Cortic 00A.1

1
Corticoides et corticotherapie chez les animaux
domestiques
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

• P.L. Toutain
• Physiopatologie et Thérapeutique

Update février 2013
2
(No Transcript)
3
Les corticoïdes - Historique

• Seconde guerre mondiale
• Hench et Kendall 1948
• Une découverte clinique
• Polyarthrite Chronique Evolutive
• Prix Nobel en 1950

4
Hormonessurrénaliennes
5
Glucocorticoïdes de synthèse

• Tous les GC de synthèse sont des dérivés du
  cortisol, lhormone naturelle
• Le Cortisol (hydrocortisone) est synthétisé dans
  le cortex surrénal

6
Le cortex surrénalien
Zona fascicularis
Zona Reticularis
7
Le cortex surrénalien

• Composé de 3 zones
• Zone externe (zona glomerulosa)
• production de laldostérone minéralocorticoïde
• zone moyenne (zona fasciculata)
• production de cortisol (glucocorticoïdes)
• Zone interne (zona reticularis)
• production de corticostérone des androgènes

8
Cortisol ou Hydrocortisonerelation structure -
activité

• Trois particularités structurales indispensables
  à lactivité GC (pour se fixer sur le récepteur
  GC)

9
Nécessité de connaître la physiologie
surrénalienne pour un usage raisonné des GC et
pour une interprétation des tests à lACTH
10
Un exemple de rythme circadien de la cortisolémie
et de pulsatilité de la sécrétion du cortisol
Toutain et al. Domestic.Anim.Endocrinol. 1988,
555
11
La prednisolone peut être dorigine endogène
12
Les corticoïdes - Filiation -
13
Nécessité de bien connaître lexistence de 2
grandes classes de GC les GC fluorés et les GC
non fluorés car leurs profils pharmacodynamiques
sont différents
14
?
GC filiation
Cortisone
Prednisone
C6 CH3
C11
C11
O?OH
O?OH
Methylprednisone
C11
O?OH
Methylprednisolone
C6 CH3
Triamcinolone acetonide
C16 C17
OH - TRIAMCINOLONE
C16
?
C9
Prednisolone
Cortisol
F
- Dexamethasone - Betamethasone
Fluoro- prednisolone (Predef 2X)
CH3
C6
C16
CH3 - Flumethasone
C9
Propriétés
Anti-inflammatoires glucocorticoïdes
Minéralocorticïdes
Non fluorés
Fluorés
15
Puissance relative des glucocorticoïdes à action
systémiques par voie IV
Substances Action glucocorticoïde Action minéralocorticoïde Durée daction
Cortisol 1 1 12h
Prednisolone 5 0.8 24h
Méthylprednisolone 5 0.8 24h
Isoflupredone 25 25 48-72h
Triamcinolone 5 0 24h
Triamcinolone acétonide 30 0 48-72h
Dexamethasone 25 0 48-72h
betamethasone 25 0 48-72h
Flumethasone 120 0 72-96h
16
Corticoïdes Formulations galéniques
17
Corticoïdes Substance active vs. esters
18
Corticoïdes Formme alcool
Insoluble dans l'eau Soluble dans le
propylène glycol (histaminolibérateur)
Par voie I.V. - Choc, Bradycardie
- Augmentation de la P.A. pulmonaire
- Hypotension - Dyspnée
- Hémolyse / Hémoglobinurie
- Durée 60 - 90 sec Par
voie IM Douleur locale
19
La plupart des GCs sont administrés sous forme
desters
20
Formulations de corticoïdes
Méthylprednisolone (medrol)
CH OH
2
C O
CH
...... OH
3
HO
CH
3
Méthylprednisolone sodium succinate (Solumedrol)
Méthylprednisolone acetate (Dépomedrol)
O
C22H30O5 374,5
CH3
21
CORTICOIDES
3 - Formes estérifiées Estérification en
C21 par des polyacides (pour fabriquer
un sel) ou des acides- alcools qui
conservent plusieurs fonctions - OH
libres Phosphate
Succinate
(lyophilisation) Isonicotinate
Sulfobenzoate
trihydro-undecanoate
O
C - O - P - OH
21
OH
22
Corticoides
Formes estérifiées Estérification en C21
et/ou C17 des OH Par des monoacides
formes insolubles -
acétate ( 21-acétate) -
diméthylbutyrate (21) -
phénylpropionate -
dipropionate ( C17 , C21) -
valérate, pyvalate -
benzoate ( C17 )
23
La plupart des esters sont des prodrogues
Prednisolone prednisolone acetate
Hydrolysis
Prednisolone acetate Une prodrogue
Prednisolone
24
Les esters sont des prodrogues

