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1
Régulation glycémique stricte chez le malade de
réanimationmédicale Pourquoi il faut
lappliquer chez tous les patients !

• A.Gros et V. Leray, DESC réanimation médicale
• Grenoble, mai 2006

2
PLAN

1. Physiopathologie
2. Toxicité induite par lhyperglycémie
3. EBM
4. Rôle propre de linsuline?
5. Régulation stricte de la glycémie?
6. Les hypoglycémies?
7. Conclusion

3
Physiopathologie de lhyperglycémie en réanimation
4
SEPSIS-STRESS
Altération phosphorylation récepteur insuline

• 50 récepteurs

• hormones de contre régulation

Catécholamines Corticoides Glucagon GH
INSULINORESISTANCE

• cytokines

• GLUT 4

• néoglucogénèse
• glycogénèse

IL-1, IL-6, TNF
HYPERGLYCEMIE
INSULINOPENIE
5
Toxicité induite par lhyperglycémie chez le
patient agressé
6
Majorationdes complications infectieuses

• Modification des fonctions immunitaires
  cellulaires
• et humérales
• Inactivation du complément
• Augmentation des infections à C. Albicans (prot
  CR3-like)
• Augmentation des cytokines pro-inflammatoires
• Inactivation des immunoglobulines par
  glycosylation
• Diminution des fonctions de chimiotactisme, de
  phagocytose, et de bactéricidie des PNN

Hostetter J Infect Dis 1990 Black. J Trauma
1990 Nielsen Diabetes 1989
7
Phagocytose

3,3-6,1 mmol/l
13-16 mmol/l
Weekers. Endocrinology. 2003
8
Augmentation du stress oxydatif
STRESS- SEPSIS
DMV
péroxynitrite
Brownlee Nature 2001
9
Complexe I
Augmentation de 89 de lactivité du complexe I
de la chaîne respiratoire (groupe
insulinothérapie intensive)
Complexe IV
Augmentation de 40 de lactivité du complexe
IV (groupe insulinothérapie intensive)
Vanhorebeek Lancet 2005
Intensive
Conventionnel
10
Effets neurologiques

• Sur le système nerveux central
• Majoration œdème cérébral par rupture de la
  barrière hémato-encéphalique
• Altération de la vasodilatation endothéliale
  NO-dépendante William Circulation 1998
• Libération accrue de glutamate, neurotoxique
• Sur le système nerveux périphérique
• Augmentation de la fréquence des polyneuropathies

11
(No Transcript)
12
Études cliniques
13

• Étude randomisée, contrôlée, monocentrique,
  prospective, de février 2000 à janvier 2001

N 1548 Réa chirurgicale
N 787 Traitement conventionnel
N 765 Traitement intensif
4.4mmol/l lt Glycémie lt 6.1mmol/l
10mmol/l lt Glycémie lt 11mmol/l
Van den Berghe, NEJM 2001
14
Van den Berghe, NEJM 2001
15
Van den Berghe, NEJM 2001
16
Critères secondaires
Van den Berghe, NEJM 2001
17
Critères secondaires
Van den Berghe, NEJM 2001
18
Bénéfice du contrôle glycémique strictpar
insulinothérapie chez les patients de
réanimation chirurgicale

• Diminution de
• 42 mortalité intra-hospitalière
• 46 septicémie (SCN)
• 41 IRA nécessitant une hémofiltration
• 44 polyneuropathies de réanimation
• 50 nombre moyen de transfusion PGR

19

• But évaluer leffet du contrôle strict de la
  glycémie sur le pronostic des patients de
  réanimation médicale
• Etude prospective, monocentrique, randomisée en
  ouvert
• Inclusion 1200 patients hospitalisés en
  réanimation médicale de 2002 à 2005, pour une
  durée de séjour supposée de 3 jours au moins
• 767 patients (64) ayant finalement séjourné
  plus de 3j

Février 2006
20

• Méthode randomisation à lentrée
• Traitement intensif (TI) glycémie ?
  4.4-6.1mmol/l
• Traitement conventionnel (TC) glycémie ?
  10-11mmol/l
• Critère de jugement principal Mortalité
  hospitalière
• Analyse en intention de traiter
• Analyse post-hoc des patients hospitalisés
  pendant au moins trois jours

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Mortalité 40 (TI) vs 37 (TC) (pgt0.05)
Mortalité 43 (TI) vs 52.5 (TC) (p0.009)
22

