M

1
Médicaments grossesse 10 novembre 2006

• Françoise BAVOUX
• pvigilance.bavoux_at_svp.ap-hop-paris.fr

2
INTRODUCTIONQUESTIONS POSEES EN PRATIQUE COURANTE

• a) Femmes enceintes et traitement indispensable
• Quels médicaments prescrire ?
• Traitement en cours (indication ponctuelle),
• Traitement long.
• b) Femme pathologie connue désire une
  grossesse
• Quelle thérapeutique, la moins toxique possible,
  choisir ?
• (programmation de grossesse).
• c) Diagnostic de grossesse chez une femme déjà
  traitée
• La question est alors quel est le danger
  éventuel du
• médicament sur lembryon ?
• d) Nouveau-né pathologie ou malformation
  relation avec
• médicaments pris par la mère ?

3
Type de risques selon les périodes de la grossesse
Maturation fonctionnelle
Fécondation
Implantation
Naissance
Histogenèse
Organogenèse
Période embryonnaire (J0 à J56)
Période fœtale (J57 à 40 SA)
4

• MERE
• Liaison protéique
• Métabolisme
• Excrétion rénale
• PLACENTA
• FŒTUS
• Liaison protéique
• Métabolisme
• Circulation SNC
• ACCUMULATION
• Daprès Fabro, Scialli, 1986, Miller, 1983

5
. Risque Tératogène

• Le terme de risque tératogène doit être pris au
  SENS LARGE, une définition semble appropriée
  cest TOUTE ALTERATION DU DEVELOPPEMENT pouvant
  se manifester par
• Mort in utero
• Malformations
• Déficits ou déviations fonctionnelles qui peuvent
  se démasquer tardivement.

6
Risque tératogène

• TAUX DE MALFORMATION
• DANS LA POPULATION GENERALE 2 à 4
• RISQUE MULTIFACTORIEL

7
DERIVES SYNTHETIQUES DE LA VITAMINE A (utilisés
en dermatologie)

• Certains produits ont été utilisés par
  synthèse, leur structure
• chimique est proche de la vitamine A. Ils
  sont utilisés dans les
• maladies dermatologiques rares, sévères, pour
  lesquelles aucune
• alternative thérapeutique nest possible.
• Actuellement, il existe par voie générale en
  France
• - Tigason (étrétinate, retiré du marché) et son
  dérivé, actuellement
• sur le marché acitrétine/Soriatane
• - Roaccutane (isotrétinoïne)
• RISQUE TERATOGENE Ces produits sont hautement
  tératogènes
• chez lanimal et en clinique. Ils doivent être
  CONTRE INDIQUES
• formellement pendant la grossesse.
• - Roaccutane (taux de malformation 20
  (Thalomide 30-40)
• .chez lanimal tératogène en clinique
  malformations prédomi-
• nantes au niveau du SNC, oreille externe, cœur
  et thymus.
• - Tigason et Soriatane . chez lanimal
  tératogène
• .en clinique malformations au niveau du
  squelette.

8
DERIVES SYNTHETIQUES DE LA VITAMINE A

• EN PRATIQUE
• Grossesse contre-indication absolue En cas
  dexposition en début
• de grossesse, une interruption de grossesse est
  justifiée.
• Chez toute femme susceptible dêtre enceinte,
  lindication doit être
• fermement pesée. Si le traitement est
  indispensable
• a) information de la jeune femme
• b) contraception rigoureusement suivie
• c) arrêt du traitement
• ? Soriatane éviter une grossesse dans les 2
  ans qui suivent
• larrêt du traitement, en raison de
  laccumulation tissulaire.
• ? Roaccutane une grossesse peut être débutée
  au plus tôt
• 1 mois après larrêt du traitement car la
  molécule s élimine
• plus rapidement.ce qui veut dire poursuivre 1
  mois la contraception

