

• Problémák
• állatkísérletes vizsgálatok eredményeinek
  adaptálása
• szokásos orvosi gondolkodás
• anyák emlékezettorzítása
• orvosok rettegése a felelosségvállalástól
• gyógyszergyárak önvédelme

23
Gyógyszeres terápia várandósság idején
Teratogenitás

• Veleszületett rendellenességek
  szabályszerusségei
• fajspecifikusság
• idofaktor
• - 1-2. hét megtermékenyítés-implantáció
• - zigopátiák - mindent vagy semmit elve
• - 3-8. hét organogenezis
• - embriopátiák - magas kockázati tényezok
• - 8. hét- magzati élet
• - fetopátiák - ideg, csontproblémák, súly.
  értelmi problémák
• noxa specifitás
• gyógyszer dózisa, bevételi módja
• - kis adagban gyógyszer nagy adagban méreg
• - beadás módja inj., p.o., lokális készítm.,
  kúpok stb.
• individuális érzékenység

24
Gyógyszeres terápia várandósság idején
Teratogenitás

• Gyógyszerek svéd típusú kockázati kategóriái
• A elegendo tapasztalat bizonyítja, hogy sem
  teratogen,
• sem foetotoxikus hatása nincs
• B korlátozott számú adat teratogenitásra,
  foetotoxicitásra
• vonatkozóan
• - B1 állatkísérltekben nem mutatható ki
  foetalis károsodás
• -B2 állatkísérletekbol származó adatok
  hiányosak, de
• nem utalnak magzati károsodásra
• -B3 állatkísérletekbol származó adatok
  egyértelmuen magzati
• károsodás fokozott kockázatára utalnak,
• de emberen nem bizonyított
• C az emberi magzatot illetve újszülöttet
  feltételezhetoen
• károsítja, de teratogén hatása
  nincs. A kár. hatás rev.
• D fokozza a teratogén hatást, irrev. magzati
  károsodás
• E magzatkárosító hat. olyan nagy,terhességben
  nem
• adható

25
Gyógyszeres terápia várandósság idején
Teratogenitás

• Erosen teratogén gyógyszerek (kockázat gt20)
• talidomid
• isoretinoin (Roaccutan)
• - terhesség 5.-18. hete között
• - fülkagyló hiány, szívrendellenesség,
  vízfejuség
• - szedés abbahagyása után 3 hónapig még kerülni
  kell a
• fogamzást

• Közepesen teratogén gyógyszerek (10-19)
• acenocumarol (Syncumar)
• - terhesség 8-14. hete között
• - csont elhalásával jellemezheto dicumarol CA
  együttes
• androgének
• penicillamin (Cuprenil)
• etretinet (Tigason), acitretint (Neotigason)

26
Gyógyszeres terápia várandósság idején
Teratogenitás

• Gyengén teratogén gyógyszerek
• citosztatikumok
• - metotrexat (Methotrexat,Trexan)
• antiepileptikumok
• - phenytoin(Diphedan), valproinsav
  (Convulex,Depakine,Orfiril)
• carbamazepin(Neurotrop,Sta
  zepin,Tegretol), primidon(Sertan)
  trimetadion (Ptimal)
• litium (Liticarb)
• misoprostol
• NSAID (ibuprofen, diclofenac,!)
• tetraciklin, oxiteraciklin származékok
• A vitamin

• Korábban teratogénnek tartott gyógyszerek
• fogamzásgátlók
• diazepam
• szalicilátok
• propylthiouracil (Propycil), thiamazol
  (Metothyrin)

27
Gyógyszeres terápia várandósság idején
Teratogenitás

• Fetotoxicus gyógyszerek
• nem lépnek fel veleszülettet rendellenességek
  (CA), de a
• magzat fejlodését, ezáltal az
  újszülött csecsemok egészségét
• kedvezotlenül befolyásolják.
• ACE gátlók
• - magzatvízhiány a magzat összenyomódik
• - tüdo vesekárosodás
• pajzsmirigy gyógyszerek (propylthiouracil,
  thiamazol)
• - veleszületett golyva, magától rendezodik
• antidiabeticumok
• - újszülöttben hypoglikémiát okozhatnak
• antikolinerg szerek
• - ileust vált ki

