Cortic 00A'1

1
Corticoides et corticotherapie chez les animaux
domestiquespropriétés pharmacodynamiques
usages thérapeutiques
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

• P.L. Toutain
• UMR181 Physiopatologie et Toxicologie
  Expérimentales

Update 2007
2
Propriétés pharmacologiques des Corticostéroïdes

• Sur les systèmes physiologiques
• Propriétés anti-inflammatoires
• Propriétés immunosuppressives

3
Action des corticoïdes sur les métabolismes
4
Action des corticoïdes sue le métabolisme
glucidique
Monogastriques Ruminants
5
GLUCOCORTICOIDES Métabolisme glucidique et
protidique
Monogastriques

• Réduction de l'utilisation du glucose (action
  anti-insuline)
• Augmentation de la néoglucogenèse
• La réduction de l'utilisation des acides aminés
  (action anti-insuline) entraîne une augmentation
  des concentrations en alanine qui est un
  stimulant de la sécrétion de glucagon, une
  hormone qui stimule la néoglucogenèse via une
  augmentation des enzymes de la néoglucogenèse

6
GLUCOCORTICOIDES Métabolisme glucidique et
protidique
Ruminants

• Action anti-insuline
• Mais peu ou pas d'effet sur la néoglucogenèse
  qui relève essentiellement de la transformation
  des AGV, une voie métabolique non contrôlée par
  les corticoïdes

7
Hyperglycémie et dépression de la production
lactée pour différents corticoïdes
80
Fluméthasone pivalate
Glycémie ( mg /100 ml )
80
60
40
60
Fluoro- prednisolone
Fluméthasone
DXM
40
TEMOIN
Production lactée ( kg / jour)
20
10
-1
1
2
3
4 JOURS
0
8
Réponse de bovins ayant une acétonémie aux
corticoïdes
25
Corps cétoniques (mg / 100ml)
20
Flumethasone
DXM
10
Prednisolone
80
Glycémie (mg / 100ml)
60
40
20
Production lactée (kg / jour)
40
30
JOURS
20
-4
-2
0
2
4
6
8
10
9
GLUCOCORTICOIDES Métabolisme glucidique et
protidique
Métabolisme du glucose
Cerveau 50 - 60 g Ftus 360
g Lactation 70 g / l de lait soit 2000 g
pour 30 l de lait
Besoins (24h)
Alimentation herbe 0 grain
métabolisme dans le rumen max
600 g / j Néoglucogenèse 85 des besoins Ac.
propionique 50, Ac. acétique 30
Apports
10
GLUCOCORTICOIDES Métabolisme glucidique et
protidique
Applications thérapeutiques
- Acétonémie de la vache laitière - Toxémie de
gestation - Chéloïdes
11
GLUCOCORTICOIDES Métabolisme glucidique et
protidique
Effets secondaires
- Glucide effets diabétogènes
arrêt des contractions du
réticulo-rumen. - Protéine amyotrophie
ostéoporose
épaisseur de la peau
cicatrisation
croissance (viandes, laine)
12
GLUCOCORTICOIDES Métabolisme lipidique
- Action indirecte via les catécholamines -
Augmentation des AG - Redistribution des
graisses - augmentation du marbré
(30 jours avant l'abattage)
13
Action des corticostéroïdes sur les autres
systèmes physiologiques

• Système nerveux
• Circulation
• Tube digestif
• Sang

14
CORTICOIDES Action sur le système nerveux

• Psychostimulation
• Épilepsie
• Association AB / Corticoïdes
• Dopage
• Stimulation de lappétit
• Acétonémie

15
CORTICOIDES Action sur le système
cardiovasculaire
Action permissive sur les catécholamines Utilisat
ion dans le choc Vasoconstriction cutanée (test
de blanchiment de la peau)
16
CORTICOIDES Système gastro-intestinal

• Estomac
• Sécrétion augmentée du suc gastrique
• Modification du mucus
• Ulcères
• Pancréas
• Sécrétion augmentée du suc pancréatique

17
Action ulcérigène des corticoïdes

• Dyspepsie ulcéreuse - hémorragie - ulcère
• Incidence variable selon le syndrome traité
• - asthme faible
• - P.C.E. 6-7
• - Maladie du collagène 27
• Localisation préférentielle au niveau de la
  grande
• courbure antrale
• Guérison rapide à l'arrêt du traitement