9
ROACCUTANE Nouvelles modalités de
prescription depuis mars 1997

• Avant toute prescription chez une femme en âge de
  procréer, le
• prescripteur doit
• - Informer la patiente du risque tératogène
• - Faire signer à la patiente un accord de soin
  et de contraception
• - Mettre en place ou poursuivre une
  contraception efficace 1 mois
• avant le début du traitement, pendant toute
  la durée du traitement et le mois qui suit
  larrêt du Roaccutane
• - prescrire un test de de grossesse sanguin
  qualitatif (?-HCG)
• Après contrôle de ces mesures, le 1er
  prescripteur soit mentionner
• sur lordonnance
• - La réalisation récente du test de grossesse
• - La réalisation de lévaluation du niveau de
  compréhension de la
• patiente
• - La signature de laccord de contraception.

10
ROACCUTANE Nouvelles modalités de
prescription depuis mars 1997

• Au cours du traitement le prescripteur doit
• - tous les mois, faire un contrôle de la
  négativité du test
• sérologique de grossesse.
• - Mentionner sur lordonnance la réalisation
  du test de grossesse.
• - Veiller à une contraception efficace pendant
  le mois qui suit l arrêt de Roaccutane
• Le pharmacien doit sassurer de la pratique du
  test
• A la fin du traitement, les patientes doivent
• - rapporter les capsules non utilisées aux
  pharmaciens
• - effectuer un test de grossesse sanguin
  beta hcg 5 semaines
• après la fin du traitement.

11
ORGANES CIBLES SPECIFIQUES

• Lithium ? Cœur
• Publications récentes
• Cas témoin et prospectives
• La fréquence des malformations cardiaques a été
  surestimée, en particulier la maladie d Ebstein.
• Diagnostic anténatal spécialisé cœur fœtal

12
ORGANES CIBLES SPECIFIQUES

• Anomalies de la fermeture du tube neural
• Acide Valproïque Dépakine, Dépamide,
  ? Depakote
• Valpromide, Bivalproate
• Anticonvulsivant et thymorégulateur
• Carbamazépine Tegretol
• Epilepsie, douleurs chroniques sévères,
  thymorégulateur
• Fréquence de 1 à 2
• ( x 10 dans la population générale )
• Population basale
• Fréquence AFTN de 0,1 à 0,5 en France

13
ANOMALIE DE FERMETURE DU TUBE NEURAL ET FOLATES

• CARBAMAZEPINE ET DEPAKINE
• Consensus par extrapolation
• 4 mg/j
• Deux mois avant et dans les 2 mois suivant la
  conception

14
ORGANES CIBLES SPECIFIQUESACIDE VALPROIQUE
DEPAKINE

• Malformations des membres
• Craniosténoses trigonocéphalie
• Malformations cardiaques
• Hypospadias

15
HOLMES 1993EFFETS POTENTIELS LORS D'UNE
EXPOSITION A UN AGENT TERATOGENE

• 1. AVORTEMENT
• 2. RETARD DE CROISSANCE
• 3. MICROCEPHALIE
• 4. MALFORMATIONS MAJEURES OU MINEURES
• 5. ANOMALIES FONCTIONNELLES
• 6. RETARD MENTAL
• 7. ANOMALIES DU COMPORTEMENT
• 8. CANCER
• 9. LES DONNEES CONCERNENT UNIQUEMENT 2. ET 4.

16
MESSAGES

• RISQUE FŒTAL FONCTIONNEL
• Risque pour une période de 7 mois
• Croissance.
• Maturation tissulaire fonctionnelle (organes
  sexuels, SNC).
• Gravité possible découverte tardive
• Mécanisme ?
• RISQUE NEONATAL
• Risque pharmacologique
• Connaissance médicament élimination, profil
  daction.
• Prévention possible pour les troubles
  fonctionnels immédiats. Relation mère et enfant
• Conséquences à distance

17
DEFICITS ET DEVIATIONS FONCTIONNELLES RISQUE
FOETAL

• EN TERME DE DEFINITION, ON PARLE DE FŒTUS
• à partir du 56ème jour de vie embryonnaire.
• En fait, DES AGRESSIONS, APRES LES GRANDES
  PHASES DE LA MISE EN PLACE DES ORGANES, PEUVENT
  ENTRAINER des anomalies
• Organes génitaux externes
• Exemple du distilbene

18
RISQUES FOETAUX

• MODIFICATION DE LA CROISSANCE FŒTALE (retard de
  croissance intra-utérin)
• Surtout EFFET SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL
• Une période de cytogenèse et histogenèse.
• Une période de croissance et de différenciation
  (les cellules cérébrales ne migrent plus).