28
Gyógyszeres terápia várandósság idején
Teratogenitás

• Fetotoxicus gyógyszerek
• szulfonamidok
• - kern icterus
• kloramfenikol
• - gray baby szindróma
• ? blokkolók
• - méhen belüli fejlodés csökken
• CNS-re ható szerek
• - megvonásos tüneteket okozhatnak
• prosztaglandin és ergotamin származékok
• - koraszülés
• kortikoszteroidok
• - fejlodés visszamaradás
• vizelethajtók
• - placenta perfúziót rontják

29
Gyógyszeres terápia várandósság idején
Gyakrabban szedett gyógyszercsoportok

• Vitaminok
• megnövekedett vitaminigény
• - C,B, D, vitaminból, fólsavból
• A vitamin és származékaiból max 4000-5000NE
  (terhes vitaminok)
• magnézium és vaspótlás

• Fájdalomcsillapítók
• NSAID-ok
• - egyesek aggregációgátlók, korai botalli
  vezeték zárodást okoznak
• 34. hét után nem javasoltak, kivéve paracetamol

• GIT gyógyszerei
• hashajtók
• - tilos adni ricinusolaj, antrakinonszárm.
• - lehet adni glicerin kúp, paraffin. liquid.,
  MgSO4, laktulóz
• ulcus gyógyszerei
• - tilos adni protonpumpa gátlók, cimetidin
• - lehet adni antacidok,.ranitidin, famotidin,
  sucralfat

30
Gyógyszeres terápia várandósság idején
Gyakrabban szedett gyógyszercsoportok

• CV rendszer gyógyszerei

adható heparin metil-dopa digoxin kinidin
nitroglicerin

• nem adható
• kumarinok
• Blokkolók
• ACE gátlók stb.

vitatott nifedipin

• Antimikróbás szerek

nem adható tetracilinek aminoglikozidok szulfonami
dok fluorokinolonok trimethoprim antivirális
szerek
vitatott klavulánsav klindamicin II,III gen
cefalosporin metronidazol
adható Penicillinek I gen. cefalosporinok macrolid
ok
31
Gyógyszeres terápia várandósság idején
Antiepileptikumok

• Minden antiepileptikum teratogén, de
  életveszélyes lenne
• szedésük hirtelen abbahagyása terhesség idején

• Alapelvek
• a tervezett terhesség elott 3 hónappal a
  terápiát felülvizsgálják,
• és a legbiztonságosabbra állítják
• a kisebb toxicitással rendelkezo gyógyszerek
  közül
• választunk
• elonyben részesítjük a már hosszabb ideje
  forgalomban lévo
• gyógyszereket
• a legkisebb hatásos dózist kell beállítani
• gyakori monitorozás
• emelt szintu folsav bevitel
• a terhesség utolsó 4 hetében K vitamin adása
• elsodlegesen választandó szerek
• - carbamazepin, valproesav, primidon, fenitoin
• kerülendo szerek
• - fenobarbitál, lamotrigin, gabapentin

32
Gyógyszeres terápia várandósság idején Anyatejben
megjeleno gyógyszerek

• Jellemzoi
• anyatej mennyisége. 600-800ml/nap
• anyának adott gyógyszer az anyatejbe kerülhet
• nem ionizált forma passzív diffúziója
• - függPka, pH különbség, gyógyszer cc.,
  lipidold.
• - tej pH6,6 ? tej/plazma arány gyengén
  bázikus?
• aktív transzport is feltételezheto
• vesefunkció csökkenésekor a gyógyszerkonc. no a
  tejben

• Tanácsok
• ha lehetséges a szoptatós anya ne szedjen
  gyógyszert
• a beadás és szoptatás idopontjai között max.
  idokülönbség

• Különösen kerülendo gyógyszerek
• acetilszalicilsav, amiadron, barbiturátok, BDZ,
• carbamizol, orális kontraceptívumok,
  efedrin, tetraciklinek

33
Gyógyszerhatást befolyásoló tényezok
Életkor (újszülöttkor, csecsemokor, idoskor,
aggkor) Várandósság Májbetegség Vesebetegség
Farmakogenetika Egyéb (homérséklet, gyomor
ürülés idotartama, véráramlás, környezet,
táplálkozás, diurnális ritmus, CVD)
34
Gyógyszeres terápia májbetegségben

