Title: D
1Déficit en ?1-antitrypsineManifestations
vasculaires
- Bruno TRIBOUT
- Médecine Vasculaire
- CHU AMIENS
2Vascularites avec auto-anticorps
anti-cytoplasme des PNN
- Déficit en ?1-antitrypsine
3ANCA Auto-anticorps Anti-Cytoplasme des PNN
C-ANCA
P-ANCA
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4Vascularites à C-ANCA anti-protéinase
3Phénotypes ?1-antitrypsine
- Pays Nb patients Nb PiZZ Fréquence allèle
Z - patients contrôles
- France 37 3 17,6 1,9
- Suède 105 1 9,0 2,4
- Autriche 32 2 10,9 1,4
- Australie 31 1
6,5 0,9 - UK 99 1 5,6 1,8
- Danemark 44 0 9,1 2,4
- Allemagne 79 1 8,9 2,5
- ATS/ERS statement Am J Respir Crit Care Med
2003168818-900 - Borgmann S Clinical Immunology 200198244-248
5Granulomatose de Wegener
www.vascularite.com Seo P Am J Med
200411739-50
6Vascularite C-ANCA ? Allèle Z ?1-ATVascularite
P-ANCA ? Allèle S ?1-AT
- C-ANCA (n 99) P-ANCA (n
99) - Diagnostic spécifique 70 32
- Wegener 46 5
- micropolyangéite 16 13
- Churg-Strauss 4 5
- PAN 1 1
- GN rapidement progressive 3 8
- ANCA anti-PR3 72/97 anti-MPO
72 - anti-MPO - 27
- Griffith ME Nephrol Dial Transplant
199611438-443
7Granulomatose de Wegener
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8Vascularite C-ANCA ? Allèle Z ?1-ATVascularite
P-ANCA ? Allèle S ?1-AT
- Londres C-ANCA P-ANCA
Contrôles - (n 99) (n 99)
(n 2310) - Allèle Z 5,5 1,8
- RR 3 p 0,004 NS
- Allèle S anti-MPO anti-MPO
- 9,4 9,1 9,3 4,6
- NS RR2 p
0,004 - Griffith ME Nephrol Dial Transplant
199611438-443
9Vascularites à ANCAHémorragie intraalvéolaire
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10Vascularite à C-ANCA anti-protéinase 3Allèle Z
?1-AT facteur pronostique
- Malmö vascularites à C-ANCA anti-PR3 (n
99) PiZ positif (n 18) PiZ
négatif (n 81) - Dissémination maladie nombre organes atteints
- ? plt 0,01
- Risque récidive NS
- Mortalité globale 7/18 39 plt
0,05 13/81 16 - Recommandation
- Phenotypage ?1-AT en cas vascularite à C-ANCA
anti-PR3 - Elkouzi AN J Intern Med 1994236543-548
- Segelmark M Kidney Int 199548844-850
11Vascularites à ANCA
www.vascularite.com Seo P Am J Med
200411739-50
12AC anticytoplasme PNN (ANCA)Déficit en
?1-antitrypsine PiZZ homozygotes
- Patients PiZZ (n 191) Contrôles PiMM
(n 272) - IFI C-ANCA 15 plt 0,005 5
- P-ANCA 6 plt 0,05 1
- ELISA anti-? granules 35 plt
0,0001 8 - ELISA anti-PR3 0/35 NS 1/8
- ELISA anti-MPO 2 NS 3
- Anti-HLE 11 plt 0,05 5
- ANCA 45 23,6 18 6,6
- Vascularite 2/45 non MPO,
PR3 1/18 anti-PR3 vascularite
non classée Wegener - GN rapidement progressive
- Déficit ?1-antitrypsine ne peut induire
vascularite ANCA Amplification - Audrain MAP Nephrol Dial Transplant 20011639-44
13Vascularites à ANCAGlomérulo-Néphrite
Rapidement progressive
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14Déséquilibre liaison bloc Serpines Ch
14q32.1Granulomatose de Wegener
- Bloc gènes des SERPINES ?1-antitrypsine (?1PI)
- situé chromosome 14q32.1 ?1-antichymotrypsine
