Sin t

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TOXICOCINÉTICA
Dr. Diego González Machín Asesor en Toxicología
CEPIS/OPS
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(No Transcript)
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TOXICOCINÉTICA
DEFINICIÓN
La Quimiobiocinética o Toxicocinética estudia
los cambios que ocurren a través del tiempo, en
la absorción, distribución, biotransformación y
eliminación de los tóxicos en el organismo
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TOXICOCINÉTICA
OBJETO DE ESTUDIO
Buscar datos que permitan una evaluación
confiable de la peligrosidad de los productos
químicos para el hombre.
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ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
FIJACIÓN
FASES
METABOLISMO
ELIMINACIÓN
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ABSORCIÓN
Ingreso de una sustancia a la circulación,
atravesando las membranas biológicas. Para
ello se deben penetrar las diferentes barreras
cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria
(alveolar), vascular, etc.
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INHALATORIA
GASTRO INTESTINAL
PIEL Y MUCOSAS
VÍAS DE ABSORCIÓN
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PIEL Y MUCOSAS
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(No Transcript)
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MUCOSA VAGINAL
MUCOSA URETRAL
11
UÑAS
PELO
12
Piel Y Mucosas
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VÍA INHALATORIA
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(No Transcript)
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VÍA GASTROINTESTINAL
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(No Transcript)
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TOXICOCINÉTICA
ABSORCIÓN
Toda absorción biológica requiere el paso a
través de una membrana
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Fuente http//sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Es la relación entre la concentración del agente
en la fase lipídica y la fase acuosa
Determina el grado de liposolubilidad de un
compuesto
Concentración en disolvente orgánico (aceite de
oliva, heptano o n-octanol)
Cp -------------------------------------------
-----------
Concentración en agua
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Un CP alto indica gran liposolubilidad
Los compuestos liposolubles atraviesan
rápidamente las membranas y viceversa.
Las moléculas con coeficiente de partición
alrededor de 1 son mejor absorbibles por los
sistemas biológicos
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
(cont.)
Elementos estructurales que aumentan
las propiedades hidrofílicas
-OH -COOH -NH2 -SO2NH2
y con menor intensidad los grupos -COOCH3
-CONH2 -OCH3
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
(cont.)
Elementos estructurales que aumentan
las propiedades lipofílicas (hidrofóbicas)
Extensión del grupo alquilo - CH3 lt CH3- CH2- lt
... lt CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático y
naftilo ligados a las cadenas alifáticas y
aromáticas.
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Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos
liposolubles
1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS
-CH3
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3
n-OCTANO
BENCENO
TOLUENO
Cl Cl C Cl Cl
Tetracloruro de Carbono
Cloruro de Bencilo
Nitrobenceno
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Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos
liposolubles
2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH
Butanol
Anilina
Fenol
Ac. Benzoico
CH3 CH3 C OH H
CH3 - CH2 - CH2 - C O
OH
Ac. Butírico
Isopropanol
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
(cont.)
2. Grado de ionización
El grado de ionización depende del pKa
del compuesto y del pH del medio.
pKa es el pH del medio al que el 50 de las
moléculas están en la forma no ionizada y el
50 en la forma ionizada.
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Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico
(pKA 4) y de la Anilina (pKA 5)
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
(cont.)
3. Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece ser
inversamente proporcional al tamaño molecular
gt dificultad
lt dificultad
Moléculas esféricas
gt facilidad
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN
Difusión simple o pasiva
Difusión o transporte facilitado
Transporte Activo o Especial
Filtración a través de poros de la membrana
Endocitosis
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
a) Difusión simple o pasiva
Es proporcional a
gradiente de concentración
espesor de la membrana
superficie disponible para la difusión
liposolubilidad
grado de ionización
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DIFUSIÓN PASIVA
Fuente http//sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
b) Difusión o transporte facilitado
Requiere de moléculas transportadoras, que
están en membrana.
