Pr

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Leflunomide ARAVA
traitement de la polyarthrite rhumatoide
DEVYNCK Emmanuelle ADAM Magali FONTAINE Jean
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1- LE BESOIN MEDICAL a- Comment fonctionne une
articulation?
Votre texte ici
-articulationorgane de liaison de 2 os voisins
et séparés pour permettre le mouvement -épiphysee
xtrémité d un os recouverte d un cartilage
articulaire -cavité articulaire cavité close où
les 2 os sont réunis qui comporte une membrane
interne (le tissu synovial) destinée à faciliter
les mouvements articulaires en fabriquant un
liquide lubrifiant la synovie.
3



4
En cas de polyarthrite rhumatoide, cette
membrane prolifère et sécrète anormalement du
liquide qui saccumule dans larticulation.
Celle-ci est alors gonflée et douloureuse. La
persistance de linflammation entraine des
lésions des éléments du voisinage à savoir le
cartilage, les ligaments, les tendons et même
los.
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b- Les molécules de linflammation
Linflammation est une réaction naturelle de
lorganisme face à une attaque extérieure. Dans
la polyarthrite rhumatoide les cellules de
défenses continuent (après exposition à un agent
infectieux bactérien ou viral), dans la membrane
synoviale, a synthétisé de nombreuses cytokines
favorisant linflammation, entrainant sans que
lon sache pourquoi, lattaque du cartilage par
les globules blancs. Cette maladie auto immune
est auto entretenue par un terrain génétique
particulier.
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• La polyarthrite rhumatoide est le plus fréquent
  des rhumatismes inflammatoires chroniques. Elle
  est caractérisée par
• - son évolution par poussées successives
• - sa localisation préférentielle aux membres
• Les mains

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(No Transcript)
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Les poignets


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Les pieds
Les genoux, le rachis cervicale, les coudes, les
épaules, les hanches
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• Des manifestations extra articulaires
• les ténosynovitesgtgtgt ruptures tendineuses
• des nodules rhumatoides
• manifestations pleuro-pulmonaires
  (pleurésie,fibrose, nodules pulmonaires)
• atteintes cardiovasculaires (pericardites)
• manifestations neurologiques
• manifestations musculaires (amyotrophies)
• amaigrissement
• asthénie importante

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c- Le marché

• -PR touche environ 1 de la population mondiale
• Nimporte qui peut être touché mais surtout les
  femmes entre 30 et 50 ans.
• Quelques chiffres
• 1992 le coût de la PR aux Etats Unis 14
  milliards de
• Pour AVENTIS, chiffre daffaire grâce à ARAVA
• gten 1999 107 millions deuros
• gten 2000 192 millions deuros
• soit une progression de 80