18
Pathogénie de l'ulcère stéroïdien
Atteinte de l'épithélium Érosion
Mucus HCl
Extension des lésions Sous-muqueuses Ulcérations
Renouvellement cellulaire
Prolifération fibroblastique Synthèse collagène

Synthèses Protéiques
corticoïdes
Extension transmurale de la lésion Perforation
Action anti-inflammatoire et immunosuppresive
Péritonite Septicémie
19
Hémorragies et ulcères gastro-intestinaux
corticoïdes et pathologie discale
Lésion rachidienne
Corticoïdes exogènes
Tonus sympathique Tonus vagal
Gastrine Acide gastrique Mucus
Sécrétion acide Reflux biliaire
Lésion des muqueuses
Altération du débit sanguin
Ischémie
ACTH corticoïdes
Stress
Chirurgie
Douleur
Milieu
20
Corticothérapie et ulcère du côlon

• En cas de neurochirurgie, une corticothérapie
  s'accompagne souvent d'effets secondaires
  gastro-intestinaux (50 cas sur 257)
• pancréatite / hémorrage GI / ulcération
• Perforation côlonique signalée chez les chiens à
  paresie ou paralysie secondaire à une pathologie
  intervertébrale et ayant reçu de très fortes
  doses de Dexaméthasone (ex 20 mg)

Tombs et al. JAVMA, 1986, 188145
96
21
Ulcère perforé du côlon
Facteurs de prévalence
14
12
10
8
No of case
6
4
2
0
Steroid
Major surgery
Neuro injury
Copro- stasis
urine retention
NSAID
Tombs et al. JAVMA, 1986, 188145
97
22
Corticoïdes - Action sur le sang
- Vitesse de sédimentation diminuée - Hématies
augmentées - Eosipénie - Neutrophilie -
Lymphocytopénie - Plaquettes augmentées
23
CorticoïdesEffets sur l'oeil
1- Glaucome 2- Opacification du cristallin 3-
Potentialisation des viroses risque
d'ulcère perforé
24
Effets des glucocorticoïdes sur le métabolisme
hydrominéral
25
Elimination du sodium et du potassium
Réabsorption du Na (action type
aldostérone) Élimination du K risques
d'hypokaliémie
26
Action des corticoïdes sur le métabolisme de
leau et des électrolytes

• Effets minéralocorticoïdes
• Prednisolone et méthylprednisolone
• Isofluprédone
• Pas deffet minéralocorticoïde
• Tout les corticoïdes fluorés sauf lisofluprédone

27
Effets secondaires sur le métabolisme hydrominéral
Action minéralocorticoïde (Prednisolone, MP)
- Oedème - Gain de poids
- Hypokaliémie Action diurétique
(corticoïdes fluorés) - Filtration
glomérulaire - Inhibe action de l
ADH
28
Effets secondaires sur le métabolisme
phosphocalcique

• Absorption du Ca diminuée
• Minéralisation de l'os diminuée
• Calciurie augmentée
• Risques d hyperparathyroïdie secondaire

29
Effets secondaires de la corticothérapiechez
les animaux domestiques
30
Effets des corticoïdes sur la fonction
surrénalienne et son exploration avec le test à
l ACTH
31
ACTH (Adreno-Cortico-Tropic-Hormone)Corticotrophi
ne

• Une chaîne polypeptidique simple
• 39 Acides aminés (M.W. 3500)
• Produit par les cellules basophiles de l
  adénohypophyse
• Acides aminés de 1 à 24
• Nécessaires pour une pleine activité
• Acides aminés de 25 à 33
• différences interspécifiques
• spécificité immunologique

32
ACTH

• Acides aminés de 34 à 39
• Séquence commune à toutes les espèces
• Temps de demi-vie biologique 10 min.
• Contrôlé par le CRH (corticotropin releasing
  hormone) venant de l hypothalamus

33
ACTH

• Utilisés à des fins de diagnostic et rarement de
  thérapeutique

34
Régulation de la secretion du cortisol
SNC
CRF
ACTH
ACTH
Stimulation Trophicité
CORTISOL
35
Cortisolémies physiologiques chez les animaux
domestiques