Se realiza a favor de un gradiente
de concentración.
NO requiere energía.
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DIFUSIÓN FACILITADA
Fuente http//sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
c) Transporte Activo o Especial
Requiere de un transportador
Se realiza en contra del gradiente
de concentración o electroquímico
Implica gasto de energía (ATP)
Sólo lo utilizan sustancias de peso molecular
elevado, hidrosolubles o aún ionizadas
Es el mecanismo utilizado por los ácidos y bases
fuertes
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TRANSPORTE ACTIVO
Fuente http//sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
d) Filtración a través de poros de la membrana
Está regulado por
tamaño de las moléculas
hidrosolubilidad
interacción químico -membrana
carga eléctrica
configuración
tamaño de los poros
Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
d) Filtración a través de poros de la membrana
Medio intracelular
Medio extracelular
MEMBRANA
Agente químico hidrosoluble
Agente químico hidrosoluble
CELULAR
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
f) Endocitosis
La membrana celular engloba la sustancia y forma
una invaginación que envuelve líquidos
(pinocitosis) o sólidos (fagocitosis),
liberándolos enseguida en el otro lado de la
misma.
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ENDOCITOSIS
Fuente http//sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
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PIEL Y MUCOSAS
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Del contacto del agente químico con el
tejido, pueden tener lugar cuatro hechos
1
La epidermis actúa como barrera efectiva y el
agente químico no es capaz de dañarla
2
Reacción del agente químico con la superficie
cutánea provocando irritación
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Del contacto del agente químico con el
tejido, pueden tener lugar cuatro hechos
3
El agente químico penetra, reacciona con
proteínas del tejido y produce sensibilización
y reacción alérgica
4
El agente químico se difunde en epidermis,
glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos
pilosos e ingresa en la corriente sanguínea
para una posterior acción sobre órganos y
sistemas
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
1. Estado de la piel (intacta o dañada)
2. Hidratación
3. Propiedades fisicoquímicas del
compuesto
Solubilidad
Peso molecular
Tamaño
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
4. Tiempo de contacto
5. Irrigación sanguínea
6. Afinidad de los químicos por los
constituyentes tisulares.
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Sustancias fácilmente absorbidas por la piel
Fenol y sus derivados
Disolventes clorados
Compuestos aromáticos
Tetraetilo de plomo
Plaguicidas organoclorados
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VÍA GASTROINTESTINAL
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ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
Aceleran el vaciamiento
La condición de ayuno
Administración de soluciones alcalinizantes
Ansiedad
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ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
Retardan o prolongan
Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta
Comidas abundantes y/o muy viscosas
Alta concentración de electrolitos y de hidrógeno
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ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
Retardan o prolongan
Administración de fármacos como antiespasmód
icos (atropina) analgésicos narcóticos (morfina)
psicofármacos (imipramina, amitriptilina,
clorpromazina, desipramina)
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VÍA INHALATORIA
50
Extensa área pulmonar, más o menos 90 m2 y
amplitud del área de los alveólos, entre 50-100
m2
Gran permeabilidad del epitelio alveolar
Riego sanguíneo muy rico por la alta
vascularización
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FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR
Contacto constante del sistema respiratorio con
el ambiente externo
El agente químico absorbido puede alcanzar
centros vitales como el SNC y otros órganos sin
pasar por el hígado, ya que van directamente al
torrente circulatorio
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ABSORCIÓN PULMONAR
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS
Depende de
Características físicas de las partículas (dimensi
ón, forma, densidad y configuración) que
determinan su comportamiento aerodinámico
Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos,
del tracto respiratorio
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ABSORCIÓN PULMONAR
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS
Depende de
Características de la ventilación - volumen -
flujo - velocidad del aire inspirado.
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El depósito ocurre en tres regiones
fundamentales
Velocidad del aire
Nasofaringe (5-30 m m) impacto inercial
Cambio de dirección

