Sin t

1
FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO
2
TRIANGULO DE DAVIS
3
Factor a) EL MICROBIO

• Sensibilidad - Resistencia
• Insensibilidad
• Resistencia primaria
• Resistencia secundaria
• Poblaciones microbianas

4
(No Transcript)
5
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Concentración Mínima Antibiótica CMA Concentracion
es Sub-inhibitorias Sub-CMI Concentración Mínima
Inhibitoria CMI Concentración Mínima
Bactericida CMB Efecto Post-Antibiótico EPA
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Farmacocinética
Cmax
t1/2
ABC
Cmin
tmax
7
PK/PD. INTERACCIONES FARMACODINAMICAS
8
Concentraciones Sub-CMI. EFECTOS
- Aumenta el grosor de la pared - Aumenta el
septo - Se forman filamentos - Pérdida de
fimbrias - Pérdida de cápsulas y proteinas
externas de la pared - Disminuye la biosíntesis
de enzimas y toxinas
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EFECTO POST-ANTIBIÓTICO

• - Suprime el crecimiento
• - Disminuye la virulencia interfiriendo
• La adherencia
• La invasibidad
• La liberación de toxinas

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FACTOR b) EL ANTIMICROBIANO
FARMACOCINÉTICA. Parámetros ABSORCIÓN Biodisponi
bilidad Constante de absorción
(Ka) DISTRIBUCIÓN Volumen distribución
(Vd) Fijación protéica METABOLISMO
Dosis Metabolitos ELIMINACIÓN Dosis y
vías Semivida eliminación
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PENETRACION INTRACELULAR
COCIENTE INTRA / EXTRAC (I/E) - Actividad
intracelular - Concentración en el foco de
infección Estudios en PMNs y Macrofagos
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LOCALIZACIÓN INTRACELULAR
Cociente I/E Aminoglucósidos
Lisosomas 1-2 Betalactámicos no se
concentran. lt1 Macrólidos Lisosomas.
Citosol 10-30 Quinolonas No específica 5-10
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PK/PD
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FARMACODINAMIA (PK/PD)

• - Mecanismo de acción
• - Bacteriostático-Bactericida
• - EPA y PALE
• - Efecto antimicrobiano
• Concentración-Dependiente
• Tiempo-Dependiente

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Interrelación entre factores farmacológicos
(Cmax) y factores microbiológicos (CMI90)
Cociente inhibitorio factor predictivo de
eficacia C.I.Cmax/CMI90 C.I.lt1 No se
puede esperar buena respuesta terapéutica C.I.
gt4 Cabe esperar buena respuesta terapéutica
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Sensibilidad del microorganismo
Concentración necesaria para inhibir el
crecimiento
Respuesta del huésped
Concentración en el lugar de la infección
Características PK/PD, dosificación
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CATEGORIAS CLINICAS.
Ejemplo Mujer diabética con fiebre y estado
confusional. Cultivo de orina Escherichia coli
con CMI a gentamicina de 3 mg/L Concentración
cociente CATEGORIA (Cmax./CMI) Orina 80-90mg/l
90/330 Sensible (S) Sangre 5-8
mg/l 6/32 Intermedia(MS) L.C.R. 0.2
mg/l 2/30.6 Resistente (R)
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Farmacocinética
Cmax
t1/2
ABC
Cmin
tmax
19
ABs. con ACTIVIDAD CONCENTRACION DEPENDIENTE
La acción bactericida se incrementa con las
concentraciones de Ab. Efecto máximo
concentraciones 10 x CMI Objetivo terapéutico.
Alta concentración máxima Eficacia
concentraciones sericas superiores a 10 veces la
CMI del microorganismo.
C max
CMI
20
Indices PK/PD predicción de eficacia
Cmax
Cmax/CIM
ABC/CIM
t1/2
Concentración
TexposicióngtCIM
Tiempo
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Indices PK/PD predicción de eficacia
Cmax
ABC/CIM
t1/2
Concentración
Beta-lactámicos
Tiempo
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Abs.con ACTIVIDAD TIEMPO-DEPENDIENTE
La muerte bacteriana NO se incrementa con la
concentración del antimicrobiano sino con el
tiempo en que actua. Objetivo terapéutico.
Aumentar el tiempo en que las concentraciones del
Ab superan la CMI de la bacteria. Eficacia.
Cuando en el 45-50 del intervalo entre dosis las
concentraciones superan la CMI
Ejem. Penicilinas. Cefalosporinas. Eritromicina
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Indices PK/PD predicción de eficacia
Cmax
ABC/CIM
t1/2
Concentración
Tiempo
24
Indices PK/PD predicción de eficacia
Cmax
Cmax/CIM
ABC/CIM
t1/2
Concentración
TexposicióngtCIM
Tiempo
25
INDICADORES DE EFICACIA PK/PD
Concentraciones séricas. Ab. NO UNIDO a PROTEINAS
Concentr. Dependientes. C máx. /CMI o
ABC24/CMI Tiempo-Dependientes. TgtCMI
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POSOLOGIA. OBJETIVO