- inhibiteur protéine
C (PCI) - corticosteroid-binding
globulin (CBG) - ?1-antitrypsine like
pseudogène - Risque génétique de granulomatose de Wegener GW
- Simple Tamdem Repeat Polymorphism (STRP)
- 79 GW versus 128 contrôles
- Déséquilibre liaison entre régions polymorphiques
- du bloc des Serpines
- Déséquilibre liaison entre 3 gènes ?1PI, PCI,
CBG - Haplotype SERPINES impliqué GW
- Borgmann S Clinical Immunology 200198244-248
15Dysplasie Anévrysme Dissection
- Déficit en ?1-antitrypsine
16Dysplasie fibro-musculaire artère
rénaleGénotypes ?1-antitrypsine PiM1, PiZ, PiS
- Paris essai Cas ? Contrôles
- Cas (n 161 consécutifs)
- ? 85, caucasiens, âge moyen 44 14 ans
- HTA réno-vasculaire aspect en chapelet de
perles - Contrôles (n 1085)
- HTA n 353 normoTA n 288 ? normoTA n 444
- PiM1 NS
- PiZ NS puissance détection essai 67-88
- PiS NS modification 10 fréquences 3
allèles - Perdu J J Hypertens 200624705-710
17Anévrysme aorte abdominale
Verma S, Lindsay T New Engl J Med 2006 354
2067-2068
18Anévrysme aorte abdominaleDéficit
?1-antitrypsine ou Allèles déficitaires
- Essais Cas ? Contrôles
- Malmö Autopsies Elkouzi AN J Intern
Med 1994236587-591 - 30 cas consécutifs déficit sévère ?1-AT
appariés à 120 contrôles - Anévrysmes AA 1/30 OR 2,65 0,5
15,0 1/120 - Pittsburg, London St Jean P Hum
Hered 19964692-97 - Anévrysmes AA Pittsburg n 77 allèles
déficitaires ?1-AT - London n 96 NS versus contrôles
- Munich Schardey HM J Cardiovasc Surg
199839535-539 - Anévrysmes AA opérés (n 126) versus Contrôles
(n 300) - PiS 7,8 NS
- PiZ 3,0 NS
- Malmö Elkouzi AN Eur J Vasc Endovasc
Surg 199917149-154 - Anévrysme AA (n 102) versus Population
générale - PiZ 7/102 6,8 NS 4,7 (200
000 NNés)
19Anévrysme aorte abdominale
Verma S, Lindsay T New Engl J Med 2006 354
2067-2068
20Anévrismes viscéraux2 - 3 X moins fréquents que
AAA
Localisation Sites
Splénique 60
Hépatique 20
Mésentérique Sup 6
Tronc coeliaque 4
Autres 10
21Rupture anévrysme artère spléniqueTransplantation
hépatique pour Cirrhose Déficit ?1-antitrypsine
- New Orleans, New York
- Transplantation hépatique série
rétrospective 1989 ? 1998 - Rupture anévrysme art splénique 4 cas/1767
- après transplantation ¾ cirrhose par
déficit ?1-AT ¾ - décès ¼ cirrhose biliaire
primitive ¼ - Anévrysme splénique déficit ?1-AT
versus déficit ?1-AT - - 3/19 OR 327 32
3320 1/1748 - Enquête centres transplantations USA 30
réponses/124 centres - Rupture anévrysme art splénique 17 cas
- après transplantation 12/17 70 cirrhose par
déficit ?1-AT 7/17 41 - décès 11/17 65 CBP/cholangite
sclérosante 4/17 24 - Dépistage anévrysme artère splénique
- avant transplantation pour cirrhose sur déficit
?1-antitrypsine - Gaglio PJ Am J Gastrolenterol 2000951531-1534
22Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien
Coil endovasculaire
Anévrysme communicante antérieure
Al-Shahi R BMJ 2006333235-240
23Anévrysme intracrânien hémorragie