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d- Historique
Le dérivé isoxasol du léflunomide provient dune
série de tests désignés aux pesticides agricoles
par des scientifiques de HOECHST. -1978activité
immunosuppressive du léflunomide à été reconnu
par SCHLEYERBACH. -1986/1993expériences animales
par BARTLETT. -1995le principal mode daction du
métabolite a été identifié à SYNTEX par
CHERWINSKI. -1998 commercialisation d ARAVA
pour la 1ère fois aux USA. -2000travaux de
HERRMANN qui identifie la cible pharmacologique.
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e- Les concurrents
Les traitements symptomatiques -Antalgiques -AIN
S -Corticoïdes prednisone
CORTANCYL SOLUPRED
SOLUMEDROL gtEffet immédiat de
soulagement des douleurs gtUtile en appoint,
améliore la mobilité, réduit la fatigue et l
inflammation mais ne ralentit pas la progression
des dommages.
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Les traitements de fond gtamélioration différée
(après 3 à 6 mois de traitement) gtsusceptible de
freiner l évolution de la maladie gtcapable d
induire d authentiques rémissions de la maladie
mais en général l effet s épuise après 5 à10
ans gtinduisent des effets secondaires empêchants
de les poursuivre gtdoivent être employer très
précocement des le diagnostic établit
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Les sels dor Allochrysine, Ridauran gtaméliorat
ion en 3 à 6 mois persistant temporairement à
larrêt du traitement gtresponsable de
manifestations fréquentes dintolérance (25
cas) Les dérivés thiolés D-Pénicillamine
(TROLOVOL), tiopronine (ACADIONE) gtsusceptible
dentrainer rémission complète de la
PR gtnombreuses manifestations dintolérances
(cutanées, hématologiques, rénales, myasthénies,
atteintes broncho-pulmonaires, manifestations
digestives.
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Les antipaludéens de synthèse PLAQUENIL
hydroxychloroquine, NIVAQUINE chloroquine gttolér
ance meilleure que les sels dor La
SALAZOPYRINE sulfasalazine gtpour PR peu
évolutive gtpeu effets 2aires Le méthotrexate
ac folique gtdose moindre quen cancérologie gt1
des traitements les plus efficaces gtnausées,
vomissements, troubles hématologiques
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• Les immunomodulateurs
• Immunosuppresseurs
• cyclosporine SANDIMMUN NEORAL
• gtréduction de la douleur et de la tuméfaction
  des articulations
• Azathioprine IMUREL
• Cyclophosphamide ENDOXAN
• Anti-TNF alpha
• Létanercept ENBREL
• Linfluximab REMICADE
• gtaggravation insuffisance cardiaque parfois
  fatale

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2- La cible pharmacologique
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• Interaction Lymphocyte B, LT, et cellule
  présentatrice d antigène par la stimulation des
  macrophage dans le tissu synovial
• Activation et synthèse dIFN gamma
• Production de cytokines pro inflammatoires
  (IL-1,TNF alpha,IL-6 et IL-8)
• Production d enzymes de dégradation des tissus
• Production du facteur rhumatoide
• Rôle important des LT dans la progression de
  linflammation

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(No Transcript)
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Les cellules présentatrices dantigènes se lient
avec les LT grâce au complexe CD4-Réc des
LT Cela cause la production de cytokines
inflammatoires lactivation des
LB,synoviocytes, chondrocytes, cellules
endothéliales Résultats sécrétion de
métalloprotéinases activation des molécules
dadhésion production de facteur rhumatoide
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a-Léflunomide inhibiteur de la synthèse des novo
pyrimidines

• Dérivé isoxazol
• Prodrug métabolite actif A771726
• Cible moléculaire dihydroorate déhydrogénase
  (DHODH)
• DHODH enzyme mitochondriale de la synthèse de
  novo

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• Blocage de DHODH
• Réduction de la synthèse des pyrimidines
• Inhibition de la synthèse dADN et d ARN pour
  des cellules qui utilisent surtout cette synthèse
  tel que LT
• Inhibition de la synthèse des PL et des sucres
  nécessaires à la glycosylation des protéines des
  membranes

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b- Méthodes détudes in vitro in vivo
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Etudes in vitro

• Léflunomide 50 à 100 micromoles/L
• 50 inhibition prolifération LT
• 50 inhibition IL-2
• Combinaison léflunomide-cyclosporine meilleure
  inhibition

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Etudes in vivo

• Modèles de la souris GVH
• LFN arrête la progression et le développement de
  la glomérulonéphrites
• Souris avec taux élevé de protéines dans les
  urines reçoivent LFN-cyclosporine ou
  prednisolone
• 90 pour LFN sont encore vivantes alors que 40
  pour les 2 autres
• Touts les souris vivantes ont un taux de
  concentration de protéines normales mais avec LFN
  réduction du facteur rhumatoide et des
  auto-anticorps

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• Modèle du rat LEWIS
• LFN induit une réponse des LT vers la normale
• Réduit œdème et concentration en fibrinogène
• Réduit lhypersensibilité retardée à partir du
  9ème jour
• LFN est plus efficace dans les dommages sérieux
  des articulations que cyclosporine, prednisolone,
  naproxène ou indométhacine