19
LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL

• Le terme de la 22è SEMAINE DE VIE EMBRYONNAIRE
  est une
• Étape clef, bien quil ny ait pas de
  discontinuité entre ces
• deux périodes.
• Les agressions diverses entraînent donc des
  anomalies très
• Différentes suivant quelles se situent avant ou
  après la
• 22è semaine de vie embryonnaire.
• Les anomalies majeurs de mise en place se situent
  pendant la
• 1ère période CYTOGENESE-HISTOGENESE.
• - Séparation des feuillets embryonnaires
• - Neurulation
• - Multiplication neurale
• - Développement régional des vésicules cérébrales.

20
LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL

• Cependant, des agressions peuvent entraîner des
  troubles sévères dans la 2è période phase de
  croissance et différenciation cellulaire.
• RISQUES ESSENTIELS
• défaut de perfusion HYPOXIE
• INFECTIONS.

21
RISQUE FŒTAL ET NEONATAL DES AINS PENDANT LA
GROSSESSE
22
TOXICITE FŒTALE ET NEONATALE DES A.I.N.S.

• Tous les Anti-inflammatoires non stéroïdiens
  A.I.N.S inhibent la synthèse des prostaglandines
• Leur mécanisme d action explique la toxicité
  fœtale tout particulièrement
• cardiopulmonaire constriction du canal artériel
  voire fermeture complète MIU
• Rénale oligoamnios ,anamnios ,oligurie, anurie

23
DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES

• Indométacine Indocid essais cliniques dans la
  MAP et l  Hydramnios efficacité
• Toxicité
• cas isolés ,études rétrospectives et prospectives
  pour certaines comparatives
• organes cibles Cœur/ Poumon et Rein
• Autres AINS dans des situations la plupart du
  temps non obstétricales
• Actuellement sur le marché Spécialités en vente
  libre
• Nureflex ,Advil,Nurofen,pour Ibuprofen  

24
RISQUE FŒTAL ET NEONATAL DES AINS

• En 1996 Information au niveau des
  caractéristiques du produit et du Vidal
• Contre indication de tout AINS au troisième
  trimestre de la grossesse même en prise unique
  en raison de cette toxicité .

25
Bilan des CRPV et du CRAT 2000-2003N16

• Données maternelles
• A TERME 10/16
• PRISE UNIQUE N4 2 à 6 jours N5
• acide niflumique Nifluril 7
• IbuprofeneBrufen/Advil/Nurofen/Nureflex 4
• Ketoproféne 3
• Diclofenac Aspirine 1
• Diclofenac 1

26
BILAN CRPV et CRAT
Données fœtus et nouveau-nés N16 MIU N3 ol
igoamnios N6 toxicité cardiaque et rénale
N2 toxicité cardiaque N3 toxicité
rénale N1
?EXTRACTION N4
EVOLUTION DES NOUVEAU NES VIVANTS N13
Décès N1 à H1 Évolution favorable
N10 Séquelles N2
27
DISCUSSION

• OLIGOAMNIOS DES LE 2 EME TRIMESTRE
• étude prospective CA et traitement par
  indométacine dès 24SA (début de l  étude)
  constriction du canal artériel et 50 à 30SA
• Étude cas /témoin Recherche AINS dans le
  méconium de nouveau nés ayant une HTAP
• AINS retrouvé gt à l  interrogatoire des mères
  pour les cas .