• Aumentar al máximo y durante el mayor tiempo
  posible las concentraciones del AB. que superen
  la CMI de la bacteria infectante.
• Límites. Entre la potencia intrínseca (CMI) y
  la toxicidad.

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EFECTOS DE LA FARMACODINAMIA

• Variar dosis e intervalos
• Efecto sinérgico
• Efecto post-antibiótico
• Dosis única diaria
• Infusión continua

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c) El paciente . FACTORES QUE INFLUENCIAN SU
RESPUESTA
1. Estado del paciente (neutropenia...) 2. Grado
de sensibilidad de la bacteria infectante 3. Con
centración de antimicrobiano en el lugar
de la infección 4. Localización de la
infección 5. Historia natural de la infección
(Brucella, F. tifoidea)
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Indices PK/PD predicción de eficacia
Cmax
ABC/CIM
t1/2
Concentración
Tiempo
30
VALOR PREDICTIVO DEL ANTIBIOGRAMA
1.- La CMI no es una medida química ó
física 2.- Los factores del huésped son los más
importantes 3.- La sensibilidad no garantiza el
éxito. La Resistencia sí predice el fracaso
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CATEGORIAS CLINICAS En función del grado de
respuesta del paciente al tratamiento

• Sensible Respuesta favorable en más del 95
  de los pacientes infectados
• Intermedia Respuesta favorable en el 90- 95
  de los pacientes
• Resistente Respuesta favorable en menos del
  90 de los pacientes

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FINALIDADES DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO

• Curación clínica del paciente
• Erradicación del patógeno (curación
  microbiológica)
• No producir efectos indeseables
• No seleccionar bacterias resistentes
• No alterar el medio ambiente

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SELECCIÓN DEL ANTIMICROBIANO
Fundamento microbiológico Farmacocinética/Farmacod
inamia (PK/PD) Pocos efectos indeseables Efectos
beneficiosos no antibióticos Eficacia clínica y
microbiológica Aceptación y cumplimiento
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Los antimicrobianos no solo actuan sobre las
bacterias que queremos erradicar, sino también
sobre toda la flora del cuerpo humano. EFECTOS
COLATERALES
35
(No Transcript)
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TERAPEUTICA ANTIMICROBIANA
El objetivo del tratamiento es conseguir
concentrar en el lugar de la infección suficiente
cantidad de Ab. para inhibir ó destruir a los
microorganismos
Eagle 1948
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EFECTO DE LAS ASOCIACIONES DE ANTIMICROBIANOS
Sinergismo ABgt2A ó 2B Antagonismo ABltA ó
B Indiferencia ABA ó B Sumación AB2A ó 2B
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REGLAS DE JAWETZ (1952)

• Bacteriostático Bacteriostático Sumación
• BacteriostáticoBactericida Puede ser
  antagónico
• Bactericida Bactericida Puede ser sinérgico

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INDICACIONES DE LAS ASOCIACIONES
1.- En espera de resultados en infecciones
graves 2.- Infecciones mixtas no cubiertas por
un solo antimicrobiano 3.- Reducir la dosis de
un antimicrobiano tóxico 4.- Prevenir la
aparición de resistencias 5.- Conseguir sinergias
con bacterias multirresistentes
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CONTROL TTO. ANTIMICROBIANO

• Información para modificación del tratamiento
  empírico. Resultados del cultivo y antibiograma.
• Determinación de Niveles de Abs.
• Poder Bactericida del Suero del Paciente.
• Evaluación del fracaso del Tto.Resistencias.