• Grandes variabilités interspécifiques
• Sécrétion à caractère rythmique et pulsatilité
  des rythmes
• Nombreux facteurs de variabilité (stress, PN)

36
Profil circadien de la cortisolémie chez le
cheval on notera la pulsatilité qui fait varier à
tout instant la cortisolémie
100
80
60
40
Concentration (ng / ml)
20
0
20.00
0.00
04.00
08.00
12.00 h
16.00
Toutain et al., Am.J. Physiol., 1988, 18, 680
37
Action de l ACTH
SNC

• Stimulation de la synthèse du cortisol (pas de
  réserve de cortisol dans la surrénale)
• Action trophique sur les zones fasciculée et
  réticulaire (expression enzymatique)

CRF
ACTH
ACTH
CORTISOL
38
Exploration de la fonction surrénalienne

• Mesure de la cortisolémie
• Test à l ACTH

39
Test a l ACTH

• Objectifs
• évaluer létat fonctionnel du cortex qui dépend
  des sécrétions passées d ACTH
• (Rôle trophique de lACTH)
• Mise en uvre
• Tétracosactide (Synacthène) (ACTH 1-24)
• - Voie IV
• - Rythme circadien de la réponse

40
Réponse à un test à l'ACTH ( 2 UI / kg, voie IV )
Cortisol concentration (ng / ml )
50
20
10
5
2
0
0.5
1
2
3
JOURS
41
Test à l'ACTH effet de la dose
?
Sérum
Glucocorticoïdes (ng / ml)
ACTH 100 UI
80
ACTH 200 UI
60
40
20
0
1
2
3
JOURS
42
Test à l ACTHrelation dose-effet
Saline 0.03125 µg/kg 0.25 µg/kg 0.375 µg/kg 10
µg/kg
200
Plasma Cortisol (ng/ml)
100
0
-60
0
60
120
180
240
300
360
420
480
Bousquet 2006
Time (min)
43
Test à l ACTHinfluence de la formulation d ACTH

• Short vs long acting formulation (10 µg/kg)

300
250
200
Plasma cortisol (ng/ml)
150
IM
IV
100
50
0
0
12
24
36
48
Time (h)
44
Actions frénatrices des corticoïdes de synthèse
(cs)
COURT TERME
CONTROLE
LONG TERME
SNC
SNC
SNC
CRF
CRF
CRF
-
-
ACTH
ACTH
ACTH
CS
ACTH
ACTH
ACTH
COR
COR
t
t
45
Effets suppresseur comparés de la prednisolone et
de la dexaméthasone par voie IV

• Prednisolone
• Action courte

Dexaméthasone Action plus longue
Cortisol concentration (ng / ml)
Cortisol concentration (ng / ml)
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
0
0.25
0.5
1
2
4
8
12
24
48
0
0.16
0.5
1
2
3
4
6
24
48
72
96
Hours
Hours
Toutain et al., Am.J.Vet.Res 1985, 9 1750
46
Effets frénateurs de la prednisolone (0.6mg/kg)
influence de la formulation
IM acetate action longue
IV succinate Action courte
16
12
10
12
Plasma Concentration (ng / ml)
8
8
4
4
2
0
0
2
4
3
5
6
1
1
4
12
24
48
72
0.5
1
2
8
4
12
24
1
4
8
15
30
Control
Hours
Weeks
Min
Control
Hours
Toutain et al., Am.J.Vet.Res.1985 46719-725.
Toutain et al., Rev.Med.Vet.., 1985,46,719
47
Evolution de la réponse au test à l'ACTH après
une administration par voie IM d'une suspension
de DXM (0.1mg / kg)
CORTISOL plasmatique (ng / ml)
80
temoin
60
Réponse ACTH
40
20
0
1
14
21
30
0
45
7
52 JOURS
Toutain et al., J.Vet.Pharmacol. Ther., 1982, 5,
33
48
Réponse au test à l' ACTH après une
administration par voie IM de prednisolone
acétate (0.5 mg / kg) sous la forme d'une
association AB/Corticoïde
CORTISOL plasmatique (ng / ml)
40
30
20
10
0
5
Contrôle
1
2
3
4
Semaines
Toutain et al., Rev.Med.Vet.., 1983,134, 555
49
Effets frénateur de la méthylprednisolone acétate
(Dépomédrol)