méningéeGénotypes allèles S et Z ?1-antitrypsine
- Anévrysmes intracrâniens rompus avec hémorragie
méningée - Japan Cas versus Contrôles Population
générale - (n 195) (n 195)
- Allèle PiS 0 0 0,0004
- Allèle PiZ 0 0 0,0002
- Korean Cas versus Contrôles
Population générale - (n 189) (n 94)
- Allèle PiS 0 0 0,0031
- Allèle PiZ 0 0 0,0061
- Puissance détection essai
? - Yoneyama T Stroke 200435e376-e378
24Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien
Anévrysme sommet tronc basilaire Anévrysme
communicante post G
Al-Shahi R BMJ 2006333235-240
25Anévrysme intracrânien hémorragie
méningéeGénotypes allèles S et Z ?1-antitrypsine
- Cincinnati
- Anévrysmes intracrâniens rompus et hémorragie
méningée - Essai Cas ? Contrôles 06/97 ? 02/00
- ? 70 négroïdes 24
- Cas (n 107) versus Contrôles
(n 197) - Génotype S 6,5 NS 6,1
- Génotype Z 0,9 NS 1,0
- Génotype S ou Z 7,5 NS 6,6
- Kissela BM Stroke 2002331321-1326
26AVC et dissection spontanée artère
cervicaleGénotypes PiS et PiZ ?1-antitrypsine
- Baladona Spain
- Cas (n32) versus Contrôles
- PiS 8/32 25 plt 0,01 6
- PiZ 0
- Vila N Stroke 200334e168-e169
- Vila N abstract P108
27AVC et dissection spontanée artère
cervicaleGénotypes PiS et PiZ ?1-antitrypsine
- Heidelberg, Basel
- Cas (n 74) versus Contrôles
(n 74) - allèle PiS 1 NS
2 - allèle PiZ 3 NS 2
- Grond-Ginsbach C Neurology 2004621190-1192
- Münster Essai Cas ? Contrôles 1992 ?
2002 - rétrospectif
- Cas (n 80) versus Contrôles
(n 80) - allèle PiS 2,7 NS 3,4
- allèle PiZ 4,0 NS 1,4
- Konrad C Stroke 2005369-13
28Athérosclérose
- Déficit en ?1-antitrypsine
29Athérosclérose ProgressionGénotypes
?1-antitrypsine
- Essais intervention progression coronarographie
- LOCAT Lipid Coronary Angiography Trial
- Finland
- Gemfibrozil vs placebo ? post-pontage
aorto-coronaire (n 395) - DAIS Diabetes Atherosclerosis Intervention Study
- Finland, Sweden, Canada
- Fenofibrate vs placebo ? ? diabète type II
(n 418) - ?1-antitrypsine fréquence
- allèle M1
- allèle S 0,7
- allèle Z 1,2
- 3UTR 11478G?A 5,1 à 7,8
- acute phase response absence upregulation
?1-AT - Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol
200323644-649
30Athérosclérose ProgressionGénotypes
?1-antitrypsine
- LOCAT Lipid Coronary Angiography Trial (n
395) - Evolution coronarographie Gemfibrozil versus
Placebo - ?1-antitrypsine
- allèles S ou Z (n 14) régression 3,0 p
0,05 progression 11,5 - 3UTR11478G?A acute phase response absence
upregulation ?1-AT - 3UTR11478GA (n 24) progression
7,0 progression 14,5 - p 0,03 p 0,003 p
0,01 - 3UTR11478GG progression
1,4 progression 4,0 - DAIS Diabetes Atherosclerosis Intervention Study
(n 418) - Evolution coronarographie Fénofibrate versus
Placebo - 3UTR11478G?A acute phase response absence
upregulation ?1-AT - 3UTR11478GA (n 57) progression
7,5 progression 7,6 - p 0,03 NS
- 3UTR11478GG progression
3,9 progression 6,3 - Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol
200323644-649