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NIVELES DE ANTIMICROBIANOSIndicaciones

• Índice de eficacia terapéutica
• Infecciones graves con mala respuesta
• Penetración imprevisible (meningitis)
• Control de riesgo de toxicidad
• Aminoglucósidos
• Glucopéptidos
• Estudios básicos/ensayos clínicos.

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NIVELES DE ANTIMICROBIANOSMuestras

• SUERO DEL PACIENTE
• PICO Aprox. 30-60-90 min. tras la dosis
• VALLE Inmediatamente antes de la siguiente
  dosis

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PODER BACTERICIDA DEL SUERO

• MÉTODO IN VITRO QUE CONSIDERA
• PACIENTE (SUERO)
• MICROORGANISMO
• ANTIMICROBIANO(S)

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PODER BACTERICIDA DEL SUEROIndicaciones

• ENDOCARDITIS INFECCIOSA
• Osteomelitis aguda
• (Artritis séptica)
• Bacteríemia en neutropénicos

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PODER BACTERICIDA DEL SUEROValoración

• Dilución del suero que mata al 99.9 del inóculo
  inicial
• ADECUADO Pico 1/32
• Valle 1/8
• INADECUADO Pico/Valle 1/2

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FRACASO TTO. de ORIGEN MICROBIOLÓGICO

• Sobreinfección
• Microorganismos resistentes al tratamiento
  empleado (e.j. Enterococcus-cefalosporinas)
• Selecc.de Resistencias durante el tratamiento
• Cultivo y Antibiograma
• Comparación de cepas para establecer su relación
  clonal

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PRINCIPALES PROBLEMAS MUNDIALES DE RESISTENCIA

• Streptococcus pneumoniae
• Salmonella spp.
• Neisseria gonorrhoeae
• Mycobacterium tuberculosis
• Patógenos nosocomiales Multi-R.
• Plasmodium falciparum
• Hepatitis B
• Virus de la inmunodeficiencia humana

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PRINCIPALES PATÓGENOS NOSOCOMIALES
MULTIRRESISTENTES

• Staphylococcus aureus Resistente Meticilina
• Enterococcus Resistentes a Glucopéptidos
• Enterobacterias B.L.E.E.
• Enterobacterias hiperproductoras de AmpC
• Pseudomonas aeruginosa Multi-R
• Acinetobacter baumannii Multi-R

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CONSECUENCIAS DE LA RESISTENCIA A LOS
ANTIMICROBIANOS

• MORTALIDAD
• Las infecciones por microorganismos resistentes
  presentan mayor mortalidad.
• MORBILIDAD
• Mayor duración del cuadro infeccioso y mayor
  riesgo de transmisión a otros pacientes.
• COSTE Aumento del gasto por paciente.
• DIFICULTADES TERAPÉUTICAS Actualmente hay pocas
  opciones reales de nuevos antimicrobianos
  activos

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CMIs DE ANTIMICROBIANOS al DESCUBRIRLOS y en 1993

• ANTIMICROBIANO Especie Descubrimiento 1993
• Penicilina Neumococo 0,008 0.1-gt2
• Ampicilina Gonococo lt0,1 gt128
• Cotrimoxazol Salmonella lt2 gt128
• Fluorquinolonas SARM lt0,1 16
• Isoniazida M. Tuberculosis lt5 gt100

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COSTE ANUAL DE LA RESISTENCIA A LOS
ANTIMICROBIANOS

• EE.UU.. 12.000 Millones de euros
• MÉJICO 600 Millones de euros
• TAILANDIA 60 Millones de euros
• Fuente OMS

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ESTRATEGIA PARA EL CONTROL DE LA RESISTENCIA A
LOS ANTIMICROBIANOS

• MODIFICACIONES DE ANTIMICROBIANOS YA EXISTENTES.
• DESARROLLO DE NUEVOS ANTIMICROB.
• DESARROLLO DE VACUNAS.
• INHIBICIÓN DE MECANISMOS DE RESIST.
• USO Racional DE LOS ANTIMICROBIANOS
• MEDIDAS EPIDEMIOLÓGICAS de Prevención.