Tous les patients
OR1.21 (1.02-1.44)
OR1.16 (1.00-1.16)
OR1.15 (1.01-1.32)
Patients hospitalisés ? 3j
OR1.43 (1.16-1.75)
OR1.34 (1.12-1.61)
OR1.58 (1.28-1.95)
23

Conclusion des deux études

• Insulinothérapie avec objectif glycémique strict
• Amélioration du pronostic des patients
• - de réanimation chirurgicale
• - de réanimation médicale hospitalisés plus de
  3j
• Diminution de lincidence de linsuffisance
  rénale, de la durée de ventilation mécanique, des
  polyneuropathies, de la durée de séjour en
  réanimation et à lhôpital
• Augmentation du nombre dhypoglycémies mais pas
  daugmentation des accidents graves liés à
  celles-ci

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Limites des deux études

• Méthodologiques
• Études monocentriques, sans double aveugle
• Dans la 1ère étude
• arrêt précoce après analyse intermédiaire
• majorité de patients de chirurgie cardiaque
• mortalité élevé dans le groupe TC (APACHE II
  faible)
• Dans la 2éme étude
• Prédiction difficile de la population cible
• Risque majoré d hypoglycémie
• Quid de la mortalité quand glycémie ? (6.5-10)?
• Rôle de linsuline dans le bénéfice sur la
  mortalité?

25
Rôle de linsuline
26
Prévention de la dysfonction endothéliale
Insulinothérapie intensive
Traitement conventionnel
Langouche J.Clin.Invest 2005
27
Propriétés anti-inflammatoires

• Inhibiteur de la glycogène synthase kinase 3ß
  (GSK3), régulatrice du métabolisme du glucose
• Cross DA, Nature 1995
• GSK3 participation aux processus cellulaires et
  à la réponse inflammatoire
• Réduction des dysfonctions dorganes associées à
  linflammation systémique
• Prévention de lactivation du NF-?B
• Dugo L, Crit Care Med 2005

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• Étude randomisée prospective, contrôlée
• Groupe de 4 à 8 rats recevant LPS et PTG
• Administration selon groupe /-insuline /-
  glucose /- inhibiteur GSK3 /- avant ou après
  administration de LPS PTG

Dugo L, 2006
29
Apport dinsuline ou contrôle glycémique
responsable du bénéfice?
30
4,4-6,1mmol/L

• HI/NG

-

• NI/NG

Plt0,03

• NI/HG

NS

• HI/HG

14-19,3 mmol/L
Ellger Diabetes 2006
31
Apport dinsuline ou contrôle glycémique?

Van den Berghe, 2003
32
Apport dinsuline ou contrôle glycémique?

Van den Berghe, 2003
33
Quelle fourchette dobjectif glycémique?
34
Contrôle glycémique strict!

Van den Berghe, 2003
35
Contrôle glycémique strict !

• Hyperglycémie risque de décès intra-hospitalier
  augmenté chez
• Les patients atteints dIDM
• Méta-analyse sur 15 études RR3.9 (2.9-5.4) de
  décès quand glycémie gt 6.1 mmol/l chez les non
  diabétiques
• Capes SE, Lancet 2000
• Les patients atteints dAVC
• Étude rétrospective chez 656 patients HR1.87 de
  décès à J30 (plt0.05) quand glycémie gt 7.15 mmol/l
  à ladmission
• Williams LS, Neurology 2002
• Les traumatisés
• Étude rétrospective chez 738 patients glycémie gt
  7.4 mmol/l est un facteur indépendant
  daugmentation des infections et de la mortalité
• Yendamuri, Journal of Trauma 2003

36
Quid hypoglycémies?
37
Les hypoglycémies

• Sont plus fréquentes dans le groupe TI
• Ne sont pas plus profondes que dans le groupe TC
• Nentraînent pas dévènements graves
• Sont généralement transitoires et faciles à
  traiter
• Sont évitables
• Mise en place protocole standardisé Plank.
  Diabetes Care 2006
• Formation du personnel
• Adaptation à la nutrition
• Identification des patients à risque
  Vriesendorp CCM 2006
• Avenir contrôle glycémique continu

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glycémie gt 6,1 mmol/l DANGER
39
Conclusion

• Physiopathologie en faveur du contrôle glycémique
• EBM plaide pour un contrôle STRICT
• Bénéfice attribuable principalement à lobtention
  dune normoglycémie
• Rôle propre de linsuline
• Effet bénéfique semble retardé
• en faveur dun début de la thérapeutique dès
  ladmission
• Chez TOUS les patients de réanimation
• Faux problème hypoglycémie