• 4 mg/kg by IM route

80
60
Cortisol concentration (ng / ml)
40
20
0
-24h
1
3
2
4
5
7
6
8
9 weeks
Control
Fayolle et al., Rev. Med. Vet., 1985, 136, 283
50
Réponse au test à l'ACTH après une administration
par voie IM de prednisolone acétate (0.6 mg / kg)
HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)
160
120
80
40
Control
Jours
21
1
7
14
Toutain et al., Am.J.Vet.Res.
51
Effet frénateur de la DXM après une
administration par voie IM de DXM isonicotinate
(50 µg / kg)
HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)
80
60
40
20
0
0
0.16
0.5
1
2
3
4
6
24
48
72
96 (h)
Toutain et al., Am.J.Vet.Res.
52
Effet frénateur de la DXM alcool après une
administration par voie IM de DXM (50 µg / kg)
HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)
80
60
40
20
0
0
0.16
0.5
1
2
4
5
8
12
24
48
96
72
120 (h)
Toutain et al., Am.J.Vet.Res.
53
CORTICOIDES Action sur le système immunitaire
Action sur les cellules de la ligne blanche
Production Distribution Fonctions
54
CORTICOIDES Action sur le système immunitaire
Les cellules de la lignée blanche
Phagocytes
- Granulocytes (PNN) élimination de
particules étrangères - (monocytes puis
macrophages) Phagocyte non spécifique
Phagocyte spécifique (Ag) Exécution
de l'immunité à médiation cellulaire
(cytokines)
55
CORTICOIDES Action sur le système immunitaire
Lymphocytes
- Lymphocytes T (recirculants) réaction
immunologique ( helper, suppresseur) effecteur
(cytotoxicité) - Lymphocytes B (non
recirculants) se transforment en
plasmocytes sécrétion des Ig
56
CORTICOIDES Action sur le système immunitaire
1- Lymphocytopénie

• Chez toutes les espèces
• Durée et importance fonctions de la
• formulation
• Mécanismes
• Lymphocytolyse (rat, souris, lapin)
• Redistribution (autres espèces)

57
CORTICOIDES Action sur le système immunitaire
1- Lymphocytopénie - Lymphocytes
non recirculants - Lymphocytes
recirculants Lymphocyte T.
Conséquences pas d'interférence avec les
vaccinations (rage, rouget, grippe équine)
B1 réponse I (courte durée) B2 réponse II
(longue durée)
58
CORTICOIDES Action sur le système immunitaire
2 - Monocytes et macrophages
- Monocytopénie - Inhibition de l'activité des
macrophages Conséquences Interférence avec
l'immunité à médiation cellulaire
59
Effet de la bétamethasone ( suspension, voie
SC, 40 mg)sur les cellules de la lignée blanche
6
x 10 / ml
12
8
Lymphocytes
4
Neutrophiles
Eosinophiles
0
0
4
8
12
16
20 JOURS
60
Effets de la DXM sur le parasitisme (strongylose)
3
oeufs / g x 10
12
Traités
8
Témoins
4
0
0
10
20
30
40
50 JOURS
61
Complications pro-infectieuses

• Installations ou disséminations des infections
• Viroses

62
Mécanismes daction des corticoïdes
63
Mécanismes daction des corticoïdes
Lipocortine
Corticoïdes

-
Plasma membrane
PLA2
Acide Arachidonique
Leucotriènes
PG, TXA2
Ferguson In Adams, 1995
64
Mécanismes daction des corticoïdes à l échelon
cellulaire
Récepteurs membranaires
PLA2
transcription
noyau
mRNa
inactive
active
e.g. Lipocortine
PGs LTs PAF
AA
Diffusion
Élément nucléaire de réponse aux stéroïdes
Récepteurs cytosoliques
Synthèse protéique
Ferguson In Adams, 1995
65
Corticoïdes Mécanisme d'action
Le récepteur cytoplasmique
C
Fixation à l'ADN
Corticoïde
Zn
N
Zn
Protéine chaperone

• 800 AA
• 1seule classe
• la même affinité dans toutes les cellules
• le corticoïde se fixe sur la zone terminale C
• absence de sélectivité des corticoïdes