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• Modèle de la rate enceinte
• Dose 15mg/kg action tératogène
• Traitement 1.25mg/kg 14jrs avant et jusquà la
  lactation
• Plus de 90 de survivants postnatal

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3-Découverte et optimisation du candidat
médicament a-Relations structure activité

• L enzyme DHODH a 2 domaines
• Un large domaine C-Tal avec un tunnel constitué
  de 8 hélices alpha et de 8 coudes beta parallèles
  gtgt Site actif
• Un petit domaine N-Tal avec hélice alpha qui
  forme louverture du site actif

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• DHODH a 2 sites rédox
• -un où FMN oxyde dihydroorate en orate
• -un où lubiquinone oxyde FNMH2 en FNM
• Les inhibiteurs se lient à une région étroite
  dans le tunnel hydrophobe et leur localisation a
  des applications intéressantes dans la structure
  des médicaments

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(No Transcript)
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La réaction redox
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Comment ça marche?

• - 3 H2O dans la cavité (vert) gtgtgt liaisons
• dHG26.1A
• dHH30A
• gt Ils sont bien définis
• dHI51.6A
• gt Moins bien défini

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(No Transcript)
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La plus importante liaison de A771726 dans le
canal hydrophobe Comparaison avec BREQUINAR
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Mêmes sites de liaisons
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-Liaison H entre le carbonyl et leau -Eau liée à
lARG 136 -LH entre lénol OH et la TYR
356 -Nombreux contacts hydrophobes entre le cycle
aromatique contenant le trifluoro-méthyl et les
résidus du tunnel -A771726 est plus efficace que
Brequinar gtplus dintéractions gtComplexe
A771726 plus petit et moins ordonné
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(No Transcript)
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B- Optimisation des propriétés pharmaceutiques
Le principe de notre étude est danalyser les
relations structure-activité des analogues du
léflunomide et de déterminer la structure
optimale. HR325 structure de base des différents
inhibiteurs de DHODH Par des méthodes de QSAR -
effet stérique en ortho et effet électronique en
méta gtgt défavorable à lactivité - effet
attracteur en para augmente lactivité -
substituant arômatique en para réduit
lactivité - corrélation entre un large Clog P
et un petit CMR très favorable pour lactivité
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(No Transcript)
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• CONCLUSION
• La valeur optimale de Clog P joue un rôle
  important pour le transport du métabolite jusqu
  au site de liaison.
• La taille des 3 substituants déterminent leurs
  interactions avec les sites de liaison dans
  lenzyme.
• Structure qui requiert une activité optimale de
  linhibition de DHODH
• En position para (substituant X)
• Un groupement électro-attracteur avec un large pi
  (très lipophile).
• Un petit MR (faible encombrement stérique).
• En position ortho et méta (électro-attracteur),
  les substituants réduisent fortement lactivité
  inhibitrice.

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4-Développement pré-clinique

• A- Pharmacocinétique.
• Le léflunomide nest pas présent dans le plasma à
  des concentrations mesurables. Toutes les
  indications sont fondées sur le taux du
  métabolite actif.
• Absorption rapide et quasi complète (demi vie
  dabsorption0.45h).Pic de concentrationentre 5
  et 24h.

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• Distribution
• sujet sain la liaison du métabolite actif à
  lalbumine est très importantela fraction non
  liée0.62.
• La fraction non liée augmente chez les patients
  atteint de polyarthrite rhumatoide0.80,et les
  insuffisants rénaux1.44.

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• Métabolisme
• Le léflunomide est rapidement transformé en un
  métabolite actiflA771726 par un métabolisme de
  premier passage au niveau de la paroi intestinale
  et du foie
• Aucune quantité de léflunomide inchangé décelée
  dans le plasma,urines, fèces
• Métabolites mineurs (TMFA..)