28
CONCLUSION

• INFORMATION DES FEMMES ENCEINTES A PROPOS
  DES RISQUES D AUTOMEDICATION contre indication
  dès la 25ème SA
• Médicaments d  efficacité discutable et toxicité
  fœtale et néonatale majeure .
• Lettre de l  Afssaps en 2003(2MIU et une mort
  néonatale en 2003 )

29
HTA CHRONIQUE ET GROSSESSE
Médicaments Grossesse
Inhibiteurs de lenzyme de conversion énalapril (Renitec) Contre indiqué Toxicité fœtale de classe Rein
Sartans, antagonistes de langiotensine II Losartan (Cozaar) Idem. Publications récentes identiques
30
HTA CHRONIQUE ET GROSSESSE
Molécules Grossesse
Bêtabloquants propranololol, labetolol (Trandate), atenolol (Tenormine), oxprenolol (Trasicor), metoprolol (Lopressor) Bisoprolol (Detensiel ) Pas dargument pour une augmentation du risque de malformations par rapport à la population générale. Nouveau-né bêta blocage, non adaptation à leffort.
31
HTA CHRONIQUE ET GROSSESSE
Molécules Grossesse
Antagonistes du calcium Nifedine (Adalate), Le plus de données internationales Nicardipine (Loxen) usage français Forme IV Essais cliniques ? MAP ? HTA Données cliniques essentiellement fin de grossesse PAS DAMM
32
HTA CHRONIQUE ET GROSSESSE
Molécules Grossesse
Anti hypertenseur central Methyldopa (Aldomet) Lancienne molécule a bénéficié détudes comparatives avec bêtabloquants
Vasodilatateur Hydralazine (Nepresol) Ancienne molécule peu utilisée et jamais seule
33
ANTI THYROÏDIENS DE SYNTHESE

• Préférer PTU Propylthirouracile à Néomercazole
  carbimazole.
• Beaucoup plus de données internationales avec
  PTU.
• Néomercazole surtout utilisé en France, moins de
  données rigoureuses.

34
PATHOLOGIES GASTRO-INTESTINALESRecto-colite
hémorragique, Crohn
Médicaments Commentaires
Sulfasalazine (Salazopyrine) Pas dargument pour une augmentation du risque malformatif. Pas dargument pour un déplacement de la bilirubine.
35
PATHOLOGIES GASTRO-INTESTINALESRecto-colite
hémorragique, Crohn
Médicaments Commentaires
Acide 5-aminosalicylique (Pentasa) Pas dargument pour une augmentation du risque malformatif. 1 cas dinsuffisance rénale posologies élevées en période fœtale.
36
PATHOLOGIES GASTRO-INTESTINALESRecto-colite
hémorragique, Crohn
Médicaments Commentaires
Corticostéroïdes Prednisone Prednisolone Par dargument inquiétant sur le plan du risque malformatif par rapport à la population générale. A très forte dose possibilité de retard de croissance intra-utérin.
37
PATHOLOGIES GASTRO-INTESTINALESRecto-colite
hémorragique, Crohn
Médicaments Commentaires
Purines analogues Azathioprine (Imurel) Pas dargument inquiétant sur le plan du risque malformatif par rapport à la population générale. Risque néonatal en fonction des posologies. Attention risque infectieux. Contrôle de la NFS.
38
PATHOLOGIES GASTRO-INTESTINALESRecto-colite
hémorragique, Crohn
Médicaments Commentaires
Immuno-suppresseurs Cyclosporine Tacrolimus Cyclosporine recul sur le plan exposition pendant la grossesse. Risque daugmentation de retard de croissance intra-utérin. Attention risque infectieux.
39
Anti-infectieux

• Médicament ne posant pas de problème majeur en
  cours de grossesse
• Antibiotiques
• De principe aucun antibiotique nest
  formellement contre-indiqué en cours de grossesse
  car la priorité revient au bénéfice maternel
  attendu.
• Lefficacité thérapeutique maternelle doit
  primer.

