Pr

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Cours 6  La cellule cancéreuse et le tissu
cancéreux.
Items 138, 139, 140, 141
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La cellule cancéreuse et le tissu cancéreux.
1 Introduction 2 Anomalies morphologiques des
cellules cancéreuses 2-1 Anomalies du noyau 2-2
Anomalies du cytoplasme 2-3 Anomalies de la
membrane 3- Anomalies de la croissance et de la
prolifération cellulaire 4- Anomalies
moléculaires des cellules cancéreuses 4-1
carcinogenèse chimique 4-2 les principaux génes
impliqués dans la carcinogenèse 4-2-a Les
oncogènes 4-2-b Les anti-oncogènes 4-2-c Les
gènes de maintien de lintégrité 4-3 Mécanismes
daltérations géniques 5- Le stroma tumoral
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1- Introduction

• Le cancer est une prolifération cellulaire
  excessive de cellules devenues peu sensibles ou
  insensibles aux mécanismes dhoméostasie
  cellulaire et ayant acquis une capacité de
  prolifération indéfinie (immortalisation)
• Les cellules tumorales se caractérisent par une
  accumulation daltérations génotypiques acquises
  et ou héréditaires
• Le phénotype tumoral les caractéristiques
  morphologiques et fonctionnelles de la cellule
  tumorale
• - identique à celui de la cellule dorigine
• - différent de celui de la cellule dorigine par
  perte ou acquisition de certaines
  caractéristiques

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2- Anomalies morphologiques des cellules tumorales

• Critère majeur du diagnostic de cancer
• Mais
• Non pathognomoniques du cancer
• Faisceau darguments nécessaire au diagnostic de
  cancer.

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2-1 Anomalies du noyau
Anisocaryose Augmentation du rapport
nucléo-cytoplasmique Hyperchromatisme par
condensation ou augmentation du nbre des
chromosomes Nucléoles volumineux et
irréguliers Irrégularités de forme et de
contour Multinucléation Augmentation du nombre
des mitoses Mitoses anormales
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Mélanome
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2-2 Anomalies du cytoplasme
Cytosquelette Conservation avec anomalies de
répartition dans la cellule cancéreuse Détection
des filaments intermédiaire (cytokératine) en IHC
précise le tissu dorigine de la tumeur

• Système sécrétoire
• Aspect morphologiques
• Anisocytose
• Vacuole cytoplasmique dans les adénocarcinomes
  mucosécrétants
• Cytoplasme clair (glycogène) dans les AK à
  cellules claires du rein
• Aspects qualitatifs et quantitatifs
• 1 Variations quantitatives des sécrétions
  normales (myélome)
• 2 Sécrétions de substances anormales
• - sécrétion inappropriée dune hormone (ACTH dans
  les K à petites cellules du poumon)
• - dérépression dune synthèse de protéines de
  type fœtal analysable par dosage sérique ou par
  IHC

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Carcinome à cellules claires du rein
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Adénocarcinome du côlon
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(No Transcript)
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2-3 Anomalies de la membrane

• Aspects morphologiques
• Non visibles en MO
• Aspects fonctionnels
• - Modifications des enzymes membranaires
• Augmentation des enzymes protéolytiques
• - Modifications des antigènes de membrane
• Altération des Ag normaux
• Apparition de néoantigènes
• Ag embryonnaires (ACE, AFP)
• Ag de différenciation (CD5 dans le LM du
  manteau)
• Ag associés aux virus
• (LMP de lEpstein Barr Virus dans la maladie de
  Hodgkin)

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3 Anomalies de la croissance et de la
prolifération cellulaire
Prolifération illimitée maintien des télomères
au cours de replications successives par
activation des télomérases Perte de linhibition
de contact dans un milieu de culture, les
cellules tumorales forment des amas
multistratifiés Diminution de la cohésion des
cellules tumorales par anomalie de régulation
des molécules dadhérence Transplantabilité les
cellules tumorales explantées poussent en dans
des milieux de culture, des souris syngéniques ou
des souris nudes
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4- Anomalies moléculaires des cellules cancéreuses
Anomalie de la prolifération cellulaire tumorale
liée à un déséquilibre permanent entre les
signaux intracellulaires activation des voies
stimulatrices suppression des voies
inhibitrices
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4-1 Carcinogenèse chimique

• Processus en multiples étapes
• Notion dinitiation et de promotion
• Linitiation
• Exposition-dose de linitiateur
• Insuffisante pour donner une tumeur
• Mutations de lADN (irréversibles)
• La promotion
• Le promoteur induit une tumeur à partir de
  cellules initiées
• Modifications cellulaires réversibles

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Initiation

• Agents électrophiles attaquant les cibles riches
  en électrons (ADN, ARN, protéines)
• Mutations doncogènes, de gènes suppresseurs de
  tumeurs ou de gène régulant lapoptose
• Initiateur à action directe
• Agents alkylants
• Diméthyl sulfate
• Anti-cancéreux (cyclophosphamides, chlorambucil)
• Agents acylants