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(No Transcript)
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• Dégradation du métabolite actif
• Une partie (50) suit la voie aboutissant au
  glucuronide élimination biliaire
• Lautre moitié suit la voie menant à la
  conversion en TFMA-oxanilate ou en glucuronide de
  TFMA ( 4-trifluorométhylaniline) élimination
  urinaire

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• La biotransformation métabolique de lA771726
  nest pas controlée par une seule enzyme (cyt P
  450).
• Elle été mise en évidence au niveau des fractions
  cellulaires microsomiques et cytosoliques

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• Elimination du métabolite actif
• Féces
• Transformation métabolique donnant le métabolite
  acide oxanilique excrété dans les urines.
• Le métabolite A771726 a une demi vie dune à 4
  semaines

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• B-Effets indésirables
• Appareil cardio-vasculaire
• Augmentation fréquente de la pression artérielle
  (généralement modérée)
• Système gastro-intestinale/foie
• Diarrhées,nausées,douleurs abdominales,élévation
  des paramètres hépatiques
• Occasionnellementvomissements, anorexie, lésions
  de la muqueuse buccale

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• Système nerveux
• Céphalée fréquentes
• Occasionnellementétourdissement,
  asthénie,anxiété,troubles du goût
• Peaux et annexes
• Augmentation fréquente de la chute des cheveux
• Occasionnellement eczéma, sécheresse cutanée

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• Réactions allergiques
• Réactions allergiques fréquentes
• Occasionnellement urticaire
• Système hématologique et lymphatique
• Occasionnellement anémie, leucopénie,
  thrombopénie modérée
• Troubles du métabolisme et de la nutrition
• parfoisperte de poids, hypokaliémie

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• C-Toxicologie
• Tératogène et embryotoxique chez lapin et rat
• Pas mutagène in vivo et in vitro

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• D-contre indications
• Immunodéficience grave (SIDA)
• Hypersensibilité au léflunomide
• Infections graves
• Grossesseallaitement
• Insuffisance hépatique et rénale

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• E-mode dadministration
• Dose de charge1 cp de 100mg pendant 3 jours
• Dose dentretien1 cp par jour de 10 ou 20 mg
• En dehors ou pendant les repas

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5-Formulation

• Comprimés pelliculés1020100mg
• Excipientsamidon de mais,povidone, crospovidone,
  silice colloidale anhydre, stéarate de
  magnésium, lactose monohydratée, talc,
  hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 8000
• Identification des comprimés

100mgblancrond(10mm) ZBP 10mgblancrond(7mm)Z
BN 20mgjaunâtre-ocretriangulaire ZBO
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Etude US 301
Léfunomide vs Placebo vs MTX gt 42 centres aux
USA et Canada gt Randomisé, Double aveugle gt
Traitement 12 mois gt Ajout 1mg folate
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Léflunomide n182 20 mg/jr après une dose de
charge de 100mg/jr pendant 3 jours vs Placebo
n118 vs Méthotrexate n182 7,5 mg/semaine
les 6 premières semaines 7,5 à 15 mg/semaine les
semaines suivantes 1 mg 2 fois/jr dacide
folique

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Critères defficacité gtcritères bien
définis gtRéponse ACR gtgt supérieur 20
amélioration des tendons et cartilages gtgt
supérieur 20 dans les 3 des 5 critères
suivant état général du patient
état physique douleur impotente
fonctionnelle appréciée par le patient
Inflammation biologique (Vs, CRP) gt Analyse aux
rayons X
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AUC analyse de la durée de réponse
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Rapidité daction
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• CONCLUSION
• - Leflunomide est un efficace traitement de fond
  pour lamélioration des signes et symptômes de la
  PR
• comparable au MTX
• retarde au niveau radiographique la progression
  de la maladie
• améliore lhabilité fonctionnelle et la santé (
  relié à la qualité de vie)
• début daction rapide et est bien toléré
• Dautres études portent sur la combinaison MTX
  Léflunomide gtgtgt résultats encourageants, bien
  tolérée

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Conclusion générale

• Amélioration de la qualité de vie
• Beaucoup de concurrents mais marché qui
  progresse constamment
• Perspective dans une action anti-cancéreuse
• Avenir nouveaux médicaments par génie génétique