Tips, 1993, 14
66
Corticoïdes Mécanismes d'action

• Récepteur cytoplasmique aux glucocortocïdes
• doit se fixer à un récepteur cytoplasmique (pour
  être transféré à l'ADN)
• ce récepteur est exprimé dans toutes les cellules
  (une seule classe)
• le récepteur non occupé par le glucocorticoïde
  est lié à un complexe protéique (300 K Da) qui
  joue le rôle d'une molécule chaperone

Tips, 1993, 14
67
Corticoïdes Mécanismes d'action

• Effet du stéroïde sur la transcription
• Les stéroïdes produisent leurs effets en activant
  leurs récepteurs qui régulent des gènes cibles
• Le nombre de gènes régulés par les
  glucocorticoïdes est compris entre 10 et 100
• dans le noyau, le récepteur glucocorticoïdes se
  fixe sur un site de l'ADN nommé "Element de
  réponse aux glucocorticoïdes" qui se trouve dans
  la région promotrice du gène cible

68
Corticoïdes Mécanismes d'action

• Action sur les cytokines (1)
• les cytokines jouent un rôle important dans
  l'inflammation
• les stéroïdes inhibent la transcription de
  plusieurs cytokines (IL1, TNFa, GM-CSF, IL3, IL4,
  IL5, IL6 et IL8)
• cela passe par l'élément de réponse négatif (pour
  le gène IL6, il y a plusieurs éléments de réponse
  négatifs au "voisinage du site promoteur")
• pour d'autres cytokines (IL1, GM-CSF), les
  stéroïdes augmentent la destruction des RNAm

69
Corticoïdes Mécanismes d'action

• Action sur les cytokines (2)
• Les stéroïdes peuvent bloquer l'action des
  cytokines
• inhibition de la synthèse de leurs récepteurs
  (ex IL2)
• en étant agoniste au niveau de la transcription
  d'un gène (ex compétition entre TNFa et
  cortocoïdes vis à vis de AP1, la protéine
  activatrice du gène collagène)

70
Corticoïdes Mécanismes d'action

• Les médiateurs de l'inflammation (P9,
  leucotriènes) (1)
• Augmentation de la synthèse de la Lipocortine 1
  (protéine de 37 Dka qui inhibe la phospholipase
  A2) ce qui réduit la production de leucotriène et
  de prostaglandines
• Action directe inhibitrice des stéroïdes sur la
  transcription des gènes d'une PLA2 cytosolique
  induite par les cytokines et inhibe l'expression
  des COX2 induite par les cytokines dans les
  monocytes

71
Corticoïdes Mécanismes d'action

• Les médiateurs de l'inflammation (2)
• les cyclooxygénases (COX)
• Il existe 2 familles de COX
• constitutives COX 1
• inductibles COX 2
• COX 1 non régulés par les glucocorticoïdes sont
  impliqués dans la production basale de Pg
• COX 2 exprimé dans l'inflammation sous l'action
  des endotoxines, IL18, et inhibé par les stéroïdes

72
Corticoïdes Mécanismes d'action

• Les médiateurs de l'inflammation (3)
• Les cyclooxygénases (2)
• Modulation des effets des médiateurs (LTB4, PAF
  inhibe l'expression de C-fos et C-jun et active
  la fixation de AP1 sur les cellules
  inflammatoires)

73
Corticoïdes Mécanismes d'action

• Synthèse de NO
• La synthèse de NO (NOS) peut être induite par
  différentes cytokines ce qui augmente la
  production de NO
• NO peut augmenter l'exsudation plasmatique
• La forme inductible de NOS est inhibée par les
  stéroïdes

74
CORTICOIDES Action anti-inflammatoire
- Non spécifique - Directe - Interférence avec
les eicosanoïdes - Action sur les trois phases
vasculaire cellulaire
réparation
75
Usage thérapeutiques des corticoïdes
76
Indications thérapeutiques des corticoïdes

• Thérapeutique de substitution
• Troubles métaboliques (ruminants)
• Thérapeutiques Anti-inflammatoire et
  anti-allergique
• Thérapeutique du choc (endotoxine)
• Thérapeutique Immunosuppressive
• Dans les maladies infectieuses en association
  avec les antibiotiques
• Parturition (ruminants)
• Intoxication (Vitamine D, eau,)
• Divers