• Tous les esters (sauf la beclométhasone
  17-monopropionate et la fluticasone propionate )
  sont des prodrogues inactives
• Ils doivent être hydrolysés pour libérer la
  fraction active car un radical -OH en C-21 est
  nécessaire à la fixation sur les récepteurs GC
  intracellulaires

25
Lhydrolyse se fait par des estérases

• Hydrolyse sanguine
• les carboxyestérases non specifiques
  nhydrolysent que les esters avec un
  groupe cationique
• La méthylprednisolone acétate est rapidement
  hydrolysée dans le liquide synoviale avec un
  temps de demi-vie de 1h.
• Hydrolyse hépatique
• ester avec une charge anionique
  (carboxylate, sulfonate)
• pour ces GC (succinates) les administrations
  locales sont sans intérêt

26
CorticoïdesPréparations à usage cutané

• Conçues pour ne pas être résorbées (peau)
• - acétonide de
  triamcinolone
• - pivalate de fluméthasone
  

27
CorticoïdesFormulations pour réaliser des
administrations par inhalation

• Conçues pour avoir une activité locale
  importante et une clairance systémique élevée
  pour être rapidement éliminés après leur
  résorption systémique (pneumologie)

28
Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire
(nébulisation) en MV

• Triamcinolone acétonide,
• Budésonide,
• Béclomethasone dipropionate
• Fluticasone propionate

29
Corticoïdes Voies d'administration
30
(No Transcript)
31
CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
1 -Administration Voie I.V.
Formes solubles Traitement du
choc - Test de frénation Voie
orale. Corticothérapie prolongée
Bonne absorption chez les
monogastriques Ruminants
destruction dans le rumen
32
Disposition de la prednisone et de la
prednisolone par voie orale

• Prednisolone bonne biodisponibilité
• Prednisone biodisponibilité 0

33
CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
1 -Administration Voie I.M.
La plus utilisée en MV
Douleur - Réaction locale
Biodisponibilité très variable (vitesse,
résorbé) selon la formulation
Hydrosoluble
Non hydrosoluble
34
Disposition de la méthylprednisolone

• Méthylprednisolone succinate (MPS) vs.
  méthylprednisolone acetate (MPA)

Plasma Concentration (ng / ml)
Plasma Concentration (ng / ml)
105
30
MPA
20
MPS
104
10
MP
103
5
102
0
10
0
40
80
120
160
200
240
280
0
60
120
240
360
480 min
hours
Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251
35
Disposition de la prednisoloneforme soluble
rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg)
Prednisolone sodium succinate
Prednisolone acetate
104
20
15
103
10
IM
IM
6
Concentration (ng / ml)
102
IV
10
2
2
4
10
0
6
8
144
0
24
48
72
96
Heures
Toutain et al. Am.J.Vet.Res 1985, 46719-725
36
CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
1 - Administration
Voies locales
Corticoïdes spéciaux Dermatologie

Pneumologie
Ophtalmologie
Corticoïdes généraux Intra-articulaire

Epidurale
Sous - conjonctivale
Intramammaire
37
CORTICOIDESPropriétés pharmacocinétiques
Raisons de ladministration locale
Contrôle des concentrations locales
Réduction de la dose
Éviter les effets systémiques Coût
réduit
38
Inhalation
39
Pourquoi la voie pulmonaire?

• Pour assurer une meilleure sélectivité de
  laction des GC
• éviter les effets secondaires pour des
  traitements qui peuvent être longs
• Des GC ont été spécifiquement développés pour la
  voie pulmonaire
• De très grande puissance pour limiter les
  volumes à administrer par inhalation
• Ayant une bonne rémanence pulmonaire
• être le plus rapidement possible éliminés dès
  quils sont résorbés dans le sang

40
Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire
(nébulisation) indications

• Inflammation des voies aériennes
• Traitement de première intention de lasthme
• Obstruction récurrente des voies aériennes
  (recurrent airways obstruction ou RAO ou heaves)
• Ne plus utiliser le terme COPD pour le cheval, ce
  terme décrivant un syndrome humain
  essentiellement associé au tabagisme ni celui
  demphysème pulmonaire

41
Administration par inhalation
Nombreux systèmes dadministration ayant des
performances différentes en termes de dose
délivrée
42
Substances spécifiquement utilisées pour la voie
pulmonaire (inhalation)
Efficacité liée à la rémanence locale Fonction
de la lipophilie et de la conjugaison
intracellulaire sur des acides gras Fluticasone
propionate Béclométhasone dipropionate
Budésonide
43
Relative anti-inflammatory (AI) potency of
topical GC used for inhalation (1dexamethasone)
Substances AI Potency (1dexamethasone) Comments
Beclomethasone dipropionate 0.5 A prodrug of beclomathasone monopropionate
Beclomethasone 17-monopropionate 13 Active moiety of beclomethasone dipropionate
Beclomethasone 0.5 Metabolite of beclomethasone monopropionate
Fluticasone propionate 18 Active substance
Budesonide 9  
Triamcinolone acetonide 50  
44
Disposition des GG administrés par nébulisation
Yes for beclomethasone No for fluticasone
45
Pharmacodynamic of inhaled GCs