Brusco
Tráquea

Bronquios
Menos brusco
Bronquiolos (1-5 m m)

Sedimentación
Alvéolos (lt1 m m)
Pequeño

0
Difusión
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ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS
Disolución en el sitio de depósito (partículas
solubles)
Las insolubles se pueden retirar por varios
mecanismos
traqueobronquial, son transportadas hacia la
faringe por los cilios, se ingieren o se
expectoran
desintegración
fagocitosis
paso a la sangre
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DISTRIBUCIÓN
Fase posterior a la absorción en que la
sustancia química es distribuida por la sangre a
los distintos tejidos.
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Fuente http//sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN INICIAL
Propiedades fisicoquímicas de la sustancia
(liposolubilidad, etc.)
Flujo de la sangre a los diversos órganos
Concentración relativa en sangre
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN FINAL
Tasa de penetración de la sustancia, a través de
las membranas
Sitios de fijación disponibles (en el plasma y
tejidos) y afinidad por los mismos
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FIJACIÓN
Los xenobióticos se fijan reversiblemente con
sustratos como albúmina, globulinas,
mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos.
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FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Fracción más importante es la albúmina (tamaño
mayor y su superficie relativamente grande),
quien fija tanto aniones como cationes.
La fijación es función de la concentración de la
sustancia y puede ser reversible o irreversible,
dependiendo de la intensidad de fijación del
enlace fisicoquímico,
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FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma
libre y ligado.
La fracción libre es la activa
La fracción ligada a las proteínas se comporta
como un depósito inerte.
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Melanina de ojo Compuestos policíclicos aromát
icos
Huesos y dientes Algunos metales y
aniones orgánicos ej. Plomo, fluoruros,
estroncio y uranio. Tetraciclina
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Barrera hematoencefálica
Organofosforados y organoclorados
Cloroformo
Mercurio
Monoxido de carbono
Arsénico
Tetraetilo de plomo
Tetracloruro de carbono
Organomercuriales
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Placenta
Grasas
DDT
Insecticidas organoclorados
Tricloroetileno
Bifenilos policlorados (BPC)
Plomo
Cadmio
Alcohol
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Transformación metabólica que convierte a una
sustancia química exógena en un derivado
(metabolito), en el organismo.
METABOLISMO
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CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Favorecer la eliminación por formación de
compuestos más polares
Reducir la toxicidad del agente químico (caso
más frecuente)
Transformar el producto original en compuestos
mas activos
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CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Metanol
Ácido fórmico
Parathión
Paraoxón
Anilina
Fenilhidroxilamina
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BIOTRANSFORMACIÓN
Implican la incorporación de grupos funcionales
reactivos como son OH, NH2, COOH, COO,
epóxido, SH, etc.
70
BIOTRANSFORMACIÓN
Requieren la participación de enzimas oxidasas,
reductasas, deshidrogenasas, etc. (se
encuentran principalmente en los microsomas
hepáticos)
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BIOTRANSFORMACIÓN
Importante intervención de Citocromos como el
P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno,
Nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma
reducida (NADPH)
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BIOTRANSFORMACIÓN
Se produce en
Hígado
Otros Riñón, tracto gastrointestinal,
pulmón, placenta y en sangre
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FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases
Fase I, o presintética
Comprende reacciones de oxidación, reducción e
hidrólisis
Fase II, o sintética
Comprende reacciones de conjugación.
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BIOTRANSFORMACIÓN DEL BENCENO
Fase I
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Excreción de la sustancia en su forma original o
como metabolitos, por diferentes vías orina,
bilis, heces, aire expirado y en menor grado por
la leche, sudor, saliva y las secreciones del
TGI.
ELIMINACIÓN
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ELIMINACIÓN
VÍAS DE ELIMINACIÓN A través de
Orina
Secreciones del TGI
Saliva
Bilis
Sudor
Heces
Leche
Aire espirado
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Excreción Renal
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Excreción renal
Los riñones son la ruta más importante para
la excreción
Factores que influyen en la excreción renal
de tóxicos
filtración glomerular
pKa del agente químico
flujo plasmático renal
reabsorción tubular
pH de la orina
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Los tres mecanismos de excreción renal son
Filtración glomerular
Transporte o difusión tubular pasiva
Transporte tubular activo
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TOXICOCINÉTICA DEL METILMERCURIO
APARATO GASTROINTESTINAL
95
demeti- lación
Hg
SANGRE
MeHg
SNC
HÍGADO
PLACENTA
RIÑÓN
Hg principalmente
PELO
Hg
FETO (SNC)
HECES
ORINA
INDICADOR BIOLÓGICO
ÓRGANO CRÍTICO
Fuente G. Corey ECO/1998
81
Toxicocinética es lo que el organismo le hace al
tóxico
Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace
al organismo