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D

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D ficit en 1-antitrypsine Manifestations vasculaires Bruno TRIBOUT M decine Vasculaire CHU AMIENS Vascularites avec auto-anticorps anti-cytoplasme des PNN D ficit ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: D


1
Déficit en ?1-antitrypsineManifestations
vasculaires
  • Bruno TRIBOUT
  • Médecine Vasculaire
  • CHU AMIENS

2
Vascularites avec auto-anticorps
anti-cytoplasme des PNN
  • Déficit en ?1-antitrypsine

3
ANCA Auto-anticorps Anti-Cytoplasme des PNN
C-ANCA
P-ANCA
www.vascularite.com
4
Vascularites à C-ANCA anti-protéinase
3Phénotypes ?1-antitrypsine
  • Pays Nb patients Nb PiZZ Fréquence allèle
    Z
  • patients contrôles
  • France 37 3 17,6 1,9
  • Suède 105 1 9,0 2,4
  • Autriche 32 2 10,9 1,4
  • Australie 31 1
    6,5 0,9
  • UK 99 1 5,6 1,8
  • Danemark 44 0 9,1 2,4
  • Allemagne 79 1 8,9 2,5
  • ATS/ERS statement Am J Respir Crit Care Med
    2003168818-900
  • Borgmann S Clinical Immunology 200198244-248

5
Granulomatose de Wegener
www.vascularite.com Seo P Am J Med
200411739-50
6
Vascularite C-ANCA ? Allèle Z ?1-ATVascularite
P-ANCA ? Allèle S ?1-AT
  • C-ANCA (n 99) P-ANCA (n
    99)
  • Diagnostic spécifique 70 32
  • Wegener 46 5
  • micropolyangéite 16 13
  • Churg-Strauss 4 5
  • PAN 1 1
  • GN rapidement progressive 3 8
  • ANCA anti-PR3 72/97 anti-MPO
    72
  • anti-MPO - 27
  • Griffith ME Nephrol Dial Transplant
    199611438-443

7
Granulomatose de Wegener
www.vascularite.com
8
Vascularite C-ANCA ? Allèle Z ?1-ATVascularite
P-ANCA ? Allèle S ?1-AT
  • Londres C-ANCA P-ANCA
    Contrôles
  • (n 99) (n 99)
    (n 2310)
  • Allèle Z 5,5 1,8
  • RR 3 p 0,004 NS
  • Allèle S anti-MPO anti-MPO
  • 9,4 9,1 9,3 4,6
  • NS RR2 p
    0,004
  • Griffith ME Nephrol Dial Transplant
    199611438-443

9
Vascularites à ANCAHémorragie intraalvéolaire
www.vascularite.com
10
Vascularite à C-ANCA anti-protéinase 3Allèle Z
?1-AT facteur pronostique
  • Malmö vascularites à C-ANCA anti-PR3 (n
    99) PiZ positif (n 18) PiZ
    négatif (n 81)
  • Dissémination maladie nombre organes atteints
  • ? plt 0,01
  • Risque récidive NS
  • Mortalité globale 7/18 39 plt
    0,05 13/81 16
  • Recommandation
  • Phenotypage ?1-AT en cas vascularite à C-ANCA
    anti-PR3
  • Elkouzi AN J Intern Med 1994236543-548
  • Segelmark M Kidney Int 199548844-850

11
Vascularites à ANCA
www.vascularite.com Seo P Am J Med
200411739-50
12
AC anticytoplasme PNN (ANCA)Déficit en
?1-antitrypsine PiZZ homozygotes
  • Patients PiZZ (n 191) Contrôles PiMM
    (n 272)
  • IFI C-ANCA 15 plt 0,005 5
  • P-ANCA 6 plt 0,05 1
  • ELISA anti-? granules 35 plt
    0,0001 8
  • ELISA anti-PR3 0/35 NS 1/8
  • ELISA anti-MPO 2 NS 3
  • Anti-HLE 11 plt 0,05 5
  • ANCA 45 23,6 18 6,6
  • Vascularite 2/45 non MPO,
    PR3 1/18 anti-PR3 vascularite
    non classée Wegener
  • GN rapidement progressive
  • Déficit ?1-antitrypsine ne peut induire
    vascularite ANCA Amplification
  • Audrain MAP Nephrol Dial Transplant 20011639-44