• Contrarily to bronchodilators whose clinical
  response to an inhaled drug (e.g. beta agonists)
  can rapidly be measured using spirometric lung
  function tests, the evaluation of GC efficacy
  requires a delay of several days and in man it is
  considered that several weeks are required to
  reliably assess the full clinical GC response.
• In horses, DXM (0.1mg/kg s.i.d) reduces airway
  obstruction by day 3 of administration and the
  maximal response is obtained by day 7
• After the discontinuation of BDP administration,
  the return to pretreatment values was also slowly
  observed over 3 to 7 days and after fluticasone
  propionate, the improvement persisted for 2 weeks
  when the horses were placed in a low-dust
  environment

46
CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale
- Principes - Voies d'accès
Transsclérale Par le trou de jonction -
Formation d'un granulome
47
Réponse au test à l'ACTHaprès 2 administrations
sous-conjonctivales d acétate de
méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol)
CORTISOL plasmatique (ng / ml)
Baseline Cortisol
40
ACTH-stimulated cortisol
MPA
MPA
30
20
10
- 8
0
9
20
31
42
53 (Jours)
Regnier et al., Res.Vet.Sci., 1982, 32, 306
48
CORTICOTHERAPIEVoie intramammaire
- Objectifs Réduire l'inflammation
locale - Impossibilité de réaliser une bonne
corticothérapie En lactation
élimination rapide du corticoïde
avec le lait
par résorption systémique rapide En
dehors de la lactation résorption
systémique risque
d'avortement
49
Administration intra-articulaire
Difficile à administrer sélectivement dans
certaines articulations (nécessité dun
échoguidage)
50
Accuracy of IA administrationblind vs.
ultrasound-guided injection
51
CORTICOTHERAPIE intra-articulaire
Justification
Fréquence des arthroses (arthritis en
anglais)) Choix du principe actif
PA vs pro- drogues
Esters hydrolysables
52
Vitese d'hydrolyse de la méthylprednisolone
acétate (MPA) en méthylprednisolone active
1000
Liquide synovial
500
MPA synovial fluid concentration (ng / ml)
100
Sang
20
180
0
30
60
120
Minutes
53
Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le
liquide synovial après une administration
Intra-articulaire de méthylprednisolone acétate
(MPA, Dépomédrol ) (200 mg in toto)
6
10
5
10
4
MP synovial fluid concentration (ng / ml)
10
3
10
2
10
30
20
40
60
80
100 (Days)
10
54
Disposition of methylprednisolone in the synovial
fluid

• Disappearance of MPA within 6 days but a
  persistence of its active moiety for 5 to 39 days
  depending on the horse. The terminal half-life of
  MP was between 81 and 261h

55
Dépôt de méthylprednisolone dans une articulation
de cheval
56
Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40
mg/mL )
L acétonide de triamcinolone (TA) nest pas une
prodrogue de la triamcinolone mais un principe
directement actif et la triamcinolone nest pas
un métabolite de la TA.

• susp. Injectable (Kenacort retard, Bristol-Myers
  Squibb Reuil Malmaison France)

57
Triamcinolone acetonide
Mean synovial Triamcinolone acetonide (TA)
concentration (ng/mL) vs. time (h) in the
metacarpophalangeal joint after an administration
of TA at a dose of 9mg in toto (16µg/kg
the terminal half-life of TA in synovial fluid is
of 20.2h
(redrawn from raw data of Kay et al. (Kay et al.,
2008)
58
Triamcinolone acétonide

• L acétonide de triamcinolone (TA) est un
  puissant glucocorticoïde (EC500.200 ng/mL)
  utilisé par voie intra-articulaire (IA) chez le
  cheval pour le traitement des conditions
  articulaires (arthroses) (osteoarthritis (OA) en
  anglais).
• Lutilisation des corticoïdes par voie IA fait
  lobjet de débats
• La TA est préférée à lacétate de
  méthylprednisolone qui entraînerait une
  détérioration du cartilage articulaire alors que
  la TA aurait des propriétés chondroprotectrices