77
CORTICOIDES Indications thérapeutiques
Substitutions
- Symptômes cliniques dominés par le manque
d'aldostérone - Crise aiguë Désoxycorticostéron
e DOC pivalate , Cortisone - Traitement
chronique Fludrocortisone (ou 9 ? -
fluorocortisol) 0.015 mg/kg/jour chez le chien
78
FLUDROCORTISONE
Un stéroïde ayant à la fois des propriétés
glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes Elle est
utilisée pour traiter la maladie dAddison
dose environ 0.015mg/kg /jour
Dose environ 0.1 mg par jour
79
Indications thérapeutiquestroubles
métaboliques
Acétonémie - primaire -
secondaire Toxémie de gestation
glucose, propylène glycol corticoïdes
80
Indications thérapeutiquesAllergie
Dermatite Urticaire Asthme Uvéite Bronchiolite
81
Indications thérapeutiques

• dème de la mamelle
• Naquaden, Diurizone
• Intoxication à l'eau (potomanie)
• Intoxication à la Vitamine D

82
Indications thérapeutiques Maladies
infectieuses

• Association Antibiotique / Corticoïde
• Chute de la fièvre
• reprise du comportement alimentaire
• Psychostimulation

83
Mise en uvre d'une corticothérapie
Absence de contre-indications Maîtrise de
la dose et du rythme d'administration
- A court terme Non toxique - A
long terme (corticothérapie alternée)
Risque d'hypocorticisme iatrogène
84
Indications de la corticothérapie Parturition
provoquée chez les bovins

• Les corticoïdes fluorés avec un radical OH- ou
  CH3 en C16 sont abortifs chez les ruminants mais
  pas chez le cheval
• On peut mettre à profit cette propriétés pour
  déclencher une parturition en fin de gestation
  (trois dernières semaines)
• Il faut choisir une formulation à action rapide
  (exphosphate de dexaméthasone), les formulations
  retard donnant des veaux mort-nés
• Les effets secondaires sont nombreux
• Rétention placentaire, mauvaise montée du lait,
  pas dabsorption de colostrum, risque accru
  dinfection etc.
• Pas dapplications zootechniques
• Il faut réserver cette application des
  corticoïdes à des indications médicales (angustie
  pelvienne ,excès de volume, danger pour la mère
  etc.

85
Posologie pour une corticothérapie

• 1. La dose doit être déterminée par essai/erreur
• 2. Une dose unique, même massive, est sans danger
  
• 3. Une corticothérapie d'une durée inférieure à
  15 jours est sans danger
• 4. Si plus de 2 - 3 semaines, envisager une
  corticothérapie alternée

86
Mise en uvre d'une corticothérapie La durée du
traitement plus que la dose est le principal
danger dune corticothérapie
87
La corticothérapie à jour alternés (Alternate-day
therapy)

• But
• Réduire les effets secondaires dune
  corticothérapie à long terme en administrant le
  corticoïde (prednisolone) une journée sur deux
  (every-other-day)
• Principe
• Permettre à laxe Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalie
  n de récupérer chaque second jour son activité
  normale (sécrétion dACTH)
• Principe actif et voie administration à
  sélectionner
• Prednisolone action AI ? 24-36h action
  frénatrice ? 24 h
• Indications
• dans les syndromes inflammatoires légers
• Pour maintenir une rémission après un traitement
  à long terme

88
Future de la corticothérapie

• Nouveaux principes actifs innovants non ?
• impossibilité de dissocier les effets AI,
  métaboliques et les effets secondaires)
• Nouvelles formulations oui ?
• Pour administrations locales e.g. inhalation
  (cheval)
• Nouvelles indications
• Meilleures pratiques
• Besoins dessais cliniques contrôlés
• Ex choc

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Questions à se poser avant dentreprendre une
corticthérapie

• Corticoïdes ou AINS?
• Quelle est la sévérité de lentité à traiter?
• Quelle sera la durée du traitement?
• Le patient est-il à risque?
• Quel principe actif (fluorés vs non fluorés)?
• Uns corticothérapie à jours alternés est elle à
  envisager
• Quel sera le schéma posologique?
• Quelle formulation ?