13
Vascularites à ANCAGlomérulo-Néphrite
Rapidement progressive
www.vascularite.com
14
Déséquilibre liaison bloc Serpines Ch
14q32.1Granulomatose de Wegener
  • Bloc gènes des SERPINES ?1-antitrypsine (?1PI)
  • situé chromosome 14q32.1 ?1-antichymotrypsine
  • inhibiteur protéine
    C (PCI)
  • corticosteroid-binding
    globulin (CBG)
  • ?1-antitrypsine like
    pseudogène
  • Risque génétique de granulomatose de Wegener GW
  • Simple Tamdem Repeat Polymorphism (STRP)
  • 79 GW versus 128 contrôles
  • Déséquilibre liaison entre régions polymorphiques
  • du bloc des Serpines
  • Déséquilibre liaison entre 3 gènes ?1PI, PCI,
    CBG
  • Haplotype SERPINES impliqué GW
  • Borgmann S Clinical Immunology 200198244-248

15
Dysplasie Anévrysme Dissection
  • Déficit en ?1-antitrypsine

16
Dysplasie fibro-musculaire artère
rénaleGénotypes ?1-antitrypsine PiM1, PiZ, PiS
  • Paris essai Cas ? Contrôles
  • Cas (n 161 consécutifs)
  • ? 85, caucasiens, âge moyen 44 14 ans
  • HTA réno-vasculaire aspect en chapelet de
    perles
  • Contrôles (n 1085)
  • HTA n 353 normoTA n 288 ? normoTA n 444
  • PiM1 NS
  • PiZ NS puissance détection essai 67-88
  • PiS NS modification 10 fréquences 3
    allèles
  • Perdu J J Hypertens 200624705-710

17
Anévrysme aorte abdominale
Verma S, Lindsay T New Engl J Med 2006 354
2067-2068
18
Anévrysme aorte abdominaleDéficit
?1-antitrypsine ou Allèles déficitaires
  • Essais Cas ? Contrôles
  • Malmö Autopsies Elkouzi AN J Intern
    Med 1994236587-591
  • 30 cas consécutifs déficit sévère ?1-AT
    appariés à 120 contrôles
  • Anévrysmes AA 1/30 OR 2,65 0,5
    15,0 1/120
  • Pittsburg, London St Jean P Hum
    Hered 19964692-97
  • Anévrysmes AA Pittsburg n 77 allèles
    déficitaires ?1-AT
  • London n 96 NS versus contrôles
  • Munich Schardey HM J Cardiovasc Surg
    199839535-539
  • Anévrysmes AA opérés (n 126) versus Contrôles
    (n 300)
  • PiS 7,8 NS
  • PiZ 3,0 NS
  • Malmö Elkouzi AN Eur J Vasc Endovasc
    Surg 199917149-154
  • Anévrysme AA (n 102) versus Population
    générale
  • PiZ 7/102 6,8 NS 4,7 (200
    000 NNés)

19
Anévrysme aorte abdominale
Verma S, Lindsay T New Engl J Med 2006 354
2067-2068
20
Anévrismes viscéraux2 - 3 X moins fréquents que
AAA
Localisation Sites
Splénique 60
Hépatique 20
Mésentérique Sup 6
Tronc coeliaque 4
Autres 10
21
Rupture anévrysme artère spléniqueTransplantation
hépatique pour Cirrhose Déficit ?1-antitrypsine
  • New Orleans, New York
  • Transplantation hépatique série
    rétrospective 1989 ? 1998
  • Rupture anévrysme art splénique 4 cas/1767
  • après transplantation ¾ cirrhose par
    déficit ?1-AT ¾
  • décès ¼ cirrhose biliaire
    primitive ¼
  • Anévrysme splénique déficit ?1-AT
    versus déficit ?1-AT -
  • 3/19 OR 327 32
    3320 1/1748
  • Enquête centres transplantations USA 30
    réponses/124 centres
  • Rupture anévrysme art splénique 17 cas
  • après transplantation 12/17 70 cirrhose par
    déficit ?1-AT 7/17 41
  • décès 11/17 65 CBP/cholangite
    sclérosante 4/17 24
  • Dépistage anévrysme artère splénique
  • avant transplantation pour cirrhose sur déficit
    ?1-antitrypsine
  • Gaglio PJ Am J Gastrolenterol 2000951531-1534