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DESARROLLO DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS
ANTIBACTERIANOS NO SE HAN DESCUBIERTO EN LAS DOS ÚLTIMAS DÉCADAS ANTIBACTERIANOS NO SE HAN DESCUBIERTO EN LAS DOS ÚLTIMAS DÉCADAS ANTIBACTERIANOS NO SE HAN DESCUBIERTO EN LAS DOS ÚLTIMAS DÉCADAS ANTIBACTERIANOS NO SE HAN DESCUBIERTO EN LAS DOS ÚLTIMAS DÉCADAS ANTIBACTERIANOS NO SE HAN DESCUBIERTO EN LAS DOS ÚLTIMAS DÉCADAS
SENSACIÓN DE ÉXITO ? ESCASO INTERÉS FALTA DE RENTABILIDAD ? FALTA DE INVERSIÓN
NUEVOS GRUPOS Cetólidos, oxazolidinonas, glicilciclinas NUEVOS GRUPOS Cetólidos, oxazolidinonas, glicilciclinas NUEVOS GRUPOS Cetólidos, oxazolidinonas, glicilciclinas NUEVOS GRUPOS Cetólidos, oxazolidinonas, glicilciclinas NUEVOS GRUPOS Cetólidos, oxazolidinonas, glicilciclinas
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DESARROLLO DE NUEVAS FAMILIAS DE ANTIMICROBIANOS
7.000.000 compuestos ? 12-24 AÑOS
1.000 compuestos ? 12-24 AÑOS
12 candidatos ? 12-24 AÑOS
6 candidatos ? 12-24 AÑOS
UN FARMACO (que se usa 7 dias) ? 12-24 AÑOS
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USO INADECUADO DE LOS ANTIMICROBIANOS

• Países en desarrollo
• 70 de los pacientes reciben dosis inadecuadas
• 25-50 de los pacientes reciben trato.
  innecesario
• Países desarrollados
• EE.UU. 50 de las prescripciones son inadecuadas
• Hospitales Occidentales 40-90 de los Abs.
  usados de forma inapropiada

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MEJORA DEL USO DE LOS ANTIMICROBIANOS

• No usar antimicrobianos en cuadros víricos
• Paciente febril ? Paciente infectado
• Paciente infectado ? Necesidad de antimicrobianos
• No tratar los pacientes colonizados y no
  infectados
• Usar las combinaciones en sus indicaciones
  precisas
• No aceptar la presión del paciente
• Asegurar duración y dosis correctas
• Asegurar que el paciente cumple las pautas
  (T.D.O.)
• Evitar la profilaxis no indicada
• Usar antimicrobianos de corto espectro

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MEJORA DEL USO DE LOS ANTIMICROBIANOS

• 1º-Limitar el uso de ABs en el ser humano .
• 2º-No emplearlos en Veterinaria y Acuicultura
• 3º-No emplearlos en Agricultura.
• 4º-Usar ABS. de corto espectro.
• 5º- En medicina todo lo que no está indicado esta
  contraindicado. También los Abs.

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CONSUMO DE ANTIMICROBIANOSUnión Europea. 1997

• Humanos 5460 Toneladas (90 extrahospitalario)
• Animales
• Sanitario 3465 Toneladas
• Engorde 1575 Toneladas
• Acuicultura ????
• Agricultura Mal conocido

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USO ANIMAL DE ABs.6.000 millones en el mundo.

• Norteamérica 31
• Europa 24
• Oriente 20
• América del Sur 10
• África 3

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RESISTENCIA EN PATÓGENOS DE ORIGEN ANIMAL POR USO
PREVIO DE ANTIMICROBIANOS
Salmonella Campylobacter Enterococcus Fluoroquinolonas Glucopéptidos Otros
RIESGO DE INFECCIÓN EN HUMANOS DEMOSTRADO EN Reino Unido, Francia, Estados Unidos, Alemania, España, Rusia, Dinamarca, Holanda RIESGO DE INFECCIÓN EN HUMANOS DEMOSTRADO EN Reino Unido, Francia, Estados Unidos, Alemania, España, Rusia, Dinamarca, Holanda
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MEDIDAS EPIDEMIOLÓGICASUSO HOSPITALARIO DE
ANTIMICROBIANOS

• Establecer programas de control de infección
  nosocomial
• Comité hospitalario de control de uso .
• Protocolos e uso terapéutico y profiláctico de
  antimicrobianos
• Monitorización del uso de los antimicrobianos
• Programas de uso rotatorio de antimicrobianos (en
  discusión)