40
Anti-infectieux

• Quelques effets fœtaux sont connus avec certains
  antibiotiques
• - coloration des dents de lait avec les cyclines
  (si le traitement a été pris au-delà de 14 SA),
• - risque datteinte cochléo-vestibulaire avec la
  streptomycine et la kanamycine (aucun effet
  auditif na été décrit pour les autres
  aminosides, en particulier la gemtamicine).

41
Anti-infectieux

• Les risques dictère avec les sulfamides ne sont
  plus dactualité car concernaient des produits
  retirés du marché.
• Les sulfamides actuels peuvent être administrés
  si besoin, y compris en fin de grossesse
  (attention toutefois au déficit en G6-PD). Pour
  les quinolones (fluorés ou non), les risques
  datteintes articulaires transplacentaires chez
  lêtre humain sont théoriques et nont jamais été
  rapportés à ce jour.

42
Anti-infectieux

• Une tuberculose en cours de grossesse doit être
  prise en charge comme chez tout adulte présentant
  les mêmes caractéristiques (origine, risque de
  multirésistance, ).

43
Psychotropes un exemple difficileApproche des
risques pharmacologiques néonataux
44
TERATOGENESE MORPHOLOGIQUE EN CLINIQUE

• NEUROLEPTIQUES "Chefs de files", Anciens (1950)
  
• Halopéridol (Haldol) ? Butyrophénones
• Chlorpromazine (Largatil) ? Phénothiazine
  (Atropiniques)
• ANTIDÉPRESSEURS
• Clomipramine (Anafranil), Amitriptyline
  (Laroxyl) ? Tricycliques ou imipraminiques
• Fluoxétine (Prozac) ? IRS
• ANXIOLYTIQUES
• Benzodiazépines
• CONCLUSION
• Peu d'études épidémiologiques
• MAIS pas d'effet morpho-tératogène spécifique
  à ce jour

45
SITUATION  CLASSIQUE  DE TRAITEMENT EN
PSYCHIATRIE

• CONTRÔLE MÉDICAL
• ?
• CHOIX DES PLUS ANCIENS, MIEUX CONNUS
• SI POSSIBLE
• MONOTHÉRAPIE SOUTIEN
• ?
• "CADRÉE"
• SITUATION
• MÉDECIN ? PATIENT

46
RISQUE RETARDE EN CLINIQUE

• Acide valproïque Dépakine , Dépakote et
  Dépamide
• Troubles fonctionnels dans la descendance
• Publications récentes
• Troubles du langage nécessitant prise en charge
• Publications de cas d enfant de mère exposées
• Troubles du comportement évoquant une
  autisme

47
CAP DE LA NAISSANCE POUR LAVENIR DE LENFANT

• Risque néonatal des médicaments
• Ne pas sous traiter la femme enceinte
• La question de lallaitement, de la pathologie
  maternelle, et de lefficacité pour la mère

48
RISQUE IMMEDIAT NEONATAL EN MONOTHERAPIE

• BENZODIAZÉPINES Imprégnation
• Hypotonie.
• Troubles de succion.
• Mauvaise courbe pondérale
• ANTIDÉPRESSEURS
• Groupe Anafranil (Atropiniques) gt 75-100 mg
• Détresse respiratoire, acidose.
• Troubles du comportement.
• Tachycardie.
• Distension abdominale.
• Troubles vasomoteurs.
• Groupe Prozac et IRS à demi-vie plus courte
  (Deroxat, Zoloft)
• Syndrome sérotoninergique puis sevrage
• NEUROLEPTIQUES
• Largactil (Atropiniques) Correcteurs et
  polythérapie
• Dystonie.
• Tube digestif ATTENTION à la mise en route de
  l alimentation

49
IMPORTANCE DE TOUT CONNAITRE

• PARFOIS ARRÊT BRUTAL, INTEMPESTIF PAR LA
  PATIENTE D'UN MÉDICAMENT
• ? RISQUE MÈRE et ENFANT

50
PSYCHOTROPES ET ALLAITEMENT

• Médicaments au sein d un tout
• Tous les médicaments à envisager
• En général un seul médicament étudié dans les
  données de la littérature