22
Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien
Coil endovasculaire
Anévrysme communicante antérieure
Al-Shahi R BMJ 2006333235-240
23
Anévrysme intracrânien hémorragie
méningéeGénotypes allèles S et Z ?1-antitrypsine
  • Anévrysmes intracrâniens rompus avec hémorragie
    méningée
  • Japan Cas versus Contrôles Population
    générale
  • (n 195) (n 195)
  • Allèle PiS 0 0 0,0004
  • Allèle PiZ 0 0 0,0002
  • Korean Cas versus Contrôles
    Population générale
  • (n 189) (n 94)
  • Allèle PiS 0 0 0,0031
  • Allèle PiZ 0 0 0,0061
  • Puissance détection essai
    ?
  • Yoneyama T Stroke 200435e376-e378

24
Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien
Anévrysme sommet tronc basilaire Anévrysme
communicante post G
Al-Shahi R BMJ 2006333235-240
25
Anévrysme intracrânien hémorragie
méningéeGénotypes allèles S et Z ?1-antitrypsine
  • Cincinnati
  • Anévrysmes intracrâniens rompus et hémorragie
    méningée
  • Essai Cas ? Contrôles 06/97 ? 02/00
  • ? 70 négroïdes 24
  • Cas (n 107) versus Contrôles
    (n 197)
  • Génotype S 6,5 NS 6,1
  • Génotype Z 0,9 NS 1,0
  • Génotype S ou Z 7,5 NS 6,6
  • Kissela BM Stroke 2002331321-1326

26
AVC et dissection spontanée artère
cervicaleGénotypes PiS et PiZ ?1-antitrypsine
  • Baladona Spain
  • Cas (n32) versus Contrôles
  • PiS 8/32 25 plt 0,01 6
  • PiZ 0
  • Vila N Stroke 200334e168-e169
  • Vila N abstract P108

27
AVC et dissection spontanée artère
cervicaleGénotypes PiS et PiZ ?1-antitrypsine
  • Heidelberg, Basel
  • Cas (n 74) versus Contrôles
    (n 74)
  • allèle PiS 1 NS
    2
  • allèle PiZ 3 NS 2
  • Grond-Ginsbach C Neurology 2004621190-1192
  • Münster Essai Cas ? Contrôles 1992 ?
    2002
  • rétrospectif
  • Cas (n 80) versus Contrôles
    (n 80)
  • allèle PiS 2,7 NS 3,4
  • allèle PiZ 4,0 NS 1,4
  • Konrad C Stroke 2005369-13

28
Athérosclérose
  • Déficit en ?1-antitrypsine

29
Athérosclérose ProgressionGénotypes
?1-antitrypsine
  • Essais intervention progression coronarographie
  • LOCAT Lipid Coronary Angiography Trial
  • Finland
  • Gemfibrozil vs placebo ? post-pontage
    aorto-coronaire (n 395)
  • DAIS Diabetes Atherosclerosis Intervention Study
  • Finland, Sweden, Canada
  • Fenofibrate vs placebo ? ? diabète type II
    (n 418)
  • ?1-antitrypsine fréquence
  • allèle M1
  • allèle S 0,7
  • allèle Z 1,2
  • 3UTR 11478G?A 5,1 à 7,8
  • acute phase response absence upregulation
    ?1-AT
  • Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol
    200323644-649

30
Athérosclérose ProgressionGénotypes
?1-antitrypsine
  • LOCAT Lipid Coronary Angiography Trial (n
    395)
  • Evolution coronarographie Gemfibrozil versus
    Placebo
  • ?1-antitrypsine
  • allèles S ou Z (n 14) régression 3,0 p
    0,05 progression 11,5
  • 3UTR11478G?A acute phase response absence
    upregulation ?1-AT
  • 3UTR11478GA (n 24) progression
    7,0 progression 14,5
  • p 0,03 p 0,003 p
    0,01
  • 3UTR11478GG progression
    1,4 progression 4,0
  • DAIS Diabetes Atherosclerosis Intervention Study
    (n 418)
  • Evolution coronarographie Fénofibrate versus
    Placebo
  • 3UTR11478G?A acute phase response absence
    upregulation ?1-AT
  • 3UTR11478GA (n 57) progression
    7,5 progression 7,6
  • p 0,03 NS
  • 3UTR11478GG progression
    3,9 progression 6,3
  • Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol
    200323644-649
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