59
Triamcinolone acétonide par voie
intra-articulaire chez le cheval et contrôle
antidopage

• Apres une injection IA de 12 mg in toto de
  triamcinolone acétonide (Kenacort Retard ND 40
  mg/mL suspension injectable , Bristol-Myers
  Squibb) à 5 chevaux sains, le temps de détection
  dans les urines a été inférieur à la limite de
  détection de la méthode analytique (LOD30 pg/mL)
  après un délai de 7 jours (168 h)
• Ce délai a été retenu par la FEI

60
Effets frénateurs d'une administration
intra-articulaire de méthylprednisolone actate
(200 mg in toto) évalués par une série de tests à
lACTH
On observe une diminution régulière de la réponse
au test à l ACTH jusquà 4 semaines après
ladministration IA de MPA et un retour à un
statut surrénalien normal après un délai de 3
mois
60
40
HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)
20
0
12
Contrôle
0.14
1
2
4
6
8
10
Semaines
61
(No Transcript)
62
CONS mostly of scientific nature and rather
well documented

• Lack of curative effect
• joint flare
• Risk for further injury
• Articular cartilage degenerative/steroid
  chondropathy

63
Pro mostly of non scientific nature

• To help the horses perform the job they were bred
  for and to prolong their careers and lives
• Postoperative administration may be beneficial in
  protecting the cartilage and improving the
  cosmetic appearance of the joint

64
Musculoskeletal injury following
localcorticosteroid injection in Thoroughbred
racehorses

• Veterinary records for 1911 thoroughbred
• Thoroughbred racehorses receiving local
  corticosteroid injection (LCI) suffer
  musculoskeletal injury MSIs at approximately 4.5
  times the rate of horses not receiving treatment,
  and for horses receiving multiple LCI the rate is
  approximately twice that of horses receiving
  single LCIs.

Whitton, C., et al 2012Faculty of Veterinary
Science, University of Melbourne, Victoria, 3030,
Australia.
65
Transport et fixation plasmatique des corticoïdes
66
Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques
- Transcortine cortisol prednisolone
spécifique (progestérone, prednisolone)
haute affinité faible capacité - Albumine
tous les GC non spécifique
faible affinité grande capacité
67
La prednisolone ne peut pas être utilisée pour
réaliser un test de frénation antéhypophysaire
car elle est fixée à la transcortine (le test
sera toujours positif par déplacement du cortisol
de la transcortine)
68
Evolution de la cortisolémie après une
administration de prednisolone succinate (0.6
mg/kg)
HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)
VOIE IV
100
On notera une chute immédiate de la cortisolémie
qui nest pas due à un effet frénateur mais à un
déplacement du cortisol à partir de la
transcortine et une redistribution du cortisol
80
VOIE IM
60
40
20
0
1
2
4
6
0
0.06
0.13
0.5
1
2
4
8
12
24
0
0.5
24
48
72
96
HEURES
Toutain et al., Am.J.Vet.Res.
69
CORTICOIDES - Distribution
- Large Vss 1 à 3 l / kg - Pas
d'accumulation préférentielle - Pénétration
intracellulaire pour une action sur les
récepteurs nucléaires
70
Métabolisme des corticoïdes(voir le cours de
biochimie)
71
Corticoïdes élimination
72
CORTICOIDES - Elimination
Urinaire Urine (2/3)
Fèces (1/3)
73
Corticoïdes dans les fèces

• Mesure des corticoïdes dans le féces pour évaluer
  le stress chez les animaux sauvages

74
Élimination de la dexaméthasone par le
laitaprès une administration par voie IV (0.1 mg
/ kg)
100
Concentration (ng / ml)
50
Plasma
10
5
Lait
1
0
1
2
4
8
12
24 h
75
Cortisol urinaire

• Diagnostic du syndrome de cushing

3000
1000
300
100
Rapport cortisol/créatinine (x10-6)
30
10
3
1
0.3
chien à syndrome polyurie/polydipsie
chien sain
chien à hypercorticisme
Cortisolurie chien à cushing 118 15
ng/mL Sensibilité du test 100. Spécificité 22
(problème chez le chien à polydipsie/polyurie et
n'ayant pas de cushing)
Feldman, JAVMA 1992, 200 1637
76
CORTICOIDES et contrôle antidopage

• Cortisol
• Administration directe ou via l'ACTH
• Distinction
• Niveaux physiologiques ou Dopage?
• Stress ou exercice ?
• nécessité de fixer un seuil international (1000
  ng/mL) dans les urines ce qui correspond à une
  probabilité de 1 pour 10 000 de déclarer un faux
  positif

77
Urine cortisol

• International threshold 1µg/ml or 1000ng/mL

78
CORTICOIDESet contrôle antidopage

• Corticoïdes de synthèse contrôle urinaire
• Esters hydrosolubles 24-48 h
• Esters retard variable selon la technique
  analytique