51
PSYCHOTROPES ET ALLAITEMENT

• Situations
• Chronique Psychose / Dépression
• Possibilités de réflexion, de discussion avant
  sur les thérapeutiques
• Questions
• Aggravation en post-partum ?
• Patiente connue, adhérente à un soutien de
  l équipe

52
PSYCHOTROPES ET ALLAITEMENT

• Médicaments au sein d un tout
• Tous les médicaments à envisager
• - Pathologie découverte pendant la grossesse
• - Pathologie survenue après l accouchement
• Évaluation par le psychiatre de la sévérité de
  la stabilité ? Choix des thérapeutiques

53
PSYCHOTROPES ET ALLAITEMENT

• 1. NÉCESSITÉ/EFFICACITÉ DU TRAITEMENT CHEZ LA
  MÈRE
• 2. PEU DE DONNÉES CINÉTIQUES SUR PASSAGE CHEZ LE
  NOUVEAU-NÉ
• 3. PAS DE SUIVI CLINIQUE
• 4. IMPORTANCE DE RELATION MÈRE/ENFANT
• DÉPRESSION ? CULPABILITÉ

54
EN BREFPSYCHOTROPES ET ALLAITEMENT

• INFORMATION INSUFFISANTE SUR LE PASSAGE DANS LE
  LAIT ET LE SUIVI
• LITHIUM, DOXÉPINE ALLAITEMENT NON
• BENZODIAZÉPINES (sauf si prise unique)
  ALLAITEMENT NON
• PRIVILÉGIER LE BIEN-ÊTRE DE LA MÈRE ET DE
  L'ENFANT SI UNE MÈRE DOIT ÊTRE TRAITÉE ? DOSES
  EFFICACES ? SAVOIR CHOISIR LES BIBERONS ET PEAU A
  PEAU

55
AU TOTAL

• Beaucoup dinconnu.
• LITTÉRATURE ET CAS
• Données à distance indispensables (Risque
  retardé)
• Pour limmédiat
• Importance pour l équipe de pédiatrie de tout
  connaître.
• Si coopération de la patiente et si possibilité
  thérapeutique
• ? Monothérapie, Pas d arrêt brutal
• ( début et fin de grossesse )

56
PARLODEL BromocriptineET blocage lactation
57
PARLODEL ET LACTATION

• BROMOCRIPTINE PARLODEL
• (dérivé semi-synthétique de lergot de seigle)
• Noyau lysergique
• Groupement peptidique tricyclique (ergopeptique)
• ? Propriétés agonistes dopaminergiques
• ? Action aussi
• Antagoniste sérotoninergique
• Agoniste
• Antagoniste Récepteurs Alpha

58
PARLODEL ET LACTATION Contre-indications

• - Toxémie gravidique ,hypertension du
  post-partum
• - Insuffisance coronaire,
• - Hypersensibilité à la bromocriptine ou à
  dautres
• alcaloïdes de lergot de seigle.
• - Neuroleptiques

59
PARLODEL ET LACTATIONMises en garde

• Effets indésirables cardio-vasculaires graves ou
  sévères (HTA
• grave, infarctus du myocarde, AVC)
  exceptionnellement
• observés avec la prise de Parlodel dans
  linhibition de la
• Lactation.
• La plupart de ces accidents sont survenus chez
  des patientes pré-
• sentant DES FACTEURS DE RISQUE VASCULAIRE (HTA,
  tabac,
• obésité), une artériopathie périphérique, un
  syndrome ou maladie
• de Raynaud.
• Ou traitées de façon concomitante par des
  médicaments
• vasoconstricteurs, dont lassociation est
  déconseillée.
• PRESCRIPTION INDIVIDUELLE
• ATTENTION AUX MOLECULES RECENTES MEME PROFIL