• Metabolizmus befolyásolása, de
• azonos hatástani csoportba tartozó gyógyszerek
  közti differencia
• állatmodellek hiánya
• adataink leginkább cirrhosisos betegekrol vannak

• Metabolizmus megváltozásának okai
• májsejtek abszolút számának csökkenése
• - enzimaktivitás csökken
• - plazmafehérjék mennyiségének csökkenése
• intrahepaticus keringési viszonyok megváltozása

• Gyógyszerek csoportjai metabolizmusváltozás
  alapján
• plazmafehérjékhez kevéssé kötodo, kis first pass
  effektusú
• - nem változik jelentosen
• plazmafehérjékhez jelentosen kötodo, kis first
  pass effektusú
• - változás nehezen megjósolható
• nagy first pass hatású gyógyszerek
• - metabolizmusuk jelentosen csökken

35
Gyógyszeres terápia májbetegségben

• Egyéb hatások
• vér/agy gát átjárhatósága no
• ? Blokkolók, diuretikumok iránti érzékenység
  csökken

• Különös óvatosságot igénylo gyógyszerek
• Cefoperazon (Cefobid), Metronidazol (Klion),
• diazepam (Seduxen), nitrazepam (Eunoctin)
• cimetidin (Histodil)
• lidocain,
• mexiletin (Ritalmex), verapamil (Verapamil),
  metoprolol
• (Betaloc), propranolol (Huma-pronol),
  teofillin, furosemid
• morfin

36
Gyógyszerhatást befolyásoló tényezok
Életkor (újszülöttkor, csecsemokor, idoskor,
aggkor) Várandósság Májbetegség Vesebetegség
Farmakogenetika Egyéb (homérséklet, gyomor
ürülés idotartama, véráramlás, környezet,
táplálkozás, diurnális ritmus, CVD)
37
Gyógyszeres terápia vesebetegségben

• Hatásai
• közvetlen
• - elimináció változása
• közvetett
• - krónikus GIT motilitás no , felszívódás
  csökken
• - megoszlási térfogat változás
• - acetiláció üteme lassul, oxidáció nem
  változik

• Elimináció változása
• GFR mértéke meghat. a vesén át ürülo gyógysz.
  elimináció
• - kivéve metabolizmusában a vesének
  kitüntetett szerepe van
• - pl.cortisol, procain, insulin, D3
  vitamin
• - kivéve tubuláris szekrécióval ürülok
• - pl. szulfonamidok, penicillin,
  metotrexat, tiazidok
• tervezheto az elimináció GFR20-30ml/perc
• - moderálható dóziscsökkentéssel, adagolási
  idoköz vált.
• további veszélyek
• - közti metabolitok megjelenése (prokainamid,
  szulfonamid)
• - barrier változások (narkotikumok,
  aminoglik.,teraciklin stb.)

38
Gyógyszeres terápia vesebetegségben

• Vesebetegeknek óvatossággal adható gyógyszerek
• antikoagulánsok
• NSAID-ok
• spironolacton, amilorid
• aminoglikozidok, tetraciklin, szulfonamidok,
  meticillin
• fenacetin
• tiazid diuretikumok

gyógyszercsop Májbetegségben adható Vesebetegségben adható
antimikotikum fluconazol Itra/ketoconazol
cefalosporin Cefotaxim, ceftriaxon
ACE gátló lisinopril Enelapril, ramipril
? Blokkolók atenolol Metoprolol, labetalol
szívglikozidok digoxin Digitoxin
D vitamin anal. calcitriol
39
Összefoglalás

• Az említett speciális állapotokban, számos
  gyógyszer
• farmakokinetikája és/vagy farmakodinámiája
  megváltozik
• Ez komoly veszélyt hordoz magában
• Ezért ezen állapotok kitüntetett figyelmet kell,
  hogy kapjanak
• Nekünk gyógyszerészeknek tisztában kell lennünk
  mely állapot
• hogyan változtatja meg a gyógyszerek hatását
• Ezen tudásunkat pedig fel kell tudni használni
  mindennapi
• tevékenységünk során, akár kórházban, akár a
  táránál