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Initiation

• Agents à action indirecte
• Modification in vivo ? cancérogène final
• Activés par des réactions métaboliques
  (cytochrome p450)
• Hydrocarbures aromatiques
• Benzo(a)pyrène (cigarettes) (cancers
  bronchopulmonaires)
• Dérivés de la dégradations de graisses animales
• Amines aromatiques, colorants
• Benzidine
• 2-Naphtylamine (cancers de la vessie)
• Diméthylaminoazobenzène (jaune de beurre)
• Produits naturels et microbiens
• Aflatoxine B1 (CHC)
• Griséofulfine
• Noix de Bétel
• Autres
• Nitrosamine et amines (agents conservateurs
  alimentaires)
• Amiante (mésothéliomes)
• Chlorure de vinyle
• Insecticides, fungicides

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Promotion

• Les promoteurs induisent une prolifération de la
  cellules initiée
• Il existe , expérimentalement, une diminution du
  délai entre linitiation et lapparition de
  tumeur en présence de promoteur
• Esters de phorbol (huile de croton)
• Hormones (oestrogènes et cancer du sein)
• Schitosomiase et cancer de la vessie

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Détoxification
Cancérogène
Excrétion
Activation métabolique
INITIATION
Réparation
Fixation à lADN
Apoptose
Mutation de lADN Cellule initiée
Prolifération cellulaire Différenciation altérée
PROMOTION
Clone prénéoplasique
Tumeur maligne
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4-2 Les principaux gènes impliqués dans la
tumorigenèse
Les protooncogènes K-ras Les gènes suppresseurs
de tumeurs ou anti-oncogènes p53, APC Les gènes
de maintien de lintégrité cellulaire MLH1,MSH2
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4-2-a Les oncogènes

• Découverts dans le sarcome de Rous du poulet en
  1911
• formes altérées des gènes normaux cellulaires
  capturés par des rétrovirus au cours de leur
  replication
• Gène normal (protooncogène) qui acquiert des
  propriétés transformantes après mutation ou
  surexpression (oncogène)
• après transfection de la séquence mutée dans une
  cellule normale, apparition ou développement
  dune tumeur

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4-2-b Les anti-oncogènes

• Inhibiteurs de la croissance cellulaire
• Inactivation du produit de ces gènes par perte
  de fonction biallélique entraine labsence de
  signal de non prolifération
• Le gène p53
• le gène le plus fréquemment muté dans les
  cancers
• mutation germinale dans le syndrome de
  Li-fraumeni
• Rb, APC

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4-2-c Les gènes de maintien de lintégrité

• Les gènes du maintien de lintégrité (MLH1,
  MSH2, MSH6, BRCA1..) codent pour un complexe
  multifonctionnel capable de surveiller
  lintégrité du génome.
• Si anomalie ponctuelle de lADN, système de
  réparation mis en place.
• Laltération de ces gènes (sur le mode récessif)
  entraine une susceptibilité accrue aux cancers
  par instabilité génétique
• Syndrome HNPCC (human non polyposis colon cancer)
• prédisposition au cancer du colon par altération
  des gènes de réparation des mésappariements de
  lADN (MLH1, MSH2, MSH6).

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4-3 Mécanismes daltérations géniques
Mutations ponctuelles, délétions, insertions
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4-3 Mécanismes daltérations géniques
Réarrangements de chromosome
Leucémie myéloide chronique tr (9,22) / gène de
fusion bcr/c-abl cible thérapeutique
imanitib
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4-3 Mécanismes daltérations géniques
Amplification génique
Phénomène tardif Multiplication du nombre de
copies dun gène
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5- Le stroma tumoral

• Tissu conjonctif néoformé non tumoral fourni par
  lhote assurant le soutien et la nutrition des
  cellules tumorales
• Fait de cellules conjonctives, dune MEC avec des
  fibres de collagène et élastiques, de vaisseaux
  et de nerfs
• Remaniements constants

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5- Le stroma tumoral

• Variations quantitatives
• - Stroma adaptatif (à la différenciation
  cellulaire)
• dans les tumeurs endocrines, nombreux
  capillaires sinusoides
• - Disproportionné par rapport à la
  prolifération épithéliale
• peu abondant dans le cancer encéphaloide 
• très abondant avec de nombreux fibro et
  myofibroblates
• Ex Squirrhe mammaire. Linite gastrique.
• Variations qualitatives
• Réaction inflammatoire
• Exsudative avec nécrose des cellules tumorales
  post radique
• Tuberculoïde
• A corps étranger (lamelles de kératine)
• Riche en lymphocytes Associé à un meilleur
  pronostic dans le K du côlon
• Métaplasie
• Elaboration dos et de cartilage
• de dépots amyloides (carcinome médullaire de la
  thyroide)